stringtranslate.com

N-Формилметионин-лейцил-фенилаланин

N -формилметионил-лейцил-фенилаланин ( fMLF , fMLP или N -формил-мет-лей-фе ) — это N - формилированный трипептид , иногда его просто называют хемотаксическим пептидом. Это мощный хемотаксический фактор полиморфноядерных лейкоцитов (ПМН), а также активатор макрофагов . [2]

fMLF является прототипическим представителем семейства N -формилированных олигопептидов хемотаксических факторов. Известно, что эти олигопептиды являются или имитируют действия N -формиловых олигопептидов, которые (a) высвобождаются тканевыми бактериями, (b) привлекают и активируют циркулирующие лейкоциты крови, связываясь со специфическими рецепторами, сопряженными с G-белком, на этих клетках, и (c) тем самым направляют воспалительную реакцию на места бактериальной инвазии. fMLF участвует в механизме врожденного иммунитета для защиты хозяина от патогенов .

fMLF привел к первому открытию лейкоцитарного рецептора для хемотаксического фактора, определил три различных типа рецепторов fMLF, которые оказывают комплементарные и/или противоположные эффекты на воспалительные реакции, а также на многие другие виды активности, и помог определить механизмы сопряжения стимула и реакции, посредством которых различные хемотаксические факторы и их рецепторы, сопряженные с G-белком, индуцируют клеточную функцию.

Открытие

В 1887 году Эли Мечников заметил, что лейкоциты, выделенные из крови различных животных, притягиваются к определенным бактериям. [3] Вскоре было высказано предположение, что это притяжение обусловлено растворимыми элементами, выделяемыми бактериями [4] (см. Harris [5] для обзора этой области до 1953 года). Питер Уорд, Элмер Беккер, Генри Шоуэлл и коллеги показали, что эти элементы производятся различными растущими грамположительными и грамотрицательными бактериями и имеют низкую молекулярную массу , т. е. ниже 3600 дальтон (единиц) . [6] [7] [8] Дальнейшие исследования Шиффмана и коллег показали, что культуры растущей Escherichia coli выделяют олигопептиды массой от 150 до 1500 дальтон, которые, по-видимому, имеют свободную карбоксильную группу, но не свободную аминогруппу . [9]

Учитывая эти подсказки и знания о том, что бактерии транскрибируют (см. Транскрипция (генетика) ) белки, начиная с N -формилметионина , тогда как эукариотические клетки в основном инициируют синтез белка с неформилированного метионина, Шиффман, Коркоран и Валь выдвинули теорию, а затем показали, что N -формилметионин и ряд N -формилметионилдипептидов и трипептидов стимулируют хемотаксис нейтрофилов , выделенных из перитонеальных экссудатов кроликов, а также макрофагов, выделенных из перитонеальных экссудатов морских свинок. [10] В дальнейших исследованиях различных N -формилированных олигопептидов fMLF оказался наиболее эффективным в стимуляции хемотаксиса нейтрофилов кроликов. [7] Затем было обнаружено, что fMLF и выборка других, менее мощных, N -формил олигопептидов стимулируют широкий спектр функций нейтрофилов кролика, таких как: временная аутоагрегация этих клеток в суспензии [11] и столь же временное падение циркулирующих нейтрофилов при инъекции в вены кролика (эти реакции являются результатом увеличения адгезии нейтрофилов друг к другу и/или к сосудистому эндотелию); [12] высвобождение (см. дегрануляция ) внутриклеточных гранулосвязанных ферментов и других антимикробных цитотоксических молекул; а также выработка и высвобождение цитотоксических активных форм кислорода, таких как супероксид и перекись водорода . [7] [13] Все эти реакции являются частью начальной линии защиты врожденной иммунной системы от бактериальных вторжений.

