stringtranslate.com

Липокалин-2

Липокалин-2 (LCN2), также известный как онкоген 24p3 ​​или липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), представляет собой белок , который у людей кодируется геном LCN2 . [5] [6] [7] NGAL участвует во врожденном иммунитете, секвестируя железо и предотвращая его использование бактериями , тем самым ограничивая их рост. [8] Он экспрессируется в нейтрофилах и в низких концентрациях в почках , простате и эпителии дыхательных и пищеварительных трактов . [7] [9] NGAL используется в качестве биомаркера повреждения почек. [10]

Функция

Связывание NGAL с бактериальными сидерофорами важно для врожденного иммунного ответа на бактериальную инфекцию. При столкновении с вторгающимися бактериями толл-подобные рецепторы на иммунных клетках стимулируют синтез и секрецию NGAL. Секретируемый NGAL затем ограничивает рост бактерий, секвестируя сидерофоры, содержащие железо. [11] [12] [13] Липокалин-2 связывается, наряду с бактериальными сидерофорами, также с сидерофором млекопитающих 2,5-дигидроксибензойной кислотой (2,5-DHBA). Этот комплекс гарантирует, что избыточное свободное железо не накапливается в цитоплазме. Клетки млекопитающих, лишенные 2,5-DHBA, накапливают аномальные внутриклеточные уровни железа, что приводит к высоким уровням реактивных форм кислорода. [14] Липокалин-2 также функционирует как фактор роста [12] и участвует в синаптической пластичности . [15]

Клиническое значение

Поскольку NGAL устойчив к протеазе и имеет низкую молекулярную массу, он выводится и обнаруживается в моче. [16] Поврежденные эпителиальные клетки в почках секретируют мономерную форму NGAL, тогда как активированные нейтрофилы секретируют димерную форму. Поэтому была выдвинута гипотеза, что классификация формы NGAL может улучшить диагностику острого повреждения почек (ОПП), различая NGAL воспалительного происхождения от NGAL почечного происхождения. [17] Однако у пациентов с ОПН уровни NGAL повышаются как в крови, так и в моче в течение двух часов после травмы [18] , и было показано, что плазменный NGAL является предиктором необходимости диализа. [19] NGAL также связан с хроническим заболеванием почек , контраст-индуцированной нефропатией , трансплантацией почки [20] и смертностью. [19]

Здоровье почек чаще всего измеряется по уровню сывороточного креатинина . Сывороточный креатинин является маркером функции почек, тогда как NGAL является маркером повреждения почек. [21] Уровни NGAL являются более точным и чувствительным маркером для диагностики ОПН, чем уровни сывороточного креатинина . Поэтому мониторинг уровней NGAL снижает задержку диагностики и лечения ОПН. [22] Использование более чувствительного и специфического маркера позволяет ставить более раннюю диагностику, правильно реагировать на ОПН и снижать риск заболеваемости и смертности. [23]

Уровень NGAL, измеренный у человека, пропорционален тяжести ОПН. [23] У людей с положительным результатом на NGAL, как правило, чаще проводится заместительная почечная терапия, а также наблюдаются более высокие показатели внутрибольничной смертности как при наличии, так и при отсутствии сывороточного креатинина. [23] Таким образом, у человека может быть ОПН без наличия сывороточного креатинина.

Возможность диагностировать ОПН до острой почечной недостаточности финансово выгодна и благоприятна для профилактических мер здравоохранения. [24] Более 10% людей в Соединенных Штатах будут иметь какое-либо хроническое заболевание почек (ХБП), с более высокой частотой у лиц, страдающих ожирением, повышенным уровнем холестерина и семейным анамнезом ХБП. Нет точки возврата, если происходит значительное повреждение почки; поэтому ранняя диагностика повреждения почек важна для предотвращения ОПН. Использование NGAL в качестве биомаркера может снизить расходы на больницу, поскольку меньшее количество пациентов достигнет критической стадии повреждения почек. В конечном счете, диагностика ОПН с NGAL может сократить время пребывания пациента в больнице. Например, ранняя диагностика ОПН с NGAL в качестве биомаркера может помочь пациенту избежать почечного диализа .

Было обнаружено, что LCN2 активируется в посмертном мозге человека с болезнью Альцгеймера. [25] Применение LCN2 к in vitro 3D человеческой астроглии снижает нейрогенный потенциал и усиливает реактивные состояния. Активность LCN2 может быть заблокирована с помощью сигнализации NGFR. [25]

Лабораторные измерения

Почечная экспрессия NGAL увеличивается в почках после травмы по разным причинам. Уровень NGAL в моче и плазме увеличивается в течение 2 часов после травмы почки. Текущие лабораторные тесты позволяют измерить NGAL в сыворотке или моче в диапазоне от 25 до 5000 нг/мл. [26] Низкий уровень NGAL считается 200 нг/мл, средний уровень — 400 нг/мл, а высокий уровень — 800 нг/мл. [26]

