stringtranslate.com

Кальциевый канал L-типа

Иммуногистохимический анализ кальциевых каналов Cav1.3 L-типа (CACNA1D) в коре надпочечников человека . Выраженная иммунореактивность выявлена ​​в клубочковой зоне . На рисунке: ZG = клубочковая зона, ZF = пучковая зона , AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимию проводили согласно опубликованным методикам. [1]
Кальциевый канал L-типа с помеченными субъединицами вместе с некоторыми лекарствами, которые, как известно, ингибируют канал.

Кальциевый канал L-типа (также известный как дигидропиридиновый канал или канал DHP ) является частью семейства потенциалзависимых кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением . [2] «L» означает длительный, что означает продолжительность активации. Этот канал имеет четыре изоформы: Cav1.1 , Cav1.2 , Cav1.3 и Cav1.4 .

Кальциевые каналы L-типа отвечают за сопряжение возбуждения- сокращения скелетных , гладких , сердечных мышц , а также за секрецию альдостерона в эндокринных клетках коры надпочечников . [1] Они также обнаружены в нейронах и с помощью кальциевых каналов L-типа в эндокринных клетках регулируют выработку нейрогормонов и нейротрансмиттеров . Также было замечено, что они играют роль в экспрессии генов, стабильности мРНК, выживании нейронов, ишемически-индуцированном повреждении аксонов, синаптической эффективности, а также активации и деактивации других ионных каналов. [3]

В кардиальных миоцитах кальциевый канал L-типа пропускает внутрь ток Ca 2+ (I CaL ) и запускает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума путем активации рианодинового рецептора 2 (RyR2) (кальций-индуцированное высвобождение кальция). [4] Фосфорилирование этих каналов увеличивает их проницаемость для кальция и увеличивает сократимость соответствующих кардиомиоцитов.

Блокаторы кальциевых каналов L-типа используются в качестве сердечных антиаритмических средств или антигипертензивных средств , в зависимости от того, имеют ли препараты более высокое сродство к сердцу ( фенилалкиламины , такие как верапамил ) или к кровеносным сосудам ( дигидропиридины , такие как нифедипин ). [5]

В скелетных мышцах очень высокая концентрация кальциевых каналов L-типа, расположенных в Т-канальцах . Деполяризация мышц приводит к большим токам управления, но аномально низкому потоку кальция, что сейчас объясняется очень медленной активацией ионных токов. По этой причине малое количество Са 2+ или его отсутствие проходит через мембрану Т-канальцев в течение одного потенциала действия.

История

В 1953 году Пол Фатт и Бернард Кац обнаружили потенциалзависимые кальциевые каналы в мышцах ракообразных. Каналы демонстрировали различные напряжения активации и свойства проводимости кальция и, таким образом, были разделены на каналы активации высокого напряжения (HVA) и каналы активации низкого напряжения (LVA). После дальнейших экспериментов было обнаружено, что каналы HVA открываются для 1,4-дигидропиридина ( DHP ). [6] Используя DHP, они обнаружили, что каналы HVA специфичны для определенных тканей и реагируют по-разному, что привело к дальнейшей категоризации каналов HVA на L-тип, P-тип и N-тип . [3] Кальциевые каналы L-типа были секвенированы пептидами, и было обнаружено, что существует 4 вида кальциевых каналов L-типа: α 1 S (скелетные мышцы), α 1 C (сердечные), α 1 D (обнаружены в головном мозге). ) и α 1 F (обнаруживается в сетчатке). [6] В 2000 году, после того, как были проведены дополнительные исследования субъединиц α 1 в потенциалзависимых кальциевых каналах, была использована новая номенклатура, которая называлась кальциевыми каналами L-типа CaV1, а его субъединицы назывались CaV1.1 , Cav1.2 , CaV1. 3 и CaV1.4 . [3] Исследования субъединиц CaV1 продолжают раскрывать больше информации об их структуре, функциях и фармацевтическом применении. [7]

Состав

Кальциевые каналы L-типа содержат 5 различных субъединиц: субъединицы α1 (170–240 кДа), α2 (150 кДа), δ (17–25 кДа), β (50–78 кДа) и γ (32 кДа). [8] Субъединицы α2, δ и β нековалентно связаны с субъединицей α1 и модулируют транспорт ионов и биофизические свойства субъединицы α1. Субъединицы α2 и δ находятся во внеклеточном пространстве, а субъединицы β и γ — в цитозольном пространстве. [8]

Субъединица α1 представляет собой гетеротетрамер, который имеет четыре трансмембранные области , известные как домены I-IV, которые шесть раз пересекают плазму в виде α-спиралей и называются S0-S6 (S0 и S1 вместе пересекают мембрану один раз). [3] Субъединица α1 в целом содержит домен чувствительности к напряжению, проводящую пору и вентильный аппарат. [9] Как и большинство потенциал-управляемых ионных каналов , α-субъединица состоит из 4 субъединиц. Каждая субъединица образована 6 альфа-спиральными трансмембранными доменами, которые пересекают мембрану (пронумерованы S1-S6). Субблоки S1-S4 составляют датчик напряжения, а субблоки S5-S6 составляют селективный фильтр. [10] Чтобы определить напряжение клетки, спирали S1-S3 содержат много отрицательно заряженных аминокислот, тогда как спирали S4 содержат в основном положительно заряженные аминокислоты с P-петлей , соединяющей спирали S4 и S5. После доменов S1-6 идут шесть доменов C, которые состоят из двух мотивов EF-hand (C1-2 и C3-4), а также домена Pre-IQ (C5) и домена IQ (C6). На N-конце также имеются два мотива EF-руки . И N-конец, и С-конец находятся в цитозольном пространстве, причем С-конец намного длиннее N-конца. [11]

Известно, что субъединица β имеет четыре изоформы (β1-β4), регулирующие функции канала, и связана с α1 через линкер α1 I и II в цитозоле в кармане связывания β α1 (ABP). [7] [12] Каждая изоформа содержит домен 3 гомологии src (SH3) и гуанилат-киназоподобный домен (GK), которые разделены доменом HOOK, а также три неструктурированные области. [12]

Субъединицы α2 и δ соединены между собой дисульфидными связями (иногда называемыми субъединицей α2δ) и взаимодействуют с α1. [7] они имеют четыре известные изоформы, называемые от α2δ-1 до α2δ-2, и содержат домен фон Виллебранда A (VWA) и домен Cache . Область α2 находится во внеклеточном пространстве, тогда как область δ находится в клеточной мембране и, как было замечено, закреплена с помощью гликозилфосфатидилинозитолового (GPI) якоря. [12]

Субъединица γ имеет восемь изоформ (γ1-γ8), связана с субъединицей α1 и обнаружена только в мышечных клетках в каналах CaV1.1 и CaV1.2. [12] О субъединице γ известно немногое, но она связана с взаимодействием гидрофобных сил. [3]

Механизм

Открытие поры в кальциевых каналах L-типа происходит в субъединице α1. Когда мембрана деполяризуется, спираль S4 перемещается через линкеры S4 и S5 к цитоплазматическим концам спиралей S5 и S6. Это открывает ворота активации , образованные внутренней стороной спиралей S6 в субъединице α1. [11]

Наиболее преобладающий путь аутоингибирования кальциевых каналов L-типа осуществляется с помощью комплекса Ca 2+ /Cam. [11] Когда пора открывается и вызывает приток кальция, кальций связывается с кальмодулином , а затем взаимодействует с петлей, которая соединяет соседние мотивы EF-hand , и вызывает конформационные изменения в мотиве EF-hand, поэтому он взаимодействует с порой, вызвать быстрое торможение в канале. [6] До сих пор ведутся споры о том, где и как взаимодействуют поры и EF-рука. Гидрофобные карманы в комплексе Ca 2+ /Cam также будут связываться с тремя участками домена IQ , известными как «ароматические якоря». [11] Комплекс Ca 2+ /Cam обладает высоким сродством к кальциевым каналам L-типа, что позволяет им блокироваться даже при небольшом количестве кальция в клетке. Пора в конечном итоге закрывается, когда клетка реполяризуется и вызывает конформационные изменения в канале, переводящие его в закрытую конформацию.

Торможение и модуляция

Одной из наиболее известных характеристик кальциевых каналов L-типа является их уникальная чувствительность к 1,4-дигидропиридинам (ДГП) . [3] В отличие от других потенциалзависимых кальциевых каналов, кальциевые каналы L-типа устойчивы к препаратам, ингибирующим ⍵-CT X (GVIA) и ⍵-AG A (IVA). [3]

Хорошо наблюдаемая форма модуляции обусловлена ​​альтернативным сплайсингом . Распространенной формой модуляции альтернативного сплайсинга является С-концевой модулятор (СТМ). Он имеет положительно заряженную α-спираль на C-конце, называемую DCRD, и отрицательно заряженную спираль сразу после мотива IQ (сайт взаимодействия CaM), называемую PCRD. Две спирали могут образовывать структуру, которая конкурентно связывается с CaM , чтобы уменьшить вероятность открытого состояния и снизить кальций-зависимое ингибирование (CDI). [7]

Альтернативный сплайсинг также наблюдается на β-субъединицах для создания различных изоформ , придающих каналам разные свойства благодаря пальмитоилированию [6] и редактированию РНК . [7] Другие формы модуляции β-субъединицы включают увеличение или уменьшение экспрессии субъединицы. Это связано с тем, что β-субъединицы повышают вероятность открытия канала, активность в плазматической мембране и противодействуют убиквитинированию канала . [6]

