stringtranslate.com

МХК класс II

Молекулы MHC класса II представляют собой класс молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), обычно обнаруживаемых только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки , мононуклеарные фагоциты , некоторые эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки тимуса и В-клетки . Эти клетки играют важную роль в инициировании иммунных реакций .

Антигены , представленные пептидами класса II, происходят из внеклеточных белков (а не цитозольных, как в MHC класса I ).

Загрузка молекулы MHC класса II происходит путем фагоцитоза ; внеклеточные белки подвергаются эндоцитозу , перевариваются в лизосомах , и полученные эпитопные пептидные фрагменты загружаются на молекулы MHC класса II перед их миграцией на клеточную поверхность .

У человека белковый комплекс MHC класса II кодируется генным комплексом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) . HLA, соответствующие классу MHC II, — это HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ и HLA-DR .

Мутации в комплексе генов HLA могут привести к синдрому голых лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC класса II.

Состав

Подобно молекулам MHC класса I , молекулы класса II также являются гетеродимерами , но в этом случае состоят из двух гомогенных пептидов, α- и β-цепи, оба из которых кодируются в MHC. [1] Подобозначения α1, α2 и т. д. относятся к отдельным доменам внутри гена HLA ; каждый домен обычно кодируется отдельным экзоном внутри гена, а некоторые гены имеют дополнительные домены, которые кодируют лидерные последовательности, трансмембранные последовательности и т. д. Эти молекулы имеют как внеклеточные области, так и трансмембранную последовательность и цитоплазматический хвост. Области α1 и β1 цепей объединяются, образуя мембранно-дистальный пептидсвязывающий домен, тогда как участки α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей, образуют мембрано-проксимальный иммуноглобулинподобный домен. Антигенсвязывающая бороздка, в которой связывается антиген или пептид, состоит из стенок двух α-спиралей и β-листа. [2]

Поскольку антигенсвязывающая бороздка молекул MHC класса II открыта на обоих концах, в то время как соответствующая бороздка на молекулах класса I закрыта на каждом конце, антигены, представленные молекулами MHC класса II, длиннее, обычно от 15 до 24 аминокислотных остатков. .

Выражение

Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных иммунных антигенпрезентирующих клетках , но также могут индуцироваться на других клетках интерфероном γ . [3] Они экспрессируются на эпителиальных клетках тимуса и на АПК на периферии. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в APC с помощью CIITA , который является трансактиватором MHC класса II. CIITA выражается исключительно в профессиональных APC; однако непрофессиональные APC также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как уже упоминалось, интерферон γ (IFN γ) запускает экспрессию CIITA, а также отвечает за преобразование моноцитов , которые являются отрицательными клетками MHC класса II, в функциональные APC, которые экспрессируют MHC класса II на своей поверхности. [4]

MHC класса II также экспрессируется на врожденных лимфоидных клетках группы 3 .

Важность

Наличие молекул MHC класса II, представляющих правильные пептиды, которые стабильно связаны, имеет важное значение для общей иммунной функции.

[5] Поскольку MHC класса II насыщен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут инфицировать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют главным образом с иммунными клетками, такими как Т-хелперные клетки ( CD4 + ). Представленный пептид регулирует реакцию Т-клеток на инфекцию. [5] Стабильное связывание пептида необходимо для предотвращения отсоединения и деградации пептида, которое может произойти без надежного прикрепления к молекуле MHC. [5] Это предотвратит распознавание антигена Т-клетками, рекрутирование Т-клеток и правильный иммунный ответ. [5] Запущенный соответствующий иммунный ответ может включать локализованное воспаление и отек из-за рекрутирования фагоцитов или может привести к полномасштабному иммунному ответу антител из-за активации B-клеток .

Синтез

Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматическом ретикулуме образуются α- и β-цепи, образующие комплексы со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепь . [6] У зарождающегося белка MHC класса II в грубом ЭР пептидсвязывающая щель блокируется инвариантной цепью (Ii; тример), чтобы предотвратить связывание клеточных пептидов или пептидов эндогенного пути (например, тех, которые могут быть загружен в класс I MHC).

