stringtranslate.com

N-ациламиды

N-ациламиды представляют собой общий класс эндогенных соединений жирных кислот, характеризующихся жирной ацильной группой, связанной с метаболитом первичного амина амидной связью. В общих чертах, N-ациламиды делятся на несколько категорий: конъюгаты аминокислот (например, N-арахидоноил-глицин), конъюгаты нейромедиаторов (например, N-арахидоноил- серотонин ), конъюгаты этаноламина (например, анандамид ) и конъюгаты таурина (например, , N-пальмитоил-таурин). N-ациламиды обладают плейотропными сигнальными функциями в физиологии, в том числе в сердечно-сосудистой функции, метаболическом гомеостазе, памяти, познании, боли, двигательном контроле и других. [1] Первоначальное внимание было сосредоточено на N-ациламидах, присутствующих в организмах млекопитающих, однако недавно было обнаружено, что липидные сигнальные системы, состоящие из N-ациламидов, также присутствуют у беспозвоночных, таких как Drosophila melanogaster. [2] N-ациламиды играют важную роль во многих биохимических путях, участвующих в различных физиологических и патологических процессах, а также в метаболических ферментах, транспортерах и рецепторах, которые регулируют их передачу сигналов.

Соединения

†-Соединение обнаружено у млекопитающих [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]

#-Соединение обнаружено у видов беспозвоночных ( Drosophila melanogaster ) [2] [12] [13] [14]

*-Соединение обнаружено в видах растений [15] [16] [17] [18]

Ферментативный биосинтез и деградация

Ферментативный биосинтез метаболитов класса N-ациламидов является предметом активных исследований, при этом обнаруживаются различные пути для конкретных N-ациламидов. Например, предполагаемый путь биосинтеза N-ацилэтаноламинов (NAE) заключается в гидролизе необычного предшественника фосфолипида, N-ацил-фосфатидилэтаноламина (NAPE), под действием фосфолипазы D с высвобождением NAE и, в качестве побочного продукта, фосфатидных соединений. кислота. У мышей с дефицитом фермента NAPE-PLD наблюдается снижение количества NAE в мозге, что обеспечивает генетическое подтверждение этого предположения, по крайней мере, для подмножества NAE. Другие пути биосинтеза действительно существуют и в настоящее время выясняются. Два возможных альтернативных пути — через lysoNAPE или фосфат-NAE.

Разложение NAE in vivo в значительной степени опосредовано ферментом, называемым гидролазой амидов жирных кислот (FAAH), который катализирует гидролиз NAE до жирных кислот и этаноламина. У мышей с дефицитом FAAH наблюдается полная потеря активности деградации NAE в тканях и резкое повышение уровня NAE в тканях.

FAAH также опосредует деградацию отдельного класса N-ациламидов — N-ацилтауринов (NAT). У мышей с нокаутом FAAH также наблюдается резкое увеличение NAT в тканях и крови. Ферментативный биосинтез НАТ остается неизвестным.

Отдельный циркулирующий фермент, домен пептидазы М20, содержащий 1 ( PM20D1 ), может катализировать двунаправленную конденсацию и гидролиз различных N-ацил-аминокислот in vitro. In vivo сверхэкспрессия PM20D1 увеличивает уровни различных N-ацил-аминокислот в крови, демонстрируя, что этот фермент может способствовать биосинтезу N-ацил-аминокислот. [19] У мышей с нокаутом PM20D1 наблюдается полная потеря активности гидролиза N-ациламинокислот в крови и тканях с сопутствующей двунаправленной дисрегуляцией эндогенных N-ациламинокислот. [20]

Биологическая активность

Было показано, что N-ациламиды играют важную роль в различных физиологических функциях в качестве сигнальных молекул липидов. Помимо вышеупомянутых ролей в сердечно-сосудистой функции, памяти, познании, боли и моторном контроле, также было показано, что соединения играют роль в миграции клеток, воспалении и некоторых патологических состояниях, таких как диабет, рак, нейродегенеративные заболевания и ожирение. [11]

В более общем смысле одной из ключевых характеристик соединений N-ациламидной группы является их повсеместная природа. Исследования показали наличие соединений у мышей, Drosophila melanogaster, Arabidopsis, C. Elegans, Cerevisiae (дрожжи), Pseudomonas Syringae , оливкового масла и сред PYD [21] . Такое разнообразное присутствие N-ациламидов свидетельствует об их важности во многих биологических системах, а также показывает, что обнаруженное присутствие специфических N-ациламидов у ряда видов, включая человека, может быть эндогенным или экзогенным.

