L-селектин , также известный как CD62L, представляет собой молекулу клеточной адгезии, обнаруженную на клеточной поверхности лейкоцитов и бластоцисты . У человека он кодируется геном SELL . L-селектин принадлежит к семейству белков селектина , которые распознают сиалилированные углеводные группы, содержащие детерминанту сиалила LewisX (sLeX). [5] L-селектин играет важную роль как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе, способствуя событиям адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток. [6] Эти связывающие взаимодействия необходимы для доставки моноцитов и нейтрофилов в воспаленную ткань, а также для доставки лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы. L-селектин также экспрессируется лимфоидными гемопоэтическими стволовыми клетками и может участвовать в миграции этих стволовых клеток в первичные лимфоидные органы. [6] Помимо своей функции в иммунном ответе, L-селектин экспрессируется на эмбриональных клетках и облегчает прикрепление бластоцисты к эндотелию эндометрия во время имплантации эмбриона человека . [7]
L-селектин состоит из нескольких структурных областей: N-концевого лектинового домена С-типа , соседнего домена, подобного эпидермальному фактору роста, двух единиц консенсусного повтора, гомологичных тем, которые обнаружены в C3/C4-связывающих белках, внеклеточного расщепления. сайт, короткий трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Он расщепляется ADAM17 . [6] [8]
Характер взаимодействий между L-селектином и лигандом зависит от многих обстоятельств, в первую очередь от расположения анатомически определенных участков в венулах высоких сосудов (периваскулярных, внесосудистых и внутрисосудистых).
Из-за разнообразия лигандов L-селектина сигналы, распространяющиеся после L-селектина, предоставляют информацию о положении лейкоцита в многоступенчатом каскаде адгезии (связывание, скатывание, адгезия и трансмиграция).
В то время как лиганды L-селектина на апикальной стороне эндотелия уже давно характеризуются как рецепторы связывания и свертывания, гликаны, обогащенные на базолатеральной стороне и в базальной мембране, вероятно, контролируют совершенно разные сигналы. Время связывания L-селектина с апикальными лигандами будет порядка миллисекунд, поэтому, напротив, L-селектин-зависимая адгезия в микроокружении без гидродинамического напряжения сдвига (например, внутри трансмигрирующих ложноножек) займет от секунд до минут.
L-селектин конститутивно экспрессируется на большинстве циркулирующих лейкоцитов. [6] Со временем эти молекулы высвобождаются в процессе отщепления эктодоменов и заменяются вновь синтезированными белками L-селектина. Отщепление эктодоменов в основном осуществляется за счет расщепления ADAM17.
Ген человеческого L-селектина (sell) расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q24.2) и расположен в тандеме с членами своего семейства (в порядке: L-, P- и E-селектин). Человеческий Sell состоит из 10 экзонов, а его транскрипционный фактор - FOXO 1, [9] с другой стороны, ген Sell мыши состоит из 9 экзонов. [6]
Последующий сплайсинг экзонов в зрелую мРНК транслируется в белковый продукт с прогнозируемой молекулярной массой 30 кДа. L-селектин варьируется в зависимости от типа клеток, имеет молекулярную массу от 65 кДа в лимфоцитах до 100 кДа в нейтрофилах и обусловлен гликозилированием, специфичным для типа клеток. Большинство гликопротеинов подвергаются либо N-, либо О-связанному гликозилированию, и весьма вероятно, что тип гликозилирования L-селектина определяет специфические функции отдельных клеток, но это еще детально не исследовано. [6]
L-селектин экспрессируется на наивных Т-клетках и быстро выделяется после праймирования Т-клеток. [6] Экспрессия L-селектина повторно активируется в цитотоксических Т-клетках, как только они выходят из лимфатического узла. Зрелые Т-клетки центральной памяти экспрессируют L-селектин, тогда как эффекторные клетки памяти этого не делают. L-селектин также экспрессируется наивными В-клетками , при этом потеря L-селектина отличает активированные В-клетки, предназначенные для дифференцировки в клетки, секретирующие антитела.
L-селектин экспрессируется на циркулирующих нейтрофилах и выделяется после праймирования нейтрофилов. [6] Экспрессия L-селектина в нейтрофилах снижается с возрастом нейтрофилов. Классические моноциты экспрессируют высокие уровни L-селектина во время кровообращения. Выделение L-селектина из моноцитов происходит во время трансэндотелиальной миграции.
