Антимюллеров гормон ( АМГ ), также известный как мюллеров-ингибиторный гормон ( МИГ ), представляет собой гликопротеиновый гормон, структурно связанный с ингибином и активином из суперсемейства трансформирующего фактора роста бета , чьи ключевые роли заключаются в дифференциации роста и фолликулогенезе . [5] У людей он кодируется геном AMH на хромосоме 19p 13.3, [6] тогда как его рецептор кодируется геном AMHR2 на хромосоме 12. [7 ]
AMH активируется SOX9 в клетках Сертоли плода мужского пола. [8] Его экспрессия подавляет развитие женского репродуктивного тракта или мюллеровых протоков ( парамезонефральных протоков ) у эмбриона мужского пола , тем самым останавливая развитие фаллопиевых труб, матки и верхней части влагалища. [9] [10] [8] Экспрессия AMH имеет решающее значение для половой дифференциации в определенное время во время развития плода и, по-видимому, жестко регулируется ядерным рецептором SF-1 , факторами транскрипции GATA , геном смены пола DAX1 и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). [11] [12] [13] Было показано, что мутации как в гене AMH , так и в рецепторе AMH II типа вызывают сохранение мюллеровых производных у мужчин, которые в противном случае обычно маскулинизированы. [14]
АМГ также является продуктом гранулезных клеток преантральных и малых антральных фолликулов у женщин. Таким образом, АМГ присутствует в яичниках только до менопаузы . [15] Продукция АМГ регулирует фолликулогенез, подавляя набор фолликулов из покоящегося пула для выбора доминирующего фолликула, после чего продукция АМГ уменьшается. [15] [16] Как продукт гранулезных клеток, которые окутывают каждую яйцеклетку и обеспечивают ее энергией, АМГ также может служить молекулярным биомаркером относительного размера овариального резерва . [17] [18] У крупного рогатого скота АМГ может использоваться для отбора самок в программах переноса эмбрионов с множественной овуляцией путем прогнозирования количества антральных фолликулов, развившихся до овуляции. [19] АМГ также можно использовать в качестве маркера дисфункции яичников, например, у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
AMH представляет собой димерный гликопротеин с молярной массой 140 кДа . [20] Молекула состоит из двух идентичных субъединиц, связанных сульфидными мостиками, и характеризуется N-концевым димером (прорегионом) и C-концевым димером. [5] AMH связывается со своим рецептором типа 2 AMHR2 , который фосфорилирует рецептор типа I по сигнальному пути TGF бета . [5]
У самцов млекопитающих АМГ предотвращает развитие мюллеровых протоков в матку и другие мюллеровы структуры. [9] Эффект ипсилатеральный, то есть каждое яичко подавляет развитие мюллеровых протоков только со своей стороны. [21] Если половые железы не вырабатывают гормон, мюллеровы протоки будут развиваться благодаря присутствию Wnt4, в то время как вольфовы протоки , которые отвечают за мужские репродуктивные органы, умрут из-за присутствия COUP-TFII. [22] Количество АМГ, которое можно измерить в крови, варьируется в зависимости от возраста и пола. АМГ работает, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток тканей-мишеней ( рецепторы антимюллеровых гормонов ). Наиболее известный и специфичный эффект, опосредованный рецепторами АМГ II типа, включает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ) целевой ткани (мюллеровых протоков плода).