Исследование детей с операциями на сердце и легких показало, что концентрация NGAL в моче выше 50 нг/мл через 2 часа после операции указывает на уровень креатинина в сыворотке на 50% выше базальных значений. Обычно у детей уровень NGAL практически не поддается обнаружению. [27] Поэтому исследования, включающие детей, считаются «чистыми». Взрослые пациенты, поступающие на операцию на сердце и легких, не считаются «чистыми» в исследованиях NGAL, поскольку у взрослых часто имеются другие расстройства, такие как воспалительные состояния, которые могут вызывать небольшое повышение уровня NGAL. [ требуется ссылка ]

Исследования ОПН, изучающие использование NGAL в качестве биомаркера, часто сравнивают сывороточный креатинин и продукцию NGAL. К сожалению, продукция сывороточного креатинина изменчива и может отражать гемодинамические изменения скорости клубочковой фильтрации, ранее известные как преренальная азотемия; поэтому сравнение не всегда надежно, поскольку креатинин и NGAL измеряют разные компоненты почечной (дис)функции. [16] Демонстрация того, что NGAL не повышается в условиях временных изменений креатинина, может помочь врачам определить, отражают ли изменения креатинина повреждение почек или, скорее, только неспецифические или легкие функциональные изменения в почечной функции.

Липокалин-2 (NGAL) обычно оценивается в клинических или исследовательских целях с помощью ИФА или иммунотурбидиметрических анализов .