N-ациламиды в первую очередь участвуют в межклеточной коммуникации в биологических системах. Примером этого является липидная сигнальная система, включающая каналы временного рецепторного потенциала (TRP), которые оппортунистическим образом взаимодействуют с N-ациламидами, такими как N-арахидоноилэтаноламид (анандамид), N-арахидоноилдофамин и другими. [22] Было показано, что эта сигнальная система играет роль в физиологических процессах, связанных с воспалением. [23] Другие N-ациламиды, включая N-олеоилглутамин, также охарактеризованы как антагонисты каналов TRP. [20]

Применение N-ациламидов, которое в настоящее время находится на переднем крае соответствующих исследований, связано с корреляцией между олеоилсерином и ремоделированием кости. Недавние исследования показали, что олеоилсерин, N-ациламид, содержащийся, среди других источников, в оливковом масле, играет роль в пролиферации активности остеобластов и ингибировании активности остеокластов. [24] Планируется провести дальнейшие исследования применения олеоилсерина для изучения возможной корреляции между потреблением этого соединения людьми, подверженными риску остеопороза.

Определенные N-ациламинокислоты могут действовать как химические разобщители и напрямую стимулировать митохондриальное дыхание. Эти N-ациламинокислоты характеризуются средней длиной цепи, ненасыщенными жирными ацильными цепями и нейтральными головными группами аминокислот. [25] Введение этих N-ацил-аминокислот мышам увеличивает расход энергии, что приводит к значительной потере массы тела и улучшению гомеостаза глюкозы. [26]

В целом, применения N-ациламидов в биологических условиях обширны. Как уже упоминалось, их важность в клеточной передаче сигналов в различных системах приводит к различным физиологическим ролям и, в свою очередь, к терапевтическим возможностям, что дает еще больше оснований продолжать обширные исследования этих соединений, проводимые сегодня.

Было продемонстрировано, что несколько N-ациламидов физиологически активируют рецепторы, связанные с G-белком. Анандамид активирует каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2. У мышей с нокаутом по FAAH наблюдаются повышенные уровни анандамида in vivo и поведение, зависимое от каннабиноидных рецепторов, включая антиноцицепцию и анксиолиз. Было также предложено активировать GPR18, GPR55, GPR92 различными N-ациламидами, хотя физиологическое значение этих назначений остается неизвестным.