Инвариантная цепь также облегчает экспорт MHC класса II из ЭР в аппарат Гольджи с последующим слиянием с поздней эндосомой, содержащей эндоцитозированные деградированные белки. Инвариантная цепь затем поэтапно разрушается протеазами, называемыми катепсинами , оставляя только небольшой фрагмент, известный как CLIP , который поддерживает блокировку пептидсвязывающей щели на молекуле MHC. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM , облегчает удаление CLIP и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Стабильный MHC класса II затем появляется на поверхности клетки.

Утилизация комплексов MHC класса II

После того, как комплексы MHC класса II синтезированы и представлены на APC, они не могут бесконечно экспрессироваться на клеточной поверхности из-за интернализации плазматической мембраны APC (антигенпредставляющими клетками). В некоторых клетках антигены связываются с переработанными молекулами MHC класса II, пока они находятся в ранних эндосомах , в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки, интернализуют антигены посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и создают молекулы MHC класса II плюс пептид в эндосомально-лизосомальном отделе обработки антигена. который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Это предполагает, что после интернализации антигена уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритных клетках могут быть переработаны и преобразованы в новые молекулы MHC класса II плюс пептид. [4]

Обработка и презентация антигена

В отличие от MHC I, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является приобретение возбудителя путем фагоцитоза. Затем патоген расщепляется в лизосоме, а затем желаемый компонент приобретается и загружается на молекулу MHC II. Молекула MHC II затем перемещается на поверхность, чтобы представить антиген Т-хелперной клетке . Активные Т-хелперы MHC II, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещества, которые помогают индуцировать другие клетки, которые помогают бороться с патогенами вне клеток.

Гены

Пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II

Путь: PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E.

Молекулы участвуют

В этом пути участвуют несколько молекул. [7]

Путь

PIK3R2 и PIP5K1A представляют собой две киназы , которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивая PSD4 субстратами для его способности нагружать GTP. PSD4 в качестве фактора обмена гуанина загружает ARL14/ARF7 GTP. Впоследствии ARF7EP взаимодействует с MYO1E , который связывается с актиновыми миофибриллами. В целом этот комплекс способствует поддержанию везикул, нагруженных MHC-II, внутри незрелой дендритной клетки , препятствуя ее транслокации к клеточной мембране.

На рисунке показан путь PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E.
Путь, показывающий, как распределение MHC-II контролируется в незрелых дендритных клетках.

Синдром голых лимфоцитов

Один тип дефицита MHC класса II, также называемый синдромом голых лимфоцитов, обусловлен мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов MHC класса II. [15] Это приводит к истощению CD4 Т-клеток и некоторых изотипов иммуноглобулинов, хотя присутствуют нормальные уровни как CD8- клеток, так и В-клеток . Дефицитные молекулы MHC класса II не способны представлять антигены Т-клеткам и должным образом активировать Т-клетки. Тогда Т-клетки не могут размножаться и секретируют цитокины , которые обычно участвуют в иммунном ответе. Дефицитные молекулы MHC класса II влияют не только на активацию и пролиферацию Т-клеток, но и на остальную часть каскада иммунного ответа, включая В-клетки. Следовательно, при таком уменьшении количества Т-клеток Т-клетки не могут взаимодействовать и активировать В-клетки. Обычно, когда В-клетки активированы, они делятся, пролиферируют и дифференцируются, что включает дифференцировку этих клеток в плазматические клетки, ответственные за выработку антител. [16] Однако при дефиците молекул MHC класса II В-клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки , что приводит к дефициту антител , которые не могут действовать так, как ожидается. Единственной современной формой лечения является трансплантация костного мозга, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не доживают до десяти лет. [17]