Липокалин-2 (NGAL) был одобрен FDA США (7 декабря 2023 г.) для выявления повреждений, приводящих к ухудшению функции почек. Ранее NGAL был одобрен в Японии (2017 г.) и Европе для выявления повреждений почек у пациентов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000148346 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026822 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengeløv H, Borregaard N (май 1993). «Выделение и первичная структура NGAL, нового белка, связанного с человеческой нейтрофильной желатиназой». Журнал биологической химии . 268 (14): 10425–32. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82217-7 . PMID  7683678.
  6. ^ Chan P, Simon-Chazottes D, Mattei MG, Guenet JL, Salier JP (сентябрь 1994 г.). «Сравнительное картирование генов липокалина у человека и мыши: четыре гена для гамма-цепи комплемента C8, простагландин-D-синтазы, онкогена-24p3 и ассоциированного с прогестагеном эндометриального белка сопоставлены с HSA9 и MMU2». Genomics . 23 (1): 145–50. doi :10.1006/geno.1994.1470. PMID  7829063.
  7. ^ ab Cowland JB, Borregaard N (октябрь 1997 г.). «Молекулярная характеристика и паттерн тканевой экспрессии гена липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, у людей». Genomics . 45 (1): 17–23. doi :10.1006/geno.1997.4896. PMID  9339356.
  8. ^ Yang J, Goetz D, Li JY, Wang W, Mori K, Setlik D и др. (ноябрь 2002 г.). «Путь доставки железа, опосредованный липокалином». Molecular Cell . 10 (5): 1045–56. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00710-4 . PMID  12453413.
  9. ^ Фридл А., Стоес СП., Бакли П., Гоулд М.Н. (июль 1999 г.). «Нейтрофильный желатиназоассоциированный липокалин в нормальных и неопластических тканях человека. Паттерн экспрессии, специфичный для типа клеток». The Histochemical Journal . 31 (7): 433–41. doi :10.1023/A:1003708808934. PMID  10475571. S2CID  19448533.
  10. ^ Devarajan P (июнь 2010 г.). «Обзор: липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов: тропониноподобный биомаркер острого повреждения почек у человека». Нефрология . 15 (4): 419–28. doi : 10.1111/j.1440-1797.2010.01317.x . PMID  20609093. S2CID  24061863.
  11. ^ Flo TH, Smith KD, Sato S, Rodriguez DJ, Holmes MA, Strong RK и др. (декабрь 2004 г.). «Липокалин 2 опосредует врожденный иммунный ответ на бактериальную инфекцию путем секвестрации железа». Nature . 432 (7019): 917–21. Bibcode :2004Natur.432..917F. doi :10.1038/nature03104. PMID  15531878. S2CID  4422697.
  12. ^ аб Шмидт-Отт К.М., Мори К., Ли JY, Каландадзе А., Коэн DJ, Девараджан П., Бараш Дж. (февраль 2007 г.). «Двойное действие липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой». Журнал Американского общества нефрологов . 18 (2): 407–13. дои : 10.1681/ASN.2006080882 . ПМИД  17229907.
  13. ^ Berger T, Togawa A, Duncan GS, Elia AJ, You-Ten A, Wakeham A и др. (февраль 2006 г.). «Мыши с дефицитом липокалина 2 проявляют повышенную чувствительность к инфекции Escherichia coli, но не к ишемически-реперфузионному повреждению». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (6): 1834–9. Bibcode : 2006PNAS..103.1834B. doi : 10.1073/pnas.0510847103 . PMC 1413671. PMID  16446425 . 
  14. ^ Devireddy LR, Hart DO, Goetz DH, Green MR (июнь 2010 г.). «Сидерофор млекопитающих, синтезируемый ферментом с бактериальным гомологом, участвующим в производстве энтеробактина». Cell . 141 (6): 1006–17. doi :10.1016/j.cell.2010.04.040. PMC 2910436 . PMID  20550936. 
  15. ^ McEwen BS, Bowles NP, Gray JD, Hill MN, Hunter RG, Karatsoreos IN, Nasca C (октябрь 2015 г.). «Механизмы стресса в мозге». Nature Neuroscience . 18 (10): 1353–63. doi :10.1038/nn.4086. PMC 4933289 . PMID  26404710. 
  16. ^ ab Uttenthal LO (апрель 2007 г.). "NGAL: насколько полезен новый маркер повреждения почек?" (PDF) . CLI .
  17. ^ Мортенссон Дж., Сюй С., Белл М., Мартлинг Ч.Р., Венге П. (октябрь 2012 г.). «Иммуноанализы, позволяющие различать HNL / NGAL, выделяемые в мочу из эпителиальных клеток почек и нейтрофилов». Клиника Химика Акта . 413 (19–20): 1661–1667. doi : 10.1016/j.cca.2012.05.010. ПМИД  22609864.
  18. ^ Bennett M, Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Grenier F, Workman R и др. (май 2008 г.). «NGAL в моче предсказывает тяжесть острого повреждения почек после операции на сердце: перспективное исследование». Клинический журнал Американского общества нефрологии . 3 (3): 665–73. doi :10.2215/CJN.04010907. PMC 2386703. PMID  18337554 . 
  19. ^ ab Engström J, Koozi H, Didriksson I, Larsson A, Friberg H, Frigyesi A, Spångfors M (март 2024 г.). «Плазменный нейтрофильный желатиназоассоциированный липокалин независимо предсказывает потребность в диализе и смертность при критическом COVID-19». Scientific Reports . 14 (1): 6695. doi : 10.1038/s41598-024-57409-z . PMC 10954663 . PMID  38509165. 
  20. ^ Goldstein SL (декабрь 2011 г.). «Биомаркеры острого повреждения почек: почечная стенокардия и потребность в почечном тропонине I». BMC Medicine . 9 : 135. doi : 10.1186/1741-7015-9-135 . PMC 3287120. PMID  22189039 . 
  21. ^ Han WK, Wagener G, Zhu Y, Wang S, Lee HT (май 2009 г.). «Мочевые биомаркеры при раннем выявлении острого повреждения почек после операции на сердце». Клинический журнал Американского общества нефрологии . 4 (5): 873–82. doi :10.2215/CJN.04810908. PMC 2676184. PMID  19406962 . 
  22. ^ Лерма EV (2012). «Новые биомаркеры функции почек». Medscape .
  23. ^ abc Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Cruz DN, Wagener G и др. (апрель 2011 г.). «Исход нейтрофильной желатиназы-ассоциированного липокалин-положительного субклинического острого повреждения почек: многоцентровой объединенный анализ перспективных исследований». Журнал Американского колледжа кардиологии . 57 (17): 1752–61. doi :10.1016/j.jacc.2010.11.051. PMC 4866647. PMID  21511111 . 
  24. ^ Коллистер Д., Панну Н., Йе Ф., Джеймс М., Хеммельгарн Б., Чуй Б. и др. (ноябрь 2017 г.). «Затраты на здравоохранение, связанные с ОПП». Клинический журнал Американского общества нефрологов . 12 (11): 1733–1743. дои : 10.2215/CJN.00950117. ПМК 5672961 . ПМИД  29051143. 
  25. ^ Аб Сиддики Т, Косакак М.И., Попова С., Бхаттараи П., Йилмаз Э., Ли ЭйДжей, Мин Ю., Ван Х, Аллен М., Иш О, Атасавум З.Т., Родригес-Муэла Н., Вардараджан Б.Н., Флаэрти Д., Тейх А.Ф., Санта -Мария И., Фройденберг У., Вернер С., Тосто Г., Майе Р., Эртекин-Танер Н., Кизил С. (июль 2023 г.). «Рецептор фактора роста нервов (Ngfr) индуцирует нейрогенную пластичность путем подавления реактивной астроглиальной передачи сигналов Lcn2/Slc22a17 при болезни Альцгеймера». npj Регенеративная медицина . 8 (1): 33. дои : 10.1038/s41536-023-00311-5. PMC 10333226. PMID  37429840 . 
  26. ^ ab Lippi G, Aloe R, Storelli A, Cervellin G, Trenti T (декабрь 2011 г.). «Оценка теста NGAL™, полностью автоматизированного иммуноферментного анализа липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL), на Beckman Coulter AU 5822». Клиническая химия и лабораторная медицина . 50 (9): 1581–4. doi :10.1515/cclm.2011.839. PMID  22962213. S2CID  39364947.
  27. ^ Krawczeski CD, Woo JG, Wang Y, Bennett MR, Ma Q, Devarajan P (июнь 2011 г.). «Концентрации липокалина, ассоциированные с желатиназой нейтрофилов, предсказывают развитие острого повреждения почек у новорожденных и детей после кардиопульмонального шунтирования». Журнал педиатрии . 158 (6): 1009–1015.e1. doi :10.1016/j.jpeds.2010.12.057. PMID  21300375.