Последующие исследования показали, что гены органелл митохондрий и хлоропластов эукариотических клеток, включая человеческие, которые, в отличие от ядерных генов, кодируют белки N -формилметионина, высвобождают пептиды, содержащие N -формилметионил, с хемотаксической активностью, которая в точности имитирует активность хемотаксиса fMLF [14]. Эти формилированные пептиды, полученные из органелл, являются истинными аналогами fMLF, которые действуют через рецепторы fMLF, привлекая циркулирующие лейкоциты крови и тем самым инициируя воспалительные реакции в местах повреждения клеток и разрушения тканей, не вызванных бактериями. [15] Таким образом, fMLF может действовать как сигнал «найди меня» , высвобождаемый мертвыми или умирающими клетками для привлечения фагоцитов к этим клеткам, так что фагоциты фагоцитируют мертвые или умирающие клетки, тем самым устраняя повреждение. [14] Было обнаружено, что fMLF и другие N -формилированные олигопептиды одинаково активны в человеческих нейтрофилах. [16] [17] Высокая степень структурной специфичности широкого ряда формилированных пептидов в стимуляции этих нейтрофильных ответов, специфическое связывание N -формилированных олигопептидов с нейтрофилами со сродством, которое соответствовало их стимулирующей активности, [18] способность t -карбобензокси-фенилаланил-метионина связываться с нейтрофилами, но не стимулировать их, и тем самым блокировать связывание нейтрофилов и стимулирующую активность N-формилированных олигопептидов, [19] [20] и способность формилированных олигопептидов десенсибилизировать (т.е. делать невосприимчивыми) функциональные ответы нейтрофилов на себя, но не иметь или иметь меньшую способность десенсибилизировать к ряду других хемотаксических стимулов [21] [22] предоставили веские доказательства того, что формилированные пептиды действовали на клетки через общую, специализированную рецепторную систему, которая отличалась от других хемотаксических факторов рецепторы.

Рецепторы

Исследования, цитированные выше, привели к возможному клонированию человеческого формилпептидного рецептора 1 , рецептора, сопряженного с G-белком , который связывает fMLF и другие формилированные олигопептиды, чтобы опосредовать их стимулирующее действие на нейтрофилы человека и кролика. Впоследствии формилпептидный рецептор 2 и формилпептидный рецептор 3 также были клонированы на основе сходства их аминокислотной последовательности с последовательностью формилпептидного рецептора 1. Формилпептидные рецепторы 2 и 3 обладают совершенно разными способностями связывать и реагировать на формилированные олигопептиды, включая fMLF, по сравнению с формилпептидным рецептором 1 и друг с другом, и имеют совершенно разные функции, чем функции формилпептидного рецептора 1. [23]