Диабет MHC II класса и I типа

Гены и молекулы MHC класса II связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является диабет I типа . Гены HLA класса II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследования диабета I типа, на их долю приходится около 40-50% наследственности . Аллели этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по-видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. Были идентифицированы специфические аллельные полиморфизмы , повышающие риск (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с устойчивостью к болезни. [18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Гистосовместимость». Архивировано из оригинала 26 декабря 2008 г. Проверено 21 января 2009 г.
  2. ^ Джонс Э.Ю., Фуггер Л., Стромингер Дж.Л., Зиболд С. (апрель 2006 г.). «Белки MHC класса II и болезни: структурная перспектива». Обзоры природы. Иммунология . 6 (4): 271–82. дои : 10.1038/nri1805. PMID  16557259. S2CID  131777.
  3. ^ Тинг Дж.П., Троусдейл Дж. (апрель 2002 г.). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II». Клетка . 109 Приложение (2): S21-33. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00696-7 . ПМИД  11983150.
  4. ^ ab Roche PA, Furuta K (апрель 2015 г.). «Все тонкости обработки и презентации антигена, опосредованного MHC класса II». Обзоры природы. Иммунология . 15 (4): 203–16. дои : 10.1038/nri3818. ПМК 6314495 . ПМИД  25720354. 
  5. ^ abcd Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Куби Иммунология (7-е изд.). Нью-Йорк: ISBN WH Freeman & Co. 978-1-4641-1991-0. ОСЛК  820117219.
  6. ^ Крессвелл, Питер (23 февраля 1996 г.). «Инвариантная структура цепи и функция MHC класса II». Клетка . 84 (4): 505–507. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81025-9 . ISSN  0092-8674. PMID  8598037. S2CID  8199773.
  7. ↑ Пол П., ван ден Хорн Т., Йонгсма М.Л., Баккер М.Дж., Хенгевельд Р., Янссен Л., Крессвелл П., Иган Д.А., ван Хэм М., Тен Бринке А., Оваа Х., Бейерсберген Р.Л., Куйджл С., Нифджес Дж. (апрель 2011 г.) . «Полногеномный многомерный скрининг РНКи выявляет пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II». Клетка . 145 (2): 268–83. дои : 10.1016/j.cell.2011.03.023 . ПМИД  21458045.
  8. ^ «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo sapiens (человек)]» . Энтрез Джин .
  9. ^ «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа, тип I, альфа [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
  10. ^ Плекстрин PSD4 и домен Sec7, содержащий 4 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI
  11. ^ Приджент М., Дюбуа Т., Рапосо Г., Дерриен В., Тенза Д., Россе С., Камони Дж., Шаврье П. (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует постэндоцитарную рециркуляцию через эффектор нижележащего комплекса экзоцист». Журнал клеточной биологии . 163 (5): 1111–21. дои : 10.1083/jcb.200305029. ПМК 2173613 . ПМИД  14662749. 
  12. ^ «ARL14 ADP-рибозилирующий фактор, подобный фактору 14 [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
  13. ^ «ARL14EP ADP-рибозилирующий фактор-подобный 14 эффекторный белок [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
  14. ^ «MYO1E миозин IE [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
  15. ^ Стеймле В., Оттен Л.А., Зуфери М., Мах Б. (июнь 2007 г.). «Комплементационное клонирование трансактиватора MHC класса II, мутировавшего при наследственном дефиците MHC класса II (или синдроме голых лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии . 178 (11): 6677–88. ПМИД  17513710.
  16. ^ Мак Т.В., Сондерс М.Е. (2006). Основные и клинические принципы иммунного ответа . Амстердам: Elsevier/Academic. ISBN 978-0-12-088451-3. ОКЛК  986987876.
  17. ^ Серрано-Мартин М.М., Морено-Перес Д., Гарсиа-Мартин Ф.Дж., Хурадо-Ортис А. (март 2007 г.). «[Дефицит II класса главного комплекса гистосовместимости]». Anales de Pediatria (на испанском языке). 66 (3): 305–8. дои : 10.1157/13099694. ПМИД  17349258.
  18. ^ Се Z, Чанг С, Чжоу Z (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы аутоиммунного диабета 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 47 (2): 174–92. doi : 10.1007/s12016-014-8422-2. PMID  24752371. S2CID  26085603.

Внешние ссылки