stringtranslate.com

c-Jun N-концевые киназы

c-Jun N-терминальные киназы ( JNK ) были первоначально идентифицированы как киназы , которые связывают и фосфорилируют c-Jun на Ser -63 и Ser-73 в пределах его домена транскрипционной активации. Они принадлежат к семейству митоген-активируемых протеинкиназ и реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой шок и осмотический шок. Они также играют роль в дифференцировке Т-клеток и пути клеточного апоптоза . Активация происходит посредством двойного фосфорилирования остатков треонина (Thr) и тирозина (Tyr) в мотиве Thr- Pro -Tyr, расположенном в субдомене киназы VIII. Активация осуществляется двумя киназами MAP-киназы, MKK4 и MKK7 , а JNK может быть инактивирована протеинфосфатазами Ser/Thr и Tyr . [1] Было высказано предположение, что этот сигнальный путь способствует воспалительным реакциям у млекопитающих и насекомых. [ необходима цитата ]

Изоформы

N-концевые киназы c-Jun состоят из десяти изоформ, полученных из трех генов: JNK1 (четыре изоформы), JNK2 (четыре изоформы) и JNK3 (две изоформы). [2] Каждый ген экспрессируется как протеинкиназы 46 кДа или 55 кДа, в зависимости от того, как обрабатывается 3'-кодирующая область соответствующей мРНК. Не было задокументировано никаких функциональных различий между изоформами 46 кДа и 55 кДа, однако вторая форма альтернативного сплайсинга происходит в транскриптах JNK1 и JNK2, давая JNK1-α, JNK2-α и JNK1-β и JNK2-β. Различия во взаимодействиях с белковыми субстратами возникают из-за взаимоисключающего использования двух экзонов в домене киназы. [1]

Изоформы N-концевой киназы c-Jun имеют следующее распределение в тканях:

Функция

Воспалительные сигналы, изменения в уровнях активных форм кислорода , ультрафиолетовое излучение, ингибиторы синтеза белка и различные стрессовые стимулы могут активировать JNK. Одним из способов, которым может произойти эта активация, является нарушение конформации чувствительных ферментов протеинфосфатазы ; специфические фосфатазы обычно ингибируют активность самого JNK и активность белков, связанных с активацией JNK. [4]

JNK могут связываться с белками-каркасами, взаимодействующими с белками JNK (JIP), а также с их вышестоящими киназами JNKK1 и JNKK2 после их активации.

JNK, путем фосфорилирования, изменяет активность многочисленных белков, которые находятся в митохондриях или действуют в ядре. Нижестоящие молекулы, которые активируются JNK, включают c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 и HSF1 . Нижестоящие молекулы, которые ингибируются активацией JNK, включают NFAT4 , NFATC1 и STAT3 . Активируя и ингибируя другие малые молекулы таким образом, активность JNK регулирует несколько важных клеточных функций, включая рост клеток, дифференцировку, выживание и апоптоз.

JNK1 участвует в апоптозе , нейродегенерации , клеточной дифференцировке и пролиферации, воспалительных состояниях и продукции цитокинов, опосредованной AP-1 ( активационный белок 1 ), такой как RANTES , IL-8 и GM-CSF . [5]

Недавно было обнаружено, что JNK1 регулирует оборот белка Jun путем фосфорилирования и активации убиквитинлигазы Itch .

