stringtranslate.com

L-655,708

L-655,708 ( FG-8094 ) — ноотропный препарат, изобретенный в 1996 году командой компаний Merck, Sharp и Dohme . Это было первое разработанное соединение, которое действует как подтип-селективный обратный агонист α5 - подтипа связывания бензодиазепина . сайт на рецепторе ГАМК А. [1] Он действует как обратный агонист подтипов α 1 , α 2 , α 3 и α 5 , но с гораздо более высоким сродством к α 5 , и в отличие от более новых обратных агонистов α 5 , таких как α 5 IA , L-655,708 оказывает его селективность в отношении подтипа исключительно за счет более высокой аффинности связывания с этим подтипом рецептора, при этом его эффективность в качестве обратного агониста примерно одинакова для всех подтипов, с которыми он связывается. [2]

Радиомеченная форма L-655,708 была использована для картирования распределения подтипа ГАМК А α 5 в мозге, и было обнаружено, что он экспрессируется преимущественно в гиппокампе , [ 3] области мозга, связанной с обучением и памятью. Считается, что активация этого подтипа в значительной степени ответственна за возникновение когнитивных побочных эффектов, проявляемых многими бензодиазепиновыми и небензодиазепиновыми препаратами, таких как амнезия и трудности с обучением и памятью, и это привело исследователей к выводу, что препарат действует как обратный агонист при этот подтип должен иметь противоположный эффект и улучшать обучение и память. [4] [5]

В исследованиях на животных действительно было обнаружено, что L-655708 улучшает когнитивные функции, не вызывая побочного эффекта в виде судорог , который вызывают неселективные обратные агонисты, такие как DMCM . [6] Однако было обнаружено, что он оказывает анксиогенное действие в дозах, которые усиливают когнитивные функции, [7] скорее всего, из-за его обратного агонистического действия на другие подтипы, такие как α 2 и α 3 , что делает маловероятным, что этот препарат будет пригоден для использования в качестве ноотроп для человека. Тем не менее, L-655,708 может найти применение в клинике для борьбы с послеоперационной когнитивной дисфункцией, поскольку введение субноотропных доз L-655,708 предотвращало стойкие нарушения памяти у мышей, анестезированных изофлураном . [8]

Исследование 2015 года показало, что L-655,708 и другой селективный отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А , содержащий субъединицу α 5 , MRK-016 , вызывают быстрый кетамин -подобный антидепрессивный эффект на животных моделях депрессии . [9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Квирк К., Блёртон П., Флетчер С., Лисон П., Тан Ф., Меллило Д. и др. (1996). «[3H]L-655,708, новый лиганд, селективный к бензодиазепиновому участку ГАМКА-рецепторов, содержащих субъединицу альфа-5». Нейрофармакология . 35 (9–10): 1331–5. дои : 10.1016/S0028-3908(96)00061-5. PMID  9014149. S2CID  21608179.
  2. ^ Касула М.А., Бромидж Ф.А., Пиллаи Г.В., Вингров П.Б., Мартин К., Маубах К. и др. (апрель 2001 г.). «Идентификация аминокислотных остатков, ответственных за селективность связывания субъединицы альфа5 L-655,708, лиганда сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК (А)». Журнал нейрохимии . 77 (2): 445–51. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00289.x. PMID  11299307. S2CID  84325916.
  3. ^ Sur C, Фресу Л., Хауэлл О., МакКернан Р.М., Атак-младший (март 1999 г.). «Авторадиографическая локализация рецепторов ГАМКА, содержащих субъединицу альфа5, в мозге крыс». Исследования мозга . 822 (1–2): 265–70. дои : 10.1016/S0006-8993(99)01152-X. PMID  10082908. S2CID  54351270.
  4. ^ Чемберс М.С., Атак Дж.Р., Бротон Х.Б., Коллинсон Н., Кук С., Доусон Г.Р. и др. (май 2003 г.). «Идентификация нового селективного обратного агониста рецептора ГАМК (А) альфа5, который улучшает когнитивные функции». Журнал медицинской химии . 46 (11): 2227–40. дои : 10.1021/jm020582q. ПМИД  12747794.
  5. ^ Чемберс М.С., Атак Дж.Р., Карлинг Р.В., Коллинсон Н., Кук С.М., Доусон Г.Р. и др. (ноябрь 2004 г.). «Биодоступный при пероральном приеме функционально селективный обратный агонист бензодиазепинового участка ГАМК-альфа5-рецепторов со свойствами, улучшающими когнитивные функции». Журнал медицинской химии . 47 (24): 5829–32. дои : 10.1021/jm040863t. ПМИД  15537339.
  6. ^ Атак-младший, Бэйли П.Дж., Сибрук Г.Р., Уоффорд К.А., МакКернан Р.М., Доусон Г.Р. (ноябрь 2006 г.). «L-655,708 улучшает когнитивные функции у крыс, но не вызывает судорог в дозе, селективной для альфа5-содержащих рецепторов ГАМКА». Нейрофармакология . 51 (6): 1023–9. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.04.018. PMID  17046030. S2CID  2549642.
  7. ^ Наварро Дж. Ф., Бурон Э., Мартин-Лопес М. (декабрь 2002 г.). «Анксиогенноподобная активность L-655,708, селективного лиганда бензодиазепинового участка рецепторов ГАМК (А), которые содержат субъединицу альфа-5, в тесте приподнятого крестообразного лабиринта». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 26 (7–8): 1389–92. дои : 10.1016/S0278-5846(02)00305-6. PMID  12502028. S2CID  53188364.
  8. ^ Сааб Б.Дж., Маклин А.Дж., Канисек М., Зурек А.А., Мартин Л.Дж., Родер Дж.К., Орсер Б.А. (ноябрь 2010 г.). «Нарушение кратковременной памяти после изофлурана у мышей предотвращается обратным агонистом рецептора α5 γ-аминомасляной кислоты типа А L-655,708». Анестезиология . 113 (5): 1061–71. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181f56228 . ПМИД  20966663.
  9. ^ Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., Легейтс Т.А., Томпсон С.М. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса с помощью отрицательных модуляторов альфа5-содержащих ГАМКА-рецепторов». Нейропсихофармакология . 40 (11): 2499–509. дои : 10.1038/npp.2015.112. ПМК 4569955 . ПМИД  25900119.