stringtranslate.com

J-цепь

Молекула пентамерного антитела иммуноглобулина M (IgM) (состоящая из пяти основных единиц).
1: Основная единица.
2:  Тяжелые цепи .
3:  Легкие цепи .
4:  J-цепь .
5: Межмолекулярные дисульфидные связи.
Схема димера иммуноглобулина А, показывающая H-цепь (синюю), L-цепь (красную), J-цепь (пурпурную) и секреторный компонент (желтый).

Соединительная (J) цепь — это белковый компонент, который связывает мономеры антител IgM и IgA , образуя полимерные антитела, способные к секреции. [5] J цепь хорошо сохраняется в животном мире , но ее специфические функции еще предстоит полностью понять. Это полипептид из 137 остатков , [6] кодируемый геном IGJ . [7] [8] [9]

Структура

J-цепь представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 15 кДа. Ее вторичная структура остается неопределенной, но считается, что она принимает либо одинарную β-бочку , либо двухдоменную складчатую структуру со стандартными доменами иммуноглобулина. [10] Первичная структура J-цепи необычно кислая, с высоким содержанием отрицательно заряженных аминокислот. [11] Она имеет 8 остатков цистеина , 6 из которых участвуют во внутримолекулярных дисульфидных связях , в то время как оставшиеся два функционируют для связывания областей хвостовой части Fc антител IgA или IgM , α-цепи и μ-цепи соответственно. N-связанный углевод, образующийся в результате N-гликозилирования , также необходим для включения белка в полимеры антител. [12] Не известно ни одного семейства белков со значительной гомологией с J-цепью. [13]

Функция

Полимеризация антител

Цепь J регулирует мультимеризацию IgM и IgA у млекопитающих. При экспрессии в клетках она способствует образованию пентамерного IgM и димера IgA. Пентамеры IgM чаще всего встречаются с одной цепью J, но в некоторых исследованиях было обнаружено до 4 цепей J, связанных с одним пентамером IgM.

Цепь J включается поздно в формирование полимеров IgM и термодинамически благоприятствует образованию пентамеров, а не гексамеров. [12] У мышей с нокаутом цепи J (KO) доминирует гексамерный полимер IgM. [14] Эти гексамеры IgM с отрицательной цепью J в 15-20 раз более эффективны в активации комплемента , чем пентамеры IgM с положительной цепью J. [15] Однако было показано, что у мышей с нокаутом цепи J наблюдаются низкие концентрации гексамерного IgM и дефицит активации комплемента, что предполагает дополнительные регуляторные механизмы in vivo . [16] Другим следствием снижения активации комплемента пентамерным IgM является то, что он позволяет pIgM с положительной цепью J связывать антиген, не вызывая чрезмерного повреждения эпителиальных мембран посредством активации комплемента. [17]

Цепь J облегчает димеризацию IgA, связывая два мономерных секреторных хвоста. Структурно цепь J асимметрично соединяет два мономера антител, образуя межмолекулярные дисульфидные связи и соединяя гидрофобные β-сэндвичи на каждой молекуле. [18] Этот механизм мультимеризации включает шаперонные белки, включая связывающий иммуноглобулиновый белок (BiP) и MZB1, каждый из которых последовательно рекрутирует различные факторы полимеризованного антитела. [19]

Секреция антител

Секреция антител слизистой оболочки из базальной мембраны в апикальные эпителиальные клетки облегчается полимерным рецептором Ig (pIgR). Базальный белок pIgR, известный как секреторный компонент (SC), распознает Ig, готовый к секреции. [20] Связывание между секреторным компонентом и секреторным Ig облегчается J-цепью антитела, которая физически контактирует с секреторным компонентом, чтобы изменить конформацию транспортера на открытое состояние. [21] Затем комплекс трансцитозируется , и секреторный компонент протеолитически расщепляется от рецептора, высвобождая антитело на апикальной стороне эпителиальной клетки и в просвет в целом. Считается, что этот механизм в значительной степени сохраняется между секрецией IgM и IgA. [19]

Регулирование

Первоначально считалось, что цепь J экспрессируется только в секретирующих антитела плазматических клетках , однако было замечено, что цепь J экспрессируется на ранних стадиях дифференциации В-клеток до экспрессии Ig. [22] Считается, что экспрессия цепи J происходит на ранних стадиях дифференциации лимфоидных клеток, поскольку она экспрессируется как в предшественниках В-, так и Т-клеток. По мере развития клеток, кажется, что экспрессия μ-цепи становится необходимой для синтеза цепи J. [23]

