Томас Йенувайн (родился в 1956 году) — немецкий ученый, работающий в области эпигенетики , биологии хроматина , регуляции генов и функций генома .
Томас Йенувейн получил докторскую степень по молекулярной биологии в 1987 году в EMBL , работая над онкогенами fos в лаборатории Рольфа Мюллера [1] и Гейдельбергского университета , и провел постдокторские исследования (1987-1993) по усилителю тяжелой цепи иммуноглобулина (IgH) с Рудольфом Гроссшедлом [2] в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) . В качестве независимого руководителя группы (1993-2002), а затем в качестве старшего научного сотрудника (2002-2008) в Научно-исследовательском институте молекулярной патологии (IMP) в Вене [3] он сосредоточил свои исследования на регуляции хроматина . Благодаря этой работе он и его команда открыли первую гистон лизин метилтрансферазу (КМТ), которая была опубликована в 2000 году. [4] В настоящее время он является директором Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка во Фрайбурге, Германия, где он возглавляет отдел эпигенетики. [5] С 2004 по 2009 год он координировал финансируемую ЕС сеть передового опыта «Эпигеном» [6] , которая объединяла более 80 лабораторий в Европе. Йенувейн также является соредактором первого учебника по «Эпигенетике» [7], который был опубликован издательством Cold Spring Harbor Laboratory Press в 2007 и 2015 годах. Он является послом по распространению науки и активно участвует в публичных лекциях [8] [9] и радио- и теледокументациях [10] [11], чтобы информировать широкую аудиторию об «Эпигенетике».
Хроматин является физиологическим шаблоном нашей генетической информации , двойной спирали ДНК . Основные субъединицы хроматина , гистоновые белки, функционируют в упаковке двойной спирали ДНК и в контроле экспрессии генов посредством различных модификаций гистонов. Когда Дженувейн начал свою работу с хроматином в конце 1993 года, ферменты для модификаций гистонов не были известны. Он и его команда клонировали и охарактеризовали ортологи млекопитающих доминантных факторов-модификаторов Drosophila PEV , содержащих эволюционно консервативный домен SET , [12] [13], первоначально идентифицированный лабораторией Гюнтера Рейтера. [14] Домен SET присутствует в Su(var)3–9, усилителе белков zeste и Trithorax , все из которых были вовлечены в эпигенетическую регуляцию без доказательств ферментативной активности. Сверхэкспрессия человеческого SUV39H1 модулировала распределение фосфорилирования гистона H3 во время клеточного цикла зависимым от домена SET образом . [15] Это понимание, вместе с усовершенствованным биоинформационным исследованием, обнаружившим отдаленную связь домена SET с растительными метилтрансферазами, предложило критический эксперимент: протестировать рекомбинантный SUV39H1 на активность KMT на гистоновых субстратах. Этот эксперимент выявил надежную каталитическую активность домена SET рекомбинантного SUV39H1 в метилировании гистона H3 in vitro [4] и, как было показано, является селективным для положения лизина 9 гистона H3 ( H3K9me3 ). Это основополагающее открытие идентифицировало первую гистоновую лизиновую метилтрансферазу для эукариотического хроматина . [4] [16] [17] Важным последующим открытием было показать, что опосредованное SUV39H1 метилирование H3K9 генерирует сайт связывания для хромодомена гетерохроматинового белка 1 (HP1). [18] Вместе эти знаковые открытия установили биохимический путь для определения гетерохроматинаи охарактеризовал Suv39h-зависимый H3K9me3 как центральную эпигенетическую модификацию для подавления транскрипционной активности. Функция Suv39h KMT in vivo была продемонстрирована с помощью анализа мышей Suv39h double-null, у которых наблюдаются дефекты сегрегации хромосом и развивается лейкемия . [19] Вместе с Boehringer Ingelheim он идентифицировал первый ингибитор малых молекул для ферментов KMT с помощью скрининга химической библиотеки. [20] В последующие годы Йенувейн затем обратился к функции гетерохроматина в отношении транскрипционной регуляции и геномной организации , уделяя особое внимание анализу некодирующего генома. Первоначальная карта эпигенома мыши была создана с помощью кластерного анализа репрессивных модификаций гистонов в повторяющихся последовательностях [21] и обеспечила важную основу, значительно опередившую достижения глубокого секвенирования в профилировании эпигеномов . Геномные карты для Suv39h-зависимых меток H3K9me3 и секвенирование РНК Hiseq выявили новую роль Suv39h KMT в подавлении повторяющихся элементов (например, ретротранспозонов LINE и ERV ) в эмбриональных стволовых клетках мышей . [22] Демонстрация того, что перицентрические основные сателлитные повторы имеют встроенные сайты связывания факторов транскрипции (TF), которые имеют отношение к опосредованному TF рекрутированию ферментов Suv39h, предоставила общий механизм нацеливания для образования гетерохроматина . [23] В самых последних работах было выявлено, что повторяющиеся транскрипты РНК из основных сателлитных повторов в значительной степени остаются связанными с хроматином и образуют РНК- нуклеосомный каркас, который поддерживается гибридами РНК:ДНК. [24]
Влияние открытия первого KMT и связанных с ним функций было настолько обширным, что оно стимулировало новые направления исследований, охватывающие почти все аспекты биологии хроматина и эпигенетического контроля как для фундаментальных, так и для прикладных вопросов. [25] Определение гетерохроматина системой SUV39H1-H3K9me3-HP1 оказалось действительным почти для всех модельных организмов. [26] Оно позволило провести функциональное разделение между метилированием гистонов и ДНК и интегрировало путь подавления РНК-интерференции с метилированием H3K9. [7] Метилирование лизина гистонов открыло молекулярные возможности для понимания организации неактивной Х-хромосомы , теломер и кластера рДНК и является важнейшим механизмом для регуляции генов, опосредованной Polycomb и Trithorax . [7] Метки метилирования лизина гистонов также определили двухвалентный хроматин в эмбриональных стволовых клетках и являются поучительными модификациями хроматина, которые используются для эпигеномного профилирования в нормальных и больных клетках. [7] Они также были важной предпосылкой для более поздних открытий гистоновых деметилаз (KDM). [27] Благодаря всем этим механистическим прозрениям стали возможны новые подходы в биологии рака, сложных человеческих расстройствах, старении клеток и перепрограммировании . Поскольку метки метилирования лизина гистонов (а также другие модификации гистонов ) обратимы, их ферментативные системы представляют собой идеальные цели для новых программ по поиску лекарств, которые значительно продвинули эпигенетическую терапию . Реакция хроматина на сигналы окружающей среды и ее возможное эпигенетическое наследование через зародышевую линию , скорее всего, также регулируется, по крайней мере частично, метилированием лизина гистонов .
Йенувейн является членом нескольких научных обществ, таких как Европейская организация молекулярной биологии , Academia Europaea , Австрийская академия наук и Американская академия искусств и наук . Он был удостоен почетного профессорского звания в Венском университете (2003) и кооптационного профессорского звания с назначением на медицинский факультет Фрайбургского университета (2010). В 2005 году он получил медаль сэра Ганса Кребса от Общества FEBS , а в 2007 году — премию Эрвина Шредингера от Австрийской академии наук .