АМГ вырабатывается гранулезными клетками из преантральных и антральных фолликулов, ограничивая экспрессию растущими фолликулами, пока они не достигнут размера и состояния дифференциации, при котором они выбираются для доминирования под действием гипофизарного ФСГ. Экспрессия АМГ в яичниках наблюдалась уже на 36 неделе беременности у плода человека. [23] Экспрессия АМГ является наибольшей на стадии набора фолликулогенеза, в преантральных и малых антральных фолликулах. Эта экспрессия уменьшается по мере развития фолликулов и вступления в стадию отбора, на которой экспрессия ФСГ увеличивается. [24] Некоторые специалисты предполагают, что это мера определенных аспектов функции яичников, [25] полезная при оценке таких состояний, как синдром поликистозных яичников и преждевременная недостаточность яичников . [26]
Продукция AMH клетками Сертоли яичек остается высокой на протяжении всего детства у мужчин, но снижается до низких уровней в период полового созревания и взрослой жизни. Было показано, что AMH регулирует выработку половых гормонов , [27] и изменение уровня AMH (повышение у самок, падение у самцов) может быть связано с началом полового созревания у обоих полов. Было также обнаружено, что функциональные рецепторы AMH экспрессируются в нейронах мозга эмбриональных мышей и, как полагают, играют роль в половом диморфизме развития мозга и последующем развитии гендерно-специфического поведения. [28] В кладе морских окуней Sebastes в северо-западной части Тихого океана дублированная копия гена AMH (называемая AMHY ) является главным геном, определяющим пол. [29] Эксперименты in vitro показывают, что сверхэкспрессия AMHY вызывает смену пола с женского на мужской по крайней мере у одного вида, S. schlegelii . [29]
У мужчин недостаточная эмбриональная активность АМГ может привести к стойкому синдрому мюллеровых протоков (СМП), при котором присутствует рудиментарная матка, а яички обычно не опущены . Ген АМГ ( AMH ) или ген его рецептора ( AMH-RII ) обычно аномальны. Измерения АМГ также стали широко использоваться для оценки наличия и функции яичек у младенцев с интерсексуальными состояниями, неоднозначными гениталиями и крипторхизмом . [30]
Исследование, опубликованное в Nature Medicine, обнаружило связь между гормональным дисбалансом в матке и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), в частности, пренатальным воздействием антимюллерова гормона. [31] Для исследования исследователи вводили беременным мышам АМГ, чтобы у них была более высокая, чем обычно, концентрация гормона. Действительно, они родили дочерей, у которых позже развились тенденции, подобные СПКЯ. К ним относятся проблемы с фертильностью, задержка полового созревания и нерегулярная овуляция. Чтобы обратить это вспять, исследователи вводили поликистозным мышам препарат для ЭКО под названием цетрореликс , что заставило симптомы исчезнуть. Эти эксперименты должны быть подтверждены на людях, но это может стать первым шагом в понимании связи между поликистозными яичниками и антимюллеровым гормоном.
У здоровых женщин АМГ либо едва обнаруживается, либо не обнаруживается в пуповинной крови при рождении и демонстрирует заметный рост к трем месяцам жизни; хотя его все еще можно обнаружить, он падает до четырех лет, а затем линейно растет до восьми лет, оставаясь довольно постоянным с середины детства до ранней взрослой жизни — он не меняется значительно в период полового созревания . [32] Рост в детстве и подростковом возрасте, вероятно, отражает различные стадии развития фолликула. [33] С 25 лет АМГ снижается до неопределяемых уровней в менопаузе. [32]
Стандартное измерение AMH следует анализу Generation II . Это должно дать те же значения, что и ранее использовавшийся анализ IBC, но значения AMH из ранее использовавшегося анализа DSL следует умножить на 1,39, чтобы соответствовать текущим стандартам, поскольку он использовал другие антитела. [34]
