stringtranslate.com

N-Нитрозонорникотин

N -нитрозонорникотин ( NNN ) — специфичный для табака нитрозамин, образующийся в процессе сушки и обработки табака .

ННН из синтеза никотина и азотистой кислоты.

Токсичность

Он был классифицирован как канцероген Группы 1. [1] Хотя не было опубликовано адекватных исследований связи между воздействием NNN и раком человека , имеются достаточные доказательства того, что NNN вызывает рак у подопытных животных. [2]

Источники

NNN содержится в различных табачных изделиях, включая бездымный табак , такой как жевательный и нюхательный табак , [3] сигареты и сигары . Он присутствует в дыме сигар и сигарет, в слюне людей , которые жуют бетель с табаком, и в слюне пользователей нюхательного табака и электронных сигарет [4] . NNN образуется путем нитрозирования норникотина во время сушки, выдержки, обработки и курения табака. [5] Примерно половина NNN образуется в несгоревшем табаке, а остальная часть образуется во время горения .

NNN может вырабатываться в кислой среде желудка у пользователей пероральной заместительной никотиновой терапии из-за сочетания пищевых/эндогенных нитратов и норникотина (присутствующего либо как второстепенный метаболит никотина, либо как примесь в продукте). [ необходима цитата ]

Механизм действия

NNN метаболизируется цитохромом P450 , который добавляет гидроксильную группу либо к 2'-, либо к 5'-углероду 5-членного кольца. 2'-гидроксилирование, по-видимому, более распространено у людей, тогда как 5'-гидроксилирование более распространено у животных, не являющихся приматами. [6] При гидроксилировании 5-членное кольцо раскрывается, что позволяет соединению связываться с основанием одного из нуклеотидов.

Синтез

NNN — это производное никотина, которое образуется при сушке табака , при горении табака (например, сигарет) и в кислой среде желудка. Никотин преобразуется в норникотин с помощью никотиновой N-деметилазы (NND), фермента, обнаруженного в растении табака, который работает путем удаления метильной группы из азота на 5-членном кольце никотина. [7] Оттуда норникотин подвергается нитрозированию (превращению органических соединений в нитрозопроизводные путем получения группы нитрозония (N=O)) на том же азоте, преобразуя его в NNN. [8]

Группа нитрозония образуется из азотистой кислоты (HNO 2 ) в кислых условиях, присутствующих в процессе сушки табака. Она также может образовываться в желудке, когда желудочная кислота реагирует с ионами нитрита, которые обычно используются в качестве соли для сохранения красного мяса и подавления роста бактерий. [9] Азотистая кислота протонируется на своей гидроксильной группе, образуя нитрозооксоний. Это соединение затем расщепляется, образуя нитрозоний и воду. [10]

Симптомы

Симптомы NNN схожи с симптомами отравления никотином и включают раздражение в месте всасывания (например, десен при использовании табака для макания), тошноту и рвоту, нарушения сна, головную боль и боль в груди. [11] Это вещество также является известным канцерогеном, что означает, что любое воздействие вещества может привести к раку и, как доказано, вызывает рак пищевода и носа у животных. Не существует известных «безопасных» уровней приема NNN человеком из-за его канцерогенной активности. [12] Однако у мышей средняя летальная доза (LD50 ) составляет 1 г/кг. [13]

В сигаретном дыме NNN был обнаружен на уровне от 2,2 до 6,6 частей на миллион (ppm). FDA установило пределы нитрозаминов в других потребляемых продуктах (таких как вяленое мясо) на уровне ниже 10 частей на миллиард (ppb). [14]