Кальциевые каналы L-типа также модулируются рецепторами, связанными с G-белком, и адренергической нервной системой . [6] Протеинкиназа А (PKA), активируемая каскадом рецепторов, связанных с G-белком, может фосфорилировать кальциевые каналы L-типа после того, как каналы образуют сигнальный комплекс с белками, закрепляющими A-киназы (AKAP) , для увеличения тока кальция через канал. , увеличивая вероятность открытого состояния и ускоряя период восстановления. Активированная фосфолипаза C (PLC) из рецепторов, связанных с G-белком, может расщеплять полифосфоинозитиды, уменьшая ток кальция в канале на 20–30%. [7]

Было замечено, что адренергическая нервная система модулирует кальциевые каналы L-типа путем расщепления С-концевого фрагмента, когда β-адренергический рецептор стимулируется для увеличения активации каналов. [6]

Альфа-субъединица общего потенциалзависимого ионного канала

Гены

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Фелизола С.Дж., Маекава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Ю., Кикучи К. и др. (октябрь 2014 г.). «Потенциал-управляемые кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 144 Pt B (часть B): 410–416. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951. S2CID  23622821.
  2. ^ Россье МФ (2016). «Кальциевый канал Т-типа: привилегированные ворота для входа кальция и контроля надпочечникового стероидогенеза». Границы эндокринологии . 7 : 43. дои : 10.3389/fendo.2016.00043 . ПМЦ 4873500 . ПМИД  27242667. 
  3. ^ abcdefg Липскомб Д., Хелтон Т.Д., Сюй В. (ноябрь 2004 г.). «Кальцевые каналы L-типа: снизу». Журнал нейрофизиологии . 92 (5): 2633–2641. дои : 10.1152/jn.00486.2004. ПМИД  15486420.
  4. ^ Ямакаге М., Намики А. (февраль 2002 г.). «Кальциевые каналы - основные аспекты их структуры, функции и кодирования генов; анестезирующее действие на каналы - обзор». Канадский журнал анестезии . 49 (2): 151–164. дои : 10.1007/BF03020488 . ПМИД  11823393.
  5. ^ Хьюз А (2017). «Блокаторы кальциевых каналов». В Бакрис Г., Соррентино М. (ред.). Гипертония: спутник болезни сердца Браунвальда (Третье изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. стр. 242–253. ISBN 9780323508766. ОКЛК  967938982.
  6. ^ abcdefg Dolphin AC (октябрь 2018 г.). «Напряженно-управляемые кальциевые каналы: их открытие, функции и значение в качестве мишени для лекарств». Достижения в области мозга и нейробиологии . 2 : 2398212818794805. дои : 10.1177/2398212818794805. ПМК 6179141 . ПМИД  30320224. 
  7. ^ abcdef Стрессниг Дж., Пинггера А., Каур Г., Бок Г., Тулук П. (март 2014 г.). «Са2+-каналы L-типа в сердце и мозге». Междисциплинарные обзоры Wiley. Мембранный транспорт и сигнализация . 3 (2): 15–38. дои : 10.1002/wmts.102. ПМЦ 3968275 . ПМИД  24683526. 
  8. ^ аб Боди I, Микала Г., Кох С.Е., Ахтер С.А., Шварц А. (декабрь 2005 г.). «Кальцевый канал L-типа в сердце: ритм продолжается». Журнал клинических исследований . 115 (12): 3306–3317. дои : 10.1172/JCI27167. ПМЦ 1297268 . ПМИД  16322774. 
  9. ^ «Потенциал-управляемые кальциевые каналы | Введение | Руководство BPS / IUPHAR по ФАРМАКОЛОГИИ» . www.guidetopharmacology.org . Проверено 28 ноября 2019 г.
  10. ^ Каттералл В.А., Перес-Рейес Э., Снутч Т.П., Стрессниг Дж. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых кальциевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 411–425. дои :10.1124/пр.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  11. ^ abcd Валь-Шотт С, Бауманн Л, Куни Х, Эккерт С, Грисмайер К, Биль М (октябрь 2006 г.). «Выключение кальций-зависимой инактивации в кальциевых каналах L-типа с помощью аутоингибирующего домена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (42): 15657–15662. Бибкод : 2006PNAS..10315657W. дои : 10.1073/pnas.0604621103 . ПМЦ 1622877 . ПМИД  17028172. 
  12. ^ abcd Shaw RM, Colecraft HM (май 2013 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы L-типа и локальная передача сигналов в кардиомиоцитах». Сердечно-сосудистые исследования . 98 (2): 177–186. doi : 10.1093/cvr/cvt021. ПМЦ 3633156 . ПМИД  23417040. 

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .


Внешние ссылки