Слабые доказательства предполагают, что АМГ следует измерять только в ранней фолликулярной фазе из-за колебаний в течение менструального цикла . Кроме того, уровни АМГ снижаются при текущем использовании оральных контрацептивов и текущем курении табака . [35]
Референтные диапазоны для антимюллерова гормона, оцененные референтными группами в Соединенных Штатах , следующие: [36]
Женщины:
Мужчины:
Измерения АМГ могут быть менее точными, если у человека, которого измеряют, наблюдается дефицит витамина D. [37] Обратите внимание, что мужчины рождаются с более высоким уровнем АМГ, чем женщины, чтобы инициировать половую дифференциацию, а у женщин уровень АМГ со временем снижается, поскольку также снижается фертильность. [37]
Сравнение уровня АМГ у человека со средними уровнями [32] полезно при оценке фертильности, поскольку оно дает представление о резерве яичников . Поскольку уровень АМГ не может быть изменен никакими внешними факторами, он помогает определить, следует ли женщине рассмотреть возможность заморозки яйцеклеток или попытаться забеременеть раньше, чем позже, если ее долгосрочная будущая фертильность плохая. [38] Было обнаружено, что более высокий уровень антимюллерова гормона при тестировании у женщин в общей популяции имеет положительную корреляцию с естественной фертильностью у женщин в возрасте 30–44 лет, стремящихся к спонтанному зачатию, даже после поправки на возраст. [35] Однако эта корреляция не была обнаружена в сопоставимом исследовании более молодых женщин (в возрасте от 20 до 30 лет). [35]
АМГ является предиктором реакции яичников при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Измерение АМГ поддерживает клинические решения, но само по себе не является сильным предиктором успеха ЭКО. Женщины с более низким уровнем АМГ все еще способны забеременеть [39]. Кроме того, уровни АМГ используются для оценки оставшегося запаса яйцеклеток у женщины. [40]
Согласно рекомендациям NICE по экстракорпоральному оплодотворению , уровень антимюллерова гормона менее или равный 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл) прогнозирует слабую реакцию на стимуляцию гонадотропином при ЭКО, тогда как уровень, превышающий или равный 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл), прогнозирует сильную реакцию. [41] Другие пороговые значения, найденные в литературе, варьируются от 0,7 до 20 пмоль/л (0,1 и 2,97 нг/мл) для слабой реакции на гиперстимуляцию яичников. [34] Впоследствии более высокие уровни АМГ связаны с большей вероятностью живорождения после ЭКО, даже с поправкой на возраст. [35] [42] Таким образом, АМГ может быть использован для рационализации программы индукции овуляции и решений о количестве эмбрионов для переноса в методах вспомогательной репродукции, чтобы максимизировать показатели успешности беременности, одновременно минимизируя риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). [43] [44] АМГ может предсказать чрезмерную реакцию на гиперстимуляцию яичников с чувствительностью и специфичностью 82% и 76% соответственно. [45]
Измерение только АМГ может быть обманчивым, поскольку высокие уровни наблюдаются при таких состояниях, как синдром поликистозных яичников , и поэтому уровни АМГ следует рассматривать в сочетании с трансвагинальным сканированием яичников для оценки количества антральных фолликулов [46] и объема яичников. [47]
Исследования методов лечения для улучшения низкого овариального резерва и низкого уровня АМГ увенчались определенным успехом. Текущие наилучшие имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что ДГЭА улучшает функцию яичников, увеличивает шансы наступления беременности и, снижая анеуплоидию, снижает частоту выкидышей. [48] Исследования ДГЭА при низком уровне АМГ показывают, что следует принимать дозу 75 мг в течение 16 недель. Улучшение качества ооцитов/эмбрионов с добавлением ДГЭА потенциально предполагает новую концепцию старения яичников, при которой стареет среда яичников, но не сами ооциты. ДГЭА имеет положительные результаты для женщин с уровнем АМГ более 0,8 нг/мл или 5,7 пмоль/л [49] ДГЭА не оказывает видимого влияния на ооциты или среду яичников ниже этого диапазона.