Связывание нейротрофина с p75NTR активирует сигнальный путь JNK, вызывая апоптоз развивающихся нейронов. JNK через ряд промежуточных продуктов активирует p53 , а p53 активирует Bax , который инициирует апоптоз. TrkA может предотвратить апоптоз пути JNK, опосредованный p75NTR. [6] JNK может напрямую фосфорилировать Bim-EL, изоформу сплайсинга взаимодействующего с Bcl-2 медиатора клеточной смерти (Bim) , который активирует апоптотическую активность Bim-EL. Активация JNK необходима для апоптоза, но c-jun , белок, участвующий в пути JNK, требуется не всегда. [7]

Роли в восстановлении ДНК

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин представляет собой барьер для всех основанных на ДНК процессов, которые требуют привлечения ферментов к местам их действия. Чтобы обеспечить восстановление двухцепочечных разрывов в ДНК, хроматин должен быть ремоделирован. [8] Релаксация хроматина происходит быстро в месте повреждения ДНК. [9] На одном из самых ранних этапов JNK фосфорилирует SIRT6 на серине 10 в ответ на двухцепочечные разрывы (DSB) или другие повреждения ДНК, и этот этап необходим для эффективного восстановления DSB. [10] Фосфорилирование SIRT6 на S10 облегчает мобилизацию SIRT6 к местам повреждения ДНК, где SIRT6 затем привлекает и монофосфорилирует поли (АДФ-рибозу) полимеразу 1 ( PARP1 ) в местах разрыва ДНК. [10] Полумаксимальное накопление PARP1 происходит в течение 1,6 секунд после возникновения повреждения. [11] Ремоделер хроматина Alc1 быстро присоединяется к продукту действия PARP1, цепи поли-АДФ рибозы, [9] позволяя достичь половины максимальной релаксации хроматина, предположительно из-за действия Alc1, на 10 секунд. [9] Это позволяет рекрутировать фермент репарации ДНК MRE11 , чтобы инициировать репарацию ДНК, в течение 13 секунд. [11]

Удаление фотопродуктов ДНК, вызванных УФ-излучением , во время транскрипционно-связанной эксцизионной репарации нуклеотидов (TC-NER) зависит от фосфорилирования JNK DGCR8 на серине 153. [12] Хотя обычно известно, что DGCR8 функционирует в биогенезе микроРНК, активность DGCR8 по генерации микроРНК не требуется для DGCR8-зависимого удаления фотопродуктов, вызванных УФ-излучением. [12] Эксцизионная репарация нуклеотидов также необходима для восстановления окислительного повреждения ДНК, вызванного перекисью водорода ( H 2 O 2 ), а клетки с истощенным DGCR8 чувствительны к H 2 O 2 . [12]

В старении

У дрозофилы мухи с мутациями, усиливающими сигнализацию JNK, накапливают меньше окислительных повреждений и живут значительно дольше, чем мухи дикого типа. [13] [14]