Ссылки

  1. ^ «Агенты, классифицированные в монографиях МАИР, тома 1–105» (PDF) . МАИР.
  2. ^ Balbo, Silvia; James-Yi, Sandra; Johnson, Charles S.; O'Sullivan, Michael G.; Stepanov, Irina; Wang, Mingyao; Bandyopadhyay, Dipankar; Kassie, Fekadu; Carmella, Steven; Upadhyaya, Pramod; Hecht, Stephen S. (2013). «(S)-N′-Nitrosonornicotine, компонент бездымного табака, является мощным канцерогеном полости рта у крыс». Carcinogenesis . 34 (9): 2178–2183. doi :10.1093/carcin/bgt162. PMC 3765046 . PMID  23671129. 
  3. ^ Balbo, S. (2 апреля 2012 г.). «В бездымном табаке выявлен сильный пероральный канцероген». Американская ассоциация исследований рака. Архивировано из оригинала 11 июня 2012 г.
  4. ^ Бустаманте, Габриэла; Ма, Бин; Яковлева Галина; Ершова, Катрина; Ле, глава; Дженсен, Джони; Хацуками, Дороти К.; Степанов, Ирина (июль 2018 г.). «Наличие канцерогена N'-нитрозонорникотина в слюне пользователей электронных сигарет». хим. Рез. Токсикол . 31 (8): 731–738. doi : 10.1021/acs.chemrestox.8b00089. ПМЦ 8556657 . ПМИД  30019582. 
  5. ^ Siminszky, B.; Gavilano, L.; Bowen, SW; Dewey, RE (2005). «Преобразование никотина в норникотин в Nicotiana tabacum опосредовано CYP82E4, цитохром P450 монооксигеназой». Труды Национальной академии наук . 102 (41): 14919–14924. Bibcode : 2005PNAS..10214919S. doi : 10.1073/pnas.0506581102 . PMC 1253577. PMID  16192354 . 
  6. ^ Zarth, Adam T.; Upadhyaya, Pramod; Yang, Jing; Hecht, Stephen S. (2016-03-21). «Образование аддукта ДНК из метаболического 5′-гидроксилирования специфического для табака канцерогена N′-нитрозонорникотина в ферментных системах человека и у крыс». Chemical Research in Toxicology . 29 (3): 380–389. doi :10.1021/acs.chemrestox.5b00520. ISSN  0893-228X. PMC 4805523. PMID 26808005  . 
  7. ^ Донг-юн, Хао (1996). «Никотин N-деметилаза в бесклеточных препаратах из культур клеток табака». Фитохимия . 42 (2): 325–329. doi :10.1016/0031-9422(95)00868-3.
  8. ^ Степанов, Ирина; Кармелла, Стивен Г.; Бриггс, Анна; Хертсгаард, Луиза; Линдгрен, Брюс; Хацуками, Дороти; Хехт, Стивен С. (2009-11-01). «Присутствие канцерогена N′-нитрозонорникотина в моче некоторых пользователей продуктов пероральной никотинзаместительной терапии». Cancer Research . 69 (21): 8236–8240. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1084. ISSN  0008-5472. PMC 2783463 . PMID  19843845. 
  9. ^ "оксикислота - Азотистая кислота и соли нитрита | химическое соединение". Encyclopedia Britannica . Получено 2017-05-06 .
  10. ^ Фогель, Артур Израэль (1962). Практическая органическая химия (3-е изд.). Лондон: Longman Group Limited.
  11. ^ "N-НИТРОЗОНОНИКОТИН - База данных HSDB Национальной медицинской библиотеки". toxnet.nlm.nih.gov . Получено 23.04.2017 .
  12. ^ «Информационный бюллетень Департамента здравоохранения и услуг для пожилых людей штата Нью-Джерси об опасных веществах: N-нитрозонорникотин» (PDF) . nj.gov/health .
  13. ^ Пубхим. «Н'-Нитрозонорникотин | C9H11N3O - PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 26 апреля 2017 г.
  14. ^ Хехт, Стивен С. (2017-05-05). «Пора регулировать канцерогенные нитрозамины, специфичные для табака, в сигаретном табаке». Cancer Prevention Research (Филадельфия, Пенсильвания) . 7 (7): 639–647. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-14-0095. ISSN  1940-6207. PMC 4135519. PMID  24806664 .