Исследования по добавлению CoQ10 в стареющую модель животных задержали истощение овариального резерва, восстановили экспрессию митохондриальных генов ооцитов и улучшили митохондриальную активность. [50] Авторы отмечают, что повторение 12–16 недель использования добавок CoQ10 на мышах для достижения этих результатов будет эквивалентно десятилетию у людей. [50]
Витамин D , как полагают, играет роль в регуляции АМГ. Промотор гена АМГ содержит элемент ответа витамина D, который может заставить статус витамина D влиять на уровень АМГ в сыворотке. Женщины с уровнем витамина D 267,8 ± 66,4 нмоль/л показывают в 4 раза лучший показатель успеха при процедуре ЭКО, чем женщины с низким уровнем 104,3 ± 21 нмоль/л. Дефицит витамина D следует учитывать при получении уровня АМГ в сыворотке для диагностики. [37]
У женщин с раком лучевая терапия и химиотерапия могут повредить овариальный резерв. В таких случаях предварительный АМГ полезен для прогнозирования долгосрочной потери функции яичников после химиотерапии, что может указывать на стратегии сохранения фертильности , такие как криоконсервация ооцитов . [35] Послеоперационный АМГ связан со снижением фертильности. [33] [35]
Гранулезоклеточные опухоли яичников секретируют АМГ, и чувствительность анализа на АМГ при диагностике таких опухолей составляет от 76 до 93%. [35] АМГ также полезен при диагностике рецидива гранулезоклеточных опухолей. [35]
В ветеринарии измерения АМГ используются для определения статуса кастрации у самцов и самок собак и кошек. Уровни АМГ также могут использоваться для диагностики случаев синдрома остатка яичника. [51]
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это эндокринное расстройство, чаще всего встречающееся у женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется олиго- или ановуляцией , гиперандрогенией и поликистозными яичниками (СПКЯ). [52] Это эндокринное расстройство увеличивает уровень АМГ почти в два-три раза выше у женщин с СПКЯ, чем у женщин нормального типа. Это часто объясняется увеличенным количеством фолликулов, характерным для СПКЯ, что указывает на увеличение гранулезных клеток, поскольку они окружают каждую отдельную яйцеклетку. [53] Однако повышенные уровни АМГ также объясняются не только увеличением количества фолликулов, но и увеличением количества АМГ, вырабатываемого на фолликул. [54] Высокие уровни андрогенов, характерные для СПКЯ, также стимулируют и обеспечивают обратную связь для увеличения продукции АМГ. [24] Таким образом, АМГ все чаще рассматривается как инструмент или биомаркер, который можно использовать для диагностики или выявления СПКЯ.
Синдром Тернера является наиболее распространенным наследственным заболеванием, связанным с половой хромосомой, у женщин во всем мире, с частотой 1 на 2000 живорождений женского пола. [55] Одной из существенных патологических особенностей является преждевременное угасание функции яичников, приводящее к аменорее или даже бесплодию. Специалистам было рекомендовано регулярно контролировать фолликулостимулирующий гормон и ингибин B, чтобы предположить состояние яичников. Недавно несколько исследователей рекомендовали антимюллеров гормон в качестве более точного биомаркера развития фолликулов. Биологическая функция антимюллерова гормона в яичниках заключается в противодействии набору примордиальных фолликулов, вызванному ФСГ, резервируя пул фолликулов для дальнейшего набора и овуляции. Когда наступает менопауза, сывороточная концентрация антимюллерова гормона будет почти неопределяемой среди нормальных женщин. Таким образом, колебания уровня АМГ в детстве теоретически могут предсказать продолжительность репродуктивного периода жизни любой девочки, предполагая, что скорость непрерывной потери фолликулов сопоставима между индивидуумами. [56]
АМГ был синтезирован. Его способность подавлять рост ткани, полученной из мюллеровых протоков, породила надежды на его полезность в лечении различных медицинских состояний, включая эндометриоз , аденомиоз и рак матки . Исследования ведутся в нескольких лабораториях. Если бы было больше стандартизированных анализов АМГ, его можно было бы потенциально использовать в качестве биомаркера синдрома поликистозных яичников . [57]
У мышей было показано, что увеличение АМГ снижает количество растущих фолликулов и, таким образом, общий размер яичников. Это увеличение продукции АМГ уменьшает первичные, вторичные и антральные фолликулы без уменьшения количества примордиальных фолликулов, что предполагает блокаду активации примордиальных фолликулов. Это может обеспечить жизнеспособный метод контрацепции, который защищает овариальный резерв ооцитов во время химиотерапии без извлечения их из организма, что обеспечивает потенциал для естественного воспроизводства в более позднем возрасте. [58]
Прилагательное мюллеровский пишется как мюллеровский или мюллеровский , в зависимости от руководящего руководства по стилю ; производный термин с префиксом анти- тогда анти-мюллеровский , анти-мюллеровский , или антимюллеровский . Мюллеровы протоки названы в честь Иоганна Петера Мюллера . [59]
Список названий, которые использовались для антимюллерова гормона, выглядит следующим образом. Для простоты этот список игнорирует некоторые орфографические вариации; например, он дает только одну строку для «Мюллерова-ингибирующего гормона», хотя существует четыре приемлемых стиля его написания (заглавная М или строчная m, дефис или пробел).