Ген цепи J транскрипционно регулируется посредством канонической репрессии Pax5 . [24] Поскольку Pax5 является распространенным регулятором транскрипции, цепь J все еще экспрессируется в плазматических клетках, которые секретируют мономерные антитела. Считается, что в таких клетках она не выполняет никакой функции и быстро деградирует. [19] В плазматических клетках, которые секретируют мономерный IgA, независимый от Pax5 механизм, вероятно, предотвращает димеризацию IgA. [25]

Филогения

Цепь J, вероятно, эволюционно возникла у ранних челюстно-костных позвоночных. [26] Группы костных рыб, включая костных, с тех пор утратили экспрессию цепи J. [13]   Xenopus способны полимеризовать слизистый IgX при отсутствии цепи J, возможно, из-за потери консервативных остатков цистеина, которые связывают цепь J и секреторный хвост Ig. [27]

Акулы не экспрессируют IgA и, таким образом, используют экспрессию цепи J исключительно для полимеризации IgM. [28] Это делает акул интересным модельным организмом для изучения регуляции и полимеризации цепи J без мешающих переменных секреции слизистой оболочки. [29]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000132465 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000067149 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Левинсон. Медицинская микробиология и иммунология (11-е изд.). McGraw Hill. С. 405–6.
  6. ^ Schroeder H, Wald D, Greenspan N (2008). "Глава 4: Иммуноглобулины: структура и функция". В Paul W (ред.). Fundamental Immunology (книга) (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 125–151. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  7. ^ Max EE, McBride OW, Morton CC, Robinson MA (август 1986 г.). «Ген человеческой цепи J: локализация на хромосоме и полиморфизмы длины ассоциированных рестрикционных фрагментов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (15): 5592–5596. Bibcode : 1986PNAS...83.5592M. doi : 10.1073/pnas.83.15.5592 . PMC 386334. PMID  3016707 . 
  8. ^ Max EE, Korsmeyer SJ (апрель 1985 г.). «Ген человеческой цепи J. Структура и экспрессия в B-лимфоидных клетках». Журнал экспериментальной медицины . 161 (4): 832–849. doi :10.1084/jem.161.4.832. PMC 2189063. PMID 2984306  . 
  9. ^ «Ген Энтреза: полипептид иммуноглобулина J IGJ, линкерный белок для полипептидов иммуноглобулина альфа и мю».
  10. ^ Frutiger S, Hughes GJ, Paquet N, Lüthy R, Jaton JC (декабрь 1992 г.). «Распределение дисульфидных связей в человеческой цепи J и ее ковалентное спаривание с иммуноглобулином M». Биохимия . 31 (50): 12643–12647. doi :10.1021/bi00165a014. PMID  1472500.
  11. ^ Климович В.Б., Самойлович МП, Климович Б.В. (01 апреля 2008 г.). «[Проблема J-цепи иммуноглобулинов]». Журнал Эволюционной Биохимии и Физиологии . 44 (2): 131–143. дои : 10.1134/S0022093008020023. PMID  18669274. S2CID  20628313.
  12. ^ аб Соренсен В., Расмуссен И.Б., Сундволд В., Микаэльсен Т.Э., Сэндли I (январь 2000 г.). «Структурные требования для включения J-цепи в человеческие IgM и IgA». Международная иммунология . 12 (1): 19–27. дои : 10.1093/интимм/12.1.19 . ПМИД  10607746.
  13. ^ ab Castro CD, Flajnik MF (октябрь 2014 г.). «Возвращение цепи J на ​​карту: как ее экспрессия может определять развитие плазматических клеток?». Журнал иммунологии . 193 (7): 3248–3255. doi :10.4049/jimmunol.1400531. PMC 4198949. PMID  25240020 . 
  14. ^ Davis AC, Roux KH, Shulman MJ (июль 1988). «О структуре полимерного IgM». European Journal of Immunology . 18 (7): 1001–1008. doi :10.1002/eji.1830180705. PMID  3136022. S2CID  34679165.
  15. ^ Johansen FE, Braathen R, Brandtzaeg P (сентябрь 2000 г.). «Роль цепи J в образовании секреторного иммуноглобулина». Scandinavian Journal of Immunology . 52 (3): 240–248. doi : 10.1046/j.1365-3083.2000.00790.x . PMID  10972899. S2CID  5958810.
