Никотиновая кислота адениндинуклеотид фосфат

Химическое соединение

Никотиновая кислота адениндинуклеотид фосфат ( NAADP ) является Ca ²⁺ -мобилизующим вторичным мессенджером, синтезируемым в ответ на внеклеточные стимулы. Как и его механистические собратья, IP 3 и циклическая аденозин дифосфорибоза ( циклическая АДФ-рибоза ), NAADP связывается и открывает Ca ²⁺ каналы на внутриклеточных органеллах, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ , которая, в свою очередь, модулирует различные клеточные процессы (см. Сигнализация кальция ). Структурно это динуклеотид, который отличается от кофактора фермента домашнего хозяйства NADP только гидроксильной группой (заменяющей аминогруппу никотинамида), и все же эта незначительная модификация превращает его в самый мощный Ca ²⁺ -мобилизующий вторичный мессенджер, который когда-либо был описан. NAADP действует во всех типах от растений до людей .

Открытие

Клеточные стимулы выбирают различные хранилища Ca ^2+, синтезируя различные вторичные мессенджеры. Для сравнения показаны мессенджеры, нацеленные на ER, IP ₃ и cADPR.

В своей эпохальной статье 1987 года ^[1] Хон Чунг Ли и коллеги обнаружили не один, а два вторичных посредника, мобилизующих Ca ^{2+ ,} cADPR и NAADP из эффектов нуклеотидов на высвобождение Ca ²⁺ в гомогенатах яиц морского ежа. Оказывается, NAADP был загрязняющей примесью в коммерческих источниках NADP , но только в 1995 году его структура была решена. ^[2] Первая демонстрация того, что NAADP может действовать в клетках млекопитающих (поджелудочная железа), появилась четыре года спустя. ^[3] Впоследствии NAADP был обнаружен в таких разнообразных источниках, как человеческая сперма, красные и белые кровяные клетки, печень и поджелудочная железа, и это лишь некоторые из них. ^[4]

Синтез и деградация

Предполагаемые пути синтеза и деградации NAADP. Члены семейства АДФ-рибозилциклазы (ARC) (такие как CD38) могут синтезировать NAADP через реакцию обмена оснований (NicAcid, никотиновая кислота; NiAm, никотинамид). NAADP может расщепляться до NAAD через Ca ²⁺ -чувствительную фосфатазу или до 2-фосфоаденозиндифосфорибозы (ADPRP) самим CD38. Для простоты топология фермента была проигнорирована (см. ниже). ^{[ необходима цитата ]}

Кинетика и трансдукция

Первая демонстрация того, что уровни NAADP увеличиваются в ответ на внеклеточный стимул, возникла при изучении оплодотворения морского ежа (NAADP изменялся как в яйцеклетках, так и в сперматозоидах при контакте). ^[5] Впоследствии другие типы клеток последовали этому примеру, как показано на примере поджелудочной железы (ацинарные и бета-клетки), Т-клеток и гладких мышц. Уровни увеличиваются очень быстро — и, возможно, предшествуют увеличению других мессенджеров IP ₃ и cADPR ^[6] — но могут быть очень кратковременными (резко повышаясь и возвращаясь к базальным уровням в течение нескольких секунд). Механизмы трансдукции, которые связывают клеточные стимулы с такими увеличениями NAADP, плохо определены, с некоторыми предположениями о циклическом AMP ^[7] или самом цитозольном Ca ^{2+ [8]} , стимулирующем синтез.

Синтетические ферменты

Независимо от деталей, нерешенным вопросом является то, что физиологический путь синтеза NAADP до сих пор не был однозначно идентифицирован — ни реакция(и), ни фермент(ы). Очевидно, что теоретически возможно существование нескольких путей синтеза, но это было бы беспрецедентно в мире вторичных мессенджеров. На сегодняшний день наиболее предпочтительная гипотеза — так называемая реакция обмена основаниями ( никотиновая кислота + НАДФ → НАДФ + никотинамид ; катализируемая АДФ-рибозилциклазами ), которые представляют собой семейство ферментов, включающее CD38 и CD157 у млекопитающих (и ортологов у морского ежа и Aplysia ovotestis). Они были впервые обнаружены как синтетические ферменты для cADPR, но позже было обнаружено, что это многофункциональные, беспорядочные ферменты, которые также могут производить NAADP. Конечно, продукция NAADP может происходить in vitro , но происходит ли это in vivo — это другой вопрос (поскольку генетический нокаут или выключение АДФ-рибозилциклазы не