Рекомендации

  1. ^ Брэдшоу HB, Уокер Дж. М. (февраль 2005 г.). «Расширяющаяся область применения каннабимиметиков и родственных липидных медиаторов». Британский журнал фармакологии . 144 (4): 459–65. дои : 10.1038/sj.bjp.0706093. ПМК  1576036 . ПМИД  15655504.
  2. ^ abc Торториелло Г., Роудс Б.П., Такач С.М., Стюарт Дж.М., Баснет А., Рабун С., Видлански Т.С., Доэрти П., Харкани Т., Брэдшоу Х.Б. (2013). «Целевая липидомика у Drosophila melanogaster идентифицирует новые 2-моноацилглицерины и N-ациламиды». ПЛОС ОДИН . 8 (7): e67865. Бибкод : 2013PLoSO...867865T. дои : 10.1371/journal.pone.0067865 . ПМЦ 3708943 . ПМИД  23874457. 
  3. ^ Бен-Шабат С., Фриде Э., Шескин Т., Тамири Т., Ри М.Х., Фогель З., Бизоньо Т., Де Петрочеллис Л., Ди Марзо В., Мечулам Р. (июль 1998 г.). «Эффект окружения: неактивные эндогенные эфиры глицерина жирных кислот усиливают каннабиноидную активность 2-арахидоноилглицерина». Европейский журнал фармакологии . 353 (1): 23–31. дои : 10.1016/s0014-2999(98)00392-6. ПМИД  9721036.
  4. ^ Бизоньо Т., Катаяма К., Мельк Д., Уэда Н., Де Петрочеллис Л., Ямамото С., Ди Марзо В. (июнь 1998 г.). «Биосинтез и деградация биоактивных амидов жирных кислот в клетках рака молочной железы человека и феохромоцитомы крыс - значение для пролиферации и дифференцировки клеток». Европейский журнал биохимии . 254 (3): 634–42. дои : 10.1046/j.1432-1327.1998.2540634.x . ПМИД  9688276.
  5. ^ Брэдшоу Х.Б., Риммерман Н., Ху СС, Бурштейн С., Уокер Дж.М. (2009). Идентификация и характеристика новых эндогенных N-ацилглицинов . Витамины и гормоны. Том. 81. стр. 191–205. doi : 10.1016/S0083-6729(09)81008-X. ISBN 9780123747822. ПМИД  19647113.
  6. ^ Чу CJ, Хуанг С.М., Де Петрочеллис Л., Бизоньо Т., Юинг С.А., Миллер Дж.Д., Зипкин Р.Э., Даддарио Н., Аппендино Г., Ди Марзо В., Уокер Дж.М. (апрель 2003 г.). «N-олеоилдофамин, новый эндогенный капсаициноподобный липид, вызывающий гипералгезию». Журнал биологической химии . 278 (16): 13633–9. дои : 10.1074/jbc.M211231200 . ПМИД  12569099.
  7. ^ Салцет М, Бретон С, Бизоньо Т, Ди Марцо V (август 2000 г.). «Сравнительная биология возможной роли эндоканнабиноидной системы в иммунном ответе». Европейский журнал биохимии . 267 (16): 4917–27. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01550.x . ПМИД  10931174.
  8. ^ Тан Б., О'Делл Д.К., Ю Ю.В., Монн М.Ф., Хьюз Х.В., Бурштейн С., Уокер Дж.М. (январь 2010 г.). «Идентификация эндогенных ациламинокислот на основе целевого липидомного подхода». Журнал исследований липидов . 51 (1): 112–9. doi : 10.1194/jlr.M900198-JLR200 . ПМЦ 2789771 . ПМИД  19584404. 
  9. ^ Тан Б., Ю Ю.В., Монн М.Ф., Хьюз Х.В., О'Делл Д.К., Уокер Дж.М. (сентябрь 2009 г.). «Направленный подход к липидомике эндогенных N-ацил-аминокислот в тканях мозга крыс». Журнал хроматографии Б. 877 (26): 2890–4. doi :10.1016/j.jchromb.2009.01.002. ПМИД  19168403.
  10. ^ Верхёккс К.К., Воортман Т., Балверс М.Г., Хендрикс Х.Ф., М. Вортельбур Х., Виткамп РФ (октябрь 2011 г.). «Присутствие, образование и предполагаемая биологическая активность N-ацилсеротонинов, нового класса медиаторов, производных жирных кислот, в кишечном тракте». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1811 (10): 578–86. дои : 10.1016/j.bbalip.2011.07.008. ПМИД  21798367.
  11. ^ аб Валук Д.П. (2012). Биосинтез и физиологические функции N-ациламинокислот (PDF) (кандидатская диссертация). Стокгольмский университет.
  12. ^ Элфик М.Р., Сато Ю, Сато Н. (январь 2003 г.). «Происхождение эндоканнабиноидной передачи сигналов от беспозвоночных: ортолог каннабиноидных рецепторов позвоночных у урохордовых Ciona pestis». Джин . 302 (1–2): 95–101. дои : 10.1016/s0378-1119(02)01094-6. ПМИД  12527200.
  13. ^ Фецца Ф, Диллвит Дж.В., Бизоньо Т., Такер Дж.С., Ди Марзо В., Зауэр Дж.Р. (июль 2003 г.). «Эндоканнабиноиды и родственные амиды жирных кислот и их регуляция в слюнных железах клеща одинокой звезды». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1633 (1): 61–7. дои : 10.1016/s1388-1981(03)00087-8. ПМИД  12842196.
  14. ^ Зальцет М, Стефано ГБ (2002). «Эндоканнабиноидная система у беспозвоночных». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 66 (2–3): 353–61. дои : 10.1054/plef.2001.0347. ПМИД  12052049.
