Киназа киназы митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) ( MAPKKK , [1] MKKK , [2] M3K , [3] или MAP3K [4] ) представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу , которая действует на киназу киназы MAP . Впоследствии киназа киназы MAP активирует киназу MAP. Могут существовать несколько типов MAPKKK, но они в основном характеризуются MAP-киназами, которые они активируют. МАПККК стимулируются широким спектром стимулов, в первую очередь экологическими и внутриклеточными стрессорами. MAPKKK отвечает за различные функции клеток, такие как пролиферация клеток, дифференцировка клеток и апоптоз . Продолжительность и интенсивность сигналов определяют, какой путь следует. Кроме того, использование белковых каркасов помогает разместить MAPKKK в непосредственной близости от его субстрата, чтобы обеспечить реакцию. [5] Наконец, поскольку MAPKKK участвует в ряде путей, его использовали в качестве терапевтической мишени при раке, амилоидозе и нейродегенеративных заболеваниях. У человека существует по крайней мере 19 генов, которые кодируют киназы MAP-киназы:
Существует несколько классов MAPKKK, и все они расположены выше MAP-киназ. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими MAPKKK. Эти киназы MAP включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), N-концевые киназы c-Jun (JNK) и киназу MAP p38. ERKs регулируются семейством MAPKKK Raf и отвечают за рост, дифференцировку и мейоз клеток. Возможно, лучше всего охарактеризованными MAP3K являются члены онкогенного семейства RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной передачи сигналов ras и активируют путь ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) посредством активации MEK1(MAP2K1) и МЕК2(МАП2К2). JNK регулируются MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1 MAPKKK. p38 MAPK регулируется семействами MAPKKK MEKK 1-4 и TAO 1/2 и отвечает за воспаление, апоптоз, дифференцировку клеток и регуляцию клеточного цикла. Определение того, какой каскад следует использовать, основано на типе сигнала, силе связывания и продолжительности связывания. [5] [9]
MEKK1 активирует MAPK8/JNK путем фосфорилирования его активатора SEK1 ( MAP2K4 ). [10]
MAP3K3 напрямую регулирует пути MAPK8/JNK и протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), активируя SEK и MEK1/2 соответственно; он не регулирует путь p38 . [11]
MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции путем трансформации фактора роста-бета ( TGF-бета ). [12]
Наиболее активными стимулами, активирующими MAPKKK, являются стресс или факторы роста. Сюда входят митогены, воспалительные цитокины, стресс ЭР, окислительный стресс, УФ-излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR , где сигнал от стимулов связывается с GPCR, а активность GTPase g-белка активирует нижестоящий MAPKKK. Существуют и другие механизмы MAPKKK. Например, MAPKKK ASK-1 активируется рецептором тирозинкиназой, специфичной для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются за счет добавления фосфатной группы к остатку серина/треонина, они дезактивируются фосфатазой. Обычной фосфатазой, используемой в регуляции ASK-1, является PP5. [13] MAPKKK содержат стыковочный домен, который отличается от их активного сайта, что позволяет им связываться с другим субстратом. Кроме того, в каскаде MAPKKK используются несколько каркасов, чтобы гарантировать использование конкретного каскада. Эти каркасы имеют сайт связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, что обеспечивает быстрое возникновение сигнала. [9]
Поскольку MAPKKK участвуют в широком спектре клеточных реакций, происходящих как в цитоплазме, так и в ядре, мутация этих генов может вызвать несколько заболеваний. Сверхэкспрессия MAPKKK выше ERK 1/2 MAPK и увеличение количества рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут привести к образованию опухолей, таких как тройной негативный рак молочной железы. [14] Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их вышестоящих предшественниках MAPKKK может привести к болезни Альцгеймера . Это также наблюдается при слишком сильном окислительном стрессе в мозге, в результате чего эти MAPK подвергаются большему апоптозу и разрушают клетки мозга. MLK, тип MAPKKK, связан с болезнью Паркинсона , и было показано, что ингибиторы белков MLK лечат болезнь Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, сверхэкспрессия каскадов JNK и p38 также участвуют в болезни Крона и поликистозе почек . Ингибиторы этих путей помогают в лечении симптомов заболеваний. [15]