Ссылки

  1. ^ н-формилметионин лейцил-фенилаланин, Cancerweb
  2. ^ Panaro MA, Mitolo V (август 1999 г.). «Клеточные ответы на вызов fMLF: мини-обзор». Иммунофармакология и иммунотоксикология . 21 (3): 397–419. doi :10.3109/08923979909007117. PMID  10466071.
  3. ^ Мечников Э (1887). «Sur la lutte des cellules de l'organisme contre l'invasion des microbes». Энн. Инст. Пастер . 1 : 321.
  4. ^ Гравитц П. (1887). "неизвестный". Вирхов Адз. ИИО . Я.​ {{cite journal}}: Цитата использует общее название ( помощь )
  5. ^ Harris H (июль 1954). «Роль хемотаксиса при воспалении». Physiological Reviews . 34 (3): 529–62. doi :10.1152/physrev.1954.34.3.529. PMID  13185754.
  6. ^ Ward PA, Lepow IH, Newman LJ (апрель 1968 г.). «Бактериальные факторы хемотаксиса для полиморфноядерных лейкоцитов». Американский журнал патологии . 52 (4): 725–36. PMC 2013377. PMID  4384494 . 
  7. ^ abc Showell HJ, Freer RJ, Zigmond SH, Schiffmann E, Aswanikumar S, Corcoran B, Becker EL (май 1976). «Структурно-активностные связи синтетических пептидов как хемотаксических факторов и индукторов лизосомальной секреции для нейтрофилов». Журнал экспериментальной медицины . 143 (5): 1154–69. doi :10.1084/jem.143.5.1154. PMC 2190180. PMID  1262785 . 
  8. ^ Becker EL, Showell HJ (июнь 1974). «Способность хемотаксических факторов вызывать высвобождение лизосомальных ферментов. II. Механизм высвобождения». Журнал иммунологии . 112 (6): 2055–62. doi : 10.4049/jimmunol.112.6.2055 . PMID  4825785.
  9. ^ Schiffmann E, Showell HV, Corcoran BA, Ward PA, Smith E, Becker EL (июнь 1975 г.). «Изоляция и частичная характеристика факторов хемотаксиса нейтрофилов из Escherichia coli». Журнал иммунологии . 114 (6): 1831–7. doi : 10.4049/jimmunol.114.6.1831 . PMID  165239. S2CID  22663271.
  10. ^ Schiffmann E, Corcoran BA, Wahl SM (март 1975). "N-формилметиониловые пептиды как хемоаттрактанты для лейкоцитов". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (3): 1059–62. Bibcode :1975PNAS...72.1059S. doi : 10.1073/pnas.72.3.1059 . PMC 432465 . PMID  1093163. 
  11. ^ O'Flaherty JT, Kreutzer DL, Ward PA (июль 1977). «Агрегация и отек нейтрофилов, вызванные хемотаксическими агентами». Журнал иммунологии . 119 (1): 232–9. doi :10.4049/jimmunol.119.1.232. PMID  874320. S2CID  36465249.
  12. ^ O'Flaherty JT, Showell HJ, Ward PA (май 1977). «Нейтропения, вызванная системной инфузией хемотаксических факторов». Журнал иммунологии . 118 (5): 1586–9. doi :10.4049/jimmunol.118.5.1586. PMID  858915. S2CID  32354288.
  13. ^ Беккер EL, Сигман M, Оливер JM (апрель 1979). «Выработка супероксида, индуцированная в полиморфноядерных лейкоцитах кролика синтетическими хемотаксическими пептидами и A23187». Американский журнал патологии . 95 (1): 81–97. PMC 2042294. PMID  219701 . 
  14. ^ ab Carp H (январь 1982). «Митохондриальные N-формилметиониловые белки как хемоаттрактанты для нейтрофилов». Журнал экспериментальной медицины . 155 (1): 264–75. doi :10.1084/jem.155.1.264. PMC 2186576. PMID 6274994  . 
  15. ^ Dorward DA, Lucas CD, Chapman GB, Haslett C, Dhaliwal K, Rossi AG (май 2015 г.). «Роль формилированных пептидов и формилпептидного рецептора 1 в управлении функцией нейтрофилов во время острого воспаления». The American Journal of Pathology . 185 (5): 1172–84. doi :10.1016/j.ajpath.2015.01.020. PMC 4419282. PMID  25791526 . 
  16. ^ O'Flaherty JT, Kreutzer DL, Ward PA (март 1978). «Хемотаксический фактор влияет на агрегацию, отек и адгезию чужеродных поверхностей человеческих лейкоцитов». Американский журнал патологии . 90 (3): 537–50. PMC 2018255. PMID  564610 . 
  17. ^ Lehmeyer JE, Snyderman R, Johnston RB (июль 1979). «Стимуляция окислительного метаболизма нейтрофилов хемотаксическими пептидами: влияние концентрации ионов кальция и цитохалазина B и сравнение со стимуляцией форболмиристатацетатом». Blood . 54 (1): 35–45. doi : 10.1182/blood.V54.1.35.35 . PMID  444673.
  18. ^ Aswanikumar S, Corcoran B, Schiffmann E, Day AR, Freer RJ, Showell HJ, Becker EL (январь 1977). «Демонстрация рецептора на нейтрофилах кролика для хемотаксических пептидов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 74 (2): 810–7. doi :10.1016/0006-291x(77)90375-8. PMID  836328.
  19. ^ E. Schiffmann; BA Corcoran; A. Aswanikumar. (1978). «Молекулярные события в ответе нейтрофилов на синтетические хемотаксические пептиды N-формилметионина». В JA Gallin; PG Quie (ред.). Хемотаксис лейкоцитов: методология, физиология, клинические аспекты . Нью-Йорк.: Raven Press.
  20. ^ O'Flaherty JT, Showell HJ, Kreutzer DL, Ward PA, Becker EL (апрель 1978 г.). «Ингибирование in vivo и in vitro нейтрофильных ответов на хемотаксические факторы конкурентным антагонистом». Журнал иммунологии . 120 (4): 1326–32. doi : 10.4049/jimmunol.120.4.1326 . PMID  641351. S2CID  42477532.
  21. ^ O'Flaherty JT, Kreutzer DL, Showell HS, Becker EL, Ward PA (декабрь 1978 г.). «Десенсибилизация реакции агрегации нейтрофилов на хемотаксические факторы». The American Journal of Pathology . 93 (3): 693–706. PMC 2018345. PMID  717543 . 
  22. ^ O'Flaherty JT, Kreutzer DL, Showell HJ, Vitkauskas G, Becker EL, Ward PA (март 1979). «Селективная десенсибилизация нейтрофилов к хемотаксическим факторам». Журнал клеточной биологии . 80 (3): 564–72. doi :10.1083/jcb.80.3.564. PMC 2110355. PMID  457760 . 
  23. ^ Li Y, Ye D (июль 2013 г.). «Молекулярная биология рецепторов формилпептида при заболеваниях человека». Журнал молекулярной медицины . 91 (7): 781–9. doi :10.1007/s00109-013-1005-5. PMID  23404331. S2CID  150459.

Внешние ссылки