Экспрессия L-селектина также наблюдается на ооцитах и эмбрионах на ранних стадиях. Бластоцисты экспрессируют L-селектин после выхода из зоны пеллюцида, но не раньше. Увеличение экспрессии L-селектина наблюдается, когда и бластоциста, и цитотрофобласт прикрепляются к эндометрию. Экспрессия L-селектина снижается к 17-й неделе беременности и остается низкой или отсутствует до наступления срока (2017 г.). [7]
L-селектин действует как «домашний рецептор» для лимфоцитов, проникающих во вторичные лимфоидные ткани через венулы с высоким эндотелием. Лиганды, присутствующие на эндотелиальных клетках, будут связываться с лимфоцитами, экспрессирующими L-селектин, замедляя перемещение лимфоцитов через кровь и облегчая в этот момент проникновение во вторичный лимфоидный орган. [10] Рецептор обычно находится на клеточной поверхности Т-клеток . Наивным Т-лимфоцитам, которые еще не встретили свой специфический антиген, необходимо проникнуть во вторичные лимфатические узлы, чтобы встретиться со своим антигеном. Т-лимфоциты центральной памяти, встретившие антиген, экспрессируют L-селектин для локализации во вторичных лимфоидных органах. Здесь они находятся, готовые к размножению при повторной встрече с антигеном. Эффекторные Т-лимфоциты памяти не экспрессируют L-селектин, поскольку они циркулируют на периферии и выполняют немедленные эффекторные функции при встрече с антигеном. Высокая экспрессия L-селектина на клетках-предшественниках костного мозга человека является ранним признаком того, что клетки становятся склонными к лимфоидной дифференцировке. [11]
Подобно своей роли в перемещении лимфоцитов во вторичные лимфоидные ткани, L-селектин, экспрессируемый на поверхности моноцитов и нейтрофилов, необходим для облегчения первой стадии адгезии к эпителиальным клеткам венул (известной как «стадия свертывания»). [6] [5] Адгезия к активированным эпителиальным клеткам является критическим этапом иммунного ответа, поскольку она позволяет этим иммунным клеткам мигрировать из кровотока в воспаленную ткань. Длительное скатывание и трансмиграция нейтрофилов могут вызвать выделение L-селектина из плазматической мембраны нейтрофилов. [5] Также предполагается, что мембраносвязанный фрагмент, оставшийся после расщепления L-селектина, играет решающую роль в интерстициальном хемотаксисе нейтрофилов вдоль цитокинового градиента. [6] L-селектин на нейтрофилах может привести к отторжению собственного эктодомена, вызванному активацией p38 MAPK с последующей антитело-опосредованной кластеризацией (AMC), после чего L-селектин может вести себя как молекула клеточной адгезии и сигнальный рецептор. Выделение L-селектина не является строго следствием трансмиграции нейтрофилов, поскольку было замечено, что существуют различия между миграцией нейтрофилов в сторону острого или хронического воспаления, которые могут различаться в экспрессии и обороте молекул адгезии. [12]
Выделение L-селектина также происходит в моноцитах; однако в этих клетках отторжение запускается только во время трансэндотелиального процесса, а не на более ранних стадиях процесса адгезии. [6] Специфическое выделение L-селектина из ведущих миграционных фронтов трансмигрирующих моноцитов позволяет предположить, что этот процесс играет роль в облегчении направленной миграции этих клеток (2019). [6]
L-селектин также присутствует на поверхности трофобластов человеческого эмбриона до имплантации в матку. Подобно своей функции в лимфоцитах, L-селектин действует как рецептор, облегчающий адгезию эмбриона к месту инвазии на поверхностном эпителии эндометрия матки. Эмбрион секретирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который подавляет антиадгезионный фактор MUC-1 , расположенный на эпителии матки в месте инвазии. Удаление MUC-1 обнажает олигосахаридные лиганды эпителия матки, что позволяет связываться с рецептором L-селектина клетки трофобласта с последующей адгезией и инвазией эмбриона. [13]
L-селектин, экспрессируемый на CD4 Т -лимфоцитах, участвует в обеспечении адгезии и проникновения ВИЧ . L-селектин связывает gp120 , один из многих гликанов, присутствующих в оболочке ВИЧ. Это связывание обеспечивает адгезию к Т-клеткам и, таким образом, облегчает связывание ВИЧ с его рецепторами-мишенями. [14] Инфекция клетки вызывает выделение L-селектина. Потеря L-селектина, вероятно, способствует высвобождению нового вируса из клетки.
Связывание L-селектина с его лигандами играет важную роль при имплантации эмбриона во время беременности человека. Дефицит эпителиальной экспрессии лигандов L-селектина связан с бесплодием, тогда как повышенная экспрессия связана с внематочной беременностью [7]
Было показано, что адгезивные свойства L-селектина способствуют прогрессированию рака. Взаимодействия L-селектина участвуют в транспортировке клеток хронического лимфоцитарного лейкоза в лимфатические узлы, где они способны пролиферировать и развиваться. Кроме того, взаимодействия L-селектина могут играть роль в метастазировании . [15]
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .