Митоген-активируемая протеинкиназа (MAP) киназа киназа ( MAPKKK , [1] MKKK , [2] M3K , [3] или MAP3K [4] ) — это серин/треонин-специфическая протеинкиназа , которая действует на MAP-киназу . Впоследствии MAP-киназа киназа активирует MAP-киназу. Может существовать несколько типов MAPKKK, но в основном они характеризуются активируемыми ими MAP-киназами. MAPKKK стимулируются широким спектром стимулов, в первую очередь экологическими и внутриклеточными стрессорами. MAPKKK отвечает за различные функции клеток, такие как пролиферация клеток, дифференцировка клеток и апоптоз . Длительность и интенсивность сигналов определяют, какой путь последует. Кроме того, использование белковых каркасов помогает разместить MAPKKK в непосредственной близости от его субстрата, чтобы обеспечить реакцию. [5] Наконец, поскольку MAPKKK участвует в серии нескольких путей, он использовался в качестве терапевтической мишени для рака, амилоидоза и нейродегенеративных заболеваний. У людей есть по крайней мере 19 генов, которые кодируют киназы киназы MAP киназы:
Существует несколько классов MAPKKK, и все они находятся выше MAP-киназ. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими им MAPKKK. Эти MAP-киназы включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), N-терминальные киназы c-Jun (JNK) и MAP-киназу p38. ERK регулируются семейством Raf MAPKKK и отвечают за рост, дифференцировку и мейоз клеток. Возможно, наиболее охарактеризованными MAP3K являются члены онкогенного семейства RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной сигнализации ras и активируют путь ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) посредством активации MEK1(MAP2K1) и MEK2(MAP2K2). JNK регулируются MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1 MAPKKK. p38 MAPK регулируется MEKK 1-4 и TAO 1/2 семействами MAPKKK и отвечает за воспаление, апоптоз, клеточную дифференциацию и регуляцию клеточного цикла. Определение того, какой каскад следует, основано на типе сигнала, силе связывания и длине связывания. [5] [9]
MEKK1 активирует MAPK8/JNK путем фосфорилирования его активатора SEK1 ( MAP2K4 ). [10]
MAP3K3 напрямую регулирует пути MAPK8/JNK и внеклеточной сигнальной протеинкиназы (ERK), активируя SEK и MEK1/2 соответственно; он не регулирует путь p38 . [11]
MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции посредством трансформирующего фактора роста-бета ( TGF-бета ). [12]
Наиболее интенсивными стимулами, активирующими MAPKKK, являются стресс или факторы роста. К ним относятся митогены, воспалительные цитокины, стресс ER, окислительный стресс, УФ-излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR , где сигнал от стимулов связывается с GPCR, а активность ГТФазы g-белка активирует интенсивный MAPKKK. Существуют и другие механизмы для MAPKKK. Например, MAPKKK ASK-1 активируется рецепторной тирозинкиназой, специфичной для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются путем добавления фосфатной группы к остатку серина/треонина, они дезактивируются фосфатазой. Распространенной фосфатазой, используемой в регуляции ASK-1, является PP5. [13] MAPKKK содержат стыковочный домен, который отличается от их активного сайта, что позволяет им связываться с другим субстратом. Кроме того, несколько скаффолдов используются в каскаде MAPKKK, чтобы гарантировать, что используется определенный каскад. Эти скаффолды имеют сайт связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, гарантируя, что сигнал происходит быстро. [9]
Поскольку MAPKKK участвуют в широком спектре клеточных реакций, происходящих как в цитоплазме, так и в ядре, мутация в этих генах может вызвать несколько заболеваний. Избыточная экспрессия MAPKKK выше ERK 1/2 MAPK и увеличение рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут привести к образованию опухолей, таких как тройной негативный рак молочной железы. [14] Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их предшественниках выше MAPKKK может привести к болезни Альцгеймера . Это также наблюдается, когда в мозге слишком много окислительного стресса, заставляя эти MAPK подвергаться большему апоптозу и разрушать клетки мозга. MLK, тип MAPKKK, связаны с болезнью Паркинсона , и было показано, что ингибиторы белков MLK лечат болезнь Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, повышенная экспрессия каскадов JNK и p38 также участвуют в болезни Крона и поликистозе почек . Ингибиторы этих путей помогают в лечении симптомов заболеваний. [15]