  15. ^ Чепмен К.Д. (ноябрь 2000 г.). «Новые физиологические роли метаболизма N-ацилфосфатидилэтаноламина у растений: передача сигнала и мембранная защита». Химия и физика липидов . 108 (1–2): 221–9. дои : 10.1016/s0009-3084(00)00198-5. ПМИД  11106793.
  16. ^ Чепмен К.Д. (июль 2004 г.). «Возникновение, метаболизм и предполагаемые функции N-ацилэтаноламинов в растениях». Прогресс в исследованиях липидов . 43 (4): 302–27. doi :10.1016/j.plipres.2004.03.002. ПМИД  15234550.
  17. ^ Чепмен К.Д., Трипати С., Венейблс Б., Десуза А.Д. (март 1998 г.). «N-Ацилэтаноламины: образование и молекулярный состав нового класса растительных липидов». Физиология растений . 116 (3): 1163–8. дои : 10.1104/стр.116.3.1163. ПМК 35086 . ПМИД  9501149. 
  18. ^ Ли С.М., Радхакришнан Р., Кан С.М., Ким Дж.Х., Ли И.Ю., Мун Б.К., Юн Б.В., Ли И.Дж. (декабрь 2015 г.). «Фитотоксические механизмы экстрактов семян огурца на салате с особым упором на анализ белков хлоропластов, фитогормонов и питательных элементов». Экотоксикология и экологическая безопасность . 122 : 230–7. doi :10.1016/j.ecoenv.2015.07.015. ПМИД  26277540.
  19. ^ Лонг Дж.З., Свенссон К.Дж., Бейтман Л.А., Лин Х., Каменецка Т., Локуркар И.А., Лу Дж., Рао Р.Р., Чанг М.Р., Едриховски М.П., ​​Пауло Дж.А., Гиги С.П., Гриффин П.Р., Номура Д.К., Шпигельман Б.М. (июль 2016 г.). «Секретируемый фермент PM20D1 регулирует разобщители липидных аминокислот в митохондриях». Клетка . 166 (2): 424–435. doi :10.1016/j.cell.2016.05.071. ПМК 4947008 . ПМИД  27374330. 
  20. ^ ab Лонг Дж.З., Рош А.М., Бердан К.А., Луи С.М., Робертс А.Дж., Свенссон К.Дж., Доу Ф.Ю., Бейтман Л.А., Мина А.И., Денг З., Едриховски М.П., ​​Лин Х., Каменецка Т.М., Асара Дж.М., Гриффин PR, Бэнкс А.С., Номура Д.К., Шпигельман Б.М. (июль 2018 г.). «N-ациламинокислотный контроль метаболизма и ноцицепции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (29): E6937–E6945. дои : 10.1073/pnas.1803389115 . ПМК 6055169 . ПМИД  29967167. 
  21. ^ Брэдшоу, Хизер Б., Лейшман, Эмма. «Расширение диапазона потенциальных «эндогенных каннабиноидов» за счет включения липидов бактерий, дрожжей, червей и мух: каннабимиметические липиды больше не происходят только из арахидоновой кислоты». Плакатная презентация IRCS. 2013.
  22. ^ Брэдшоу Х.Б., Рабун С., Холлис Дж.Л. (март 2013 г.). «Оппортунистическая активация рецепторов TRP эндогенными липидами: использование липидомики для понимания клеточной коммуникации рецептора TRP». Естественные науки . 92 (8–9): 404–9. doi :10.1016/j.lfs.2012.11.008. ПМЦ 3587287 . ПМИД  23178153. 
  23. ^ Рабун С., Стюарт Дж.М., Лейшман Э., Такач С.М., Роудс Б., Баснет А., Джеймифилд Э., МакХью Д., Видлански Т., Брэдшоу Х.Б. (2014). «Новые эндогенные N-ациламиды активируют рецепторы TRPV1-4, микроглию BV-2 и регулируются в головном мозге в острой модели воспаления». Границы клеточной нейронауки . 8 : 195. дои : 10.3389/fncel.2014.00195 . ПМК 4118021 . ПМИД  25136293. 
  24. ^ Смум Р., Бар А., Тан Б., Милман Дж., Аттар-Намдар М., Офек О, Стюарт Дж.М., Баджайо А., Тэм Дж., Крам В., О'Делл Д., Уокер М.Дж., Брэдшоу Х.Б., Бэб И., Мечулам Р. ( октябрь 2010 г.). «Олеоилсерин, эндогенный N-ациламид, модулирует ремоделирование кости и ее массу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (41): 17710–5. Бибкод : 2010PNAS..10717710S. дои : 10.1073/pnas.0912479107 . ПМЦ 2955099 . ПМИД  20876113. 
  25. ^ Лин Х, Лонг Дж.З., Рош А.М., Свенссон К.Дж., Доу Ф.Ю., Чанг М.Р., Штруценберг Т., Руис С., Кэмерон М.Д., Новик С.Дж., Бердан К.А., Луи С.М., Номура Д.К., Шпигельман Б.М., Гриффин PR, Каменецка Т.М. (апрель 2018). «Открытие устойчивых к гидролизу аналогов изоиндолин-N-ациламинокислот, которые стимулируют митохондриальное дыхание». Журнал медицинской химии . 61 (7): 3224–3230. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00029. ПМК 6335027 . ПМИД  29533650. 
  26. ^ Лонг Дж.З., Свенссон К.Дж., Бейтман Л.А., Лин Х., Каменецка Т., Локуркар И.А. и др. (июль 2016 г.). «Секретируемый фермент PM20D1 регулирует разобщители липидных аминокислот в митохондриях». Клетка . 166 (2): 424–435. doi :10.1016/j.cell.2016.05.071. ПМК 4947008 . ПМИД  27374330.