  16. ^ Erlandsson L, Andersson K, Sigvardsson M, Lycke N, Leanderson T (август 1998 г.). «Мыши с инактивированным локусом соединительной цепи нарушили секрецию IgM». European Journal of Immunology . 28 (8): 2355–2365. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199808)28:08<2355::AID-IMMU2355>3.0.CO;2-L . PMID  9710213. S2CID  21659055.
  17. ^ Grubb AO (2009-04-24). «Количественное определение цепи J в биологических жидкостях человека с помощью простой иммунохимической процедуры». Acta Medica Scandinavica . 204 (6): 453–465. doi :10.1111/j.0954-6820.1978.tb08473.x. PMID  104551.
  18. ^ Kumar N, Arthur CP, Ciferri C, Matsumoto ML (февраль 2020 г.). «Структура секреторного ядра иммуноглобулина А». Science . 367 (6481): 1008–1014. Bibcode :2020Sci...367.1008K. doi : 10.1126/science.aaz5807 . PMID  32029686. S2CID  211050348.
  19. ^ abc Wei H, Wang JY (февраль 2021 г.). «Роль полимерного иммуноглобулинового рецептора в трансцитозе IgA и IgM». Международный журнал молекулярных наук . 22 (5): 2284. doi : 10.3390/ijms22052284 . PMC 7956327. PMID  33668983 . 
  20. ^ Stadtmueller BM, Huey-Tubman KE, López CJ, Yang Z, Hubbell WL, Bjorkman PJ (март 2016 г.). Kuriyan J (ред.). «Структура и динамика секреторного компонента и его взаимодействие с полимерными иммуноглобулинами». eLife . 5 : e10640. doi : 10.7554/eLife.10640 . PMC 4786434 . PMID  26943617. 
  21. ^ Braathen R, Hohman VS, Brandtzaeg P, Johansen FE (февраль 2007 г.). «Формирование секреторных антител: консервативные связывающие взаимодействия между цепью J и полимерным рецептором Ig у людей и амфибий». Журнал иммунологии . 178 (3): 1589–1597. doi : 10.4049/jimmunol.178.3.1589 . PMID  17237408. S2CID  27721152.
  22. ^ Mestecky J, Fultz PN (май 1999). «Иммунная система слизистой оболочки половых путей человека». Журнал инфекционных заболеваний . 179 (Suppl 3): S470–S474. doi : 10.1086/314806 . JSTOR  30114178. PMID  10099122.
  23. ^ Max EE, Korsmeyer SJ (апрель 1985 г.). «Ген человеческой цепи J. Структура и экспрессия в B-лимфоидных клетках». Журнал экспериментальной медицины . 161 (4): 832–849. doi :10.1084/jem.161.4.832. PMC 2189063. PMID 2984306  . 
  24. ^ Rao S, Karray S, Gackstetter ER, Koshland ME (октябрь 1998 г.). «Фактор усиления миоцитов B-MEF2, связанный с развитием, экспрессируется в B-клетках и регулирует промотор цепи иммуноглобулина J». Журнал биологической химии . 273 (40): 26123–26129. doi : 10.1074/jbc.273.40.26123 . PMID  9748293.
  25. ^ Хайду И, Молдовяну З, Купер МД, Местецки Дж (декабрь 1983 г.). «Ультраструктурные исследования лимфоидных клеток человека. Экспрессия мю- и J-цепей как функция дифференциации В-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 158 (6): 1993–2006. doi :10.1084/jem.158.6.1993. PMC 2187181. PMID 6417260  . 
  26. ^ Marchalonis J, Edelman GM (сентябрь 1965 г.). «Филогенетические истоки структуры антител. I. Многоцепочечная структура иммуноглобулинов у гладкой акулы (Mustelus canis)». Журнал экспериментальной медицины . 122 (3): 601–618. doi :10.1084/jem.122.3.601. PMC 2138074. PMID 4158437  . 
  27. ^ Роберт Дж., Охта Й. (июнь 2009 г.). «Сравнительное и эволюционное исследование иммунной системы у Xenopus». Developmental Dynamics . 238 (6): 1249–1270. doi :10.1002/dvdy.21891. PMC 2892269. PMID  19253402 . 
  28. ^ Clem IW, De Boutaud F, Sigel MM (декабрь 1967 г.). «Филогения структуры и функции иммуноглобулинов. II. Иммуноглобулины акулы-няньки». Журнал иммунологии . 99 (6): 1226–1235. doi : 10.4049/jimmunol.99.6.1226 . PMID  4168665.
  29. ^ Hohman VS, Stewart SE, Rumfelt LL, Greenberg AS, Avila DW, Flajnik MF, Steiner LA (июнь 2003 г.). «J-цепь у акулы-няньки: значение для функции у низших позвоночных». Журнал иммунологии . 170 (12): 6016–6023. doi : 10.4049/jimmunol.170.12.6016 . PMID  12794129. S2CID  292191.

Дальнейшее чтение