У крошечного круглого червя Caenorhabditis elegans мутанты с потерей функции JNK-1 имеют сокращенную продолжительность жизни, в то время как усиленная экспрессия дикого типа JNK-1 увеличивает продолжительность жизни на 40%. [15] Черви с повышенной экспрессией JNK-1 также имеют значительно повышенную устойчивость к окислительному стрессу и другим стрессам. [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Ip YT, Davis RJ (апрель 1998 г.). «Передача сигнала N-терминальной киназой c-Jun (JNK) — от воспаления к развитию». Curr. Opin. Cell Biol . 10 (2): 205–19. doi :10.1016/S0955-0674(98)80143-9. PMID  9561845.
  2. ^ Waetzig V, Herdegen T (2005). «Контекстно-специфическое ингибирование JNK: преодоление дилеммы защиты и повреждения». Br. J. Pharmacol . 26 (9): 455–61. doi :10.1016/j.tips.2005.07.006. PMID  16054242.
  3. ^ ab Bode AM, Dong Z (август 2007 г.). "Функциональное противоречие JNK". Mol. Carcinog . 46 (8): 591–8. doi :10.1002/mc.20348. PMC 2832829 . PMID  17538955. Считается, что белковые продукты jnk1 и jnk2 экспрессируются в каждом типе клеток и тканей, тогда как белок JNK3 в основном обнаруживается в мозге и в меньшей степени в сердце и яичках. 
  4. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (август 2004 г.). «JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнализации». Biochemistry Mosc . 69 (8): 844–54. doi :10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45. PMID  15377263. S2CID  39149612.
  5. ^ Oltmanns U, Issa R, Sukkar MB, John M, Chung KF (июль 2003 г.). «Роль N-терминальной киназы c-jun в индуцированном высвобождении GM-CSF, RANTES и IL-8 из клеток гладких мышц дыхательных путей человека». Br. J. Pharmacol . 139 (6): 1228–34. doi :10.1038/sj.bjp.0705345. PMC 1573939. PMID  12871843 . 
  6. ^ Aloyz, RS; Bamji, SX; Pozniak, CD; Toma, JG; Atwal, J.; Kaplan, DR; Miller, FD (1998). «P53 необходим для гибели нейронов в процессе развития, которая регулируется рецепторами нейротрофинов TrkA и p75». The Journal of Cell Biology . 143 (6): 1691–2303. doi :10.1083/jcb.143.6.1691. PMC 2132983 . PMID  9852160. 
  7. ^ Беккер, ЭБ; Хауэлл, Дж.; Кодама, И.; Баркер, ПА; Бонни, А. (2004). «Характеристика сигнального пути c-Jun N-терминальной киназы-BimEL при нейрональном апоптозе». Журнал нейронауки . 24 (40): 8762–8770. doi :10.1523/JNEUROSCI.2953-04.2004. PMC 6729963. PMID  15470142 . 
  8. ^ Лю Б., Ип РК., Чжоу З. (2012). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение». Curr. Genomics . 13 (7): 533–47. doi :10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID  23633913 . 
  9. ^ abc Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S (2016). «Поли(АДФ-рибоза)-зависимый ремоделер хроматина Alc1 вызывает локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Mol. Biol. Cell . 27 (24): 3791–3799. doi :10.1091/mbc.E16-05-0269. PMC 5170603. PMID  27733626 . 
  10. ^ ab Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, Bredbenner K, Park R, Sinclair DA, Bohr VA, Gorbunova V, Seluanov A (2016). "JNK фосфорилирует SIRT6 для стимуляции восстановления двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс путем привлечения PARP1 к разрывам ДНК". Cell Rep . 16 (10): 2641–50. doi :10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070. PMID  27568560 . 
  11. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). "PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 в множественные сайты повреждения ДНК". J. Biol. Chem . 283 (2): 1197–208. doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID  18025084.
  12. ^ abc Calses PC, Dhillon KK, Tucker N, Chi Y, Huang JW, Kawasumi M, Nghiem P, Wang Y, Clurman BE, Jacquemont C, Gafken PR, Sugasawa K, Saijo M, Taniguchi T (2017). "DGCR8 опосредует восстановление повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением, независимо от обработки РНК". Cell Rep . 19 (1): 162–174. doi :10.1016/j.celrep.2017.03.021. PMC 5423785. PMID  28380355 . 
  13. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2003). «Сигнализация JNK придает устойчивость к окислительному стрессу и увеличивает продолжительность жизни у дрозофилы». Dev. Cell . 5 (5): 811–6. doi : 10.1016/s1534-5807(03)00323-x . PMID  14602080.
  14. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2005). «JNK увеличивает продолжительность жизни и ограничивает рост, противодействуя клеточным и общеорганизменным реакциям на инсулиновую сигнализацию». Cell . 121 (1): 115–25. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.030 . PMID  15820683. S2CID  18365708.
  15. ^ ab Oh SW, Mukhopadhyay A, Svrzikapa N, Jiang F, Davis RJ, Tissenbaum HA (2005). "JNK регулирует продолжительность жизни Caenorhabditis elegans путем модуляции ядерной транслокации фактора транскрипции forkhead/DAF-16". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (12): 4494–9. Bibcode :2005PNAS..102.4494O. doi : 10.1073/pnas.0500749102 . PMC 555525 . PMID  15767565. 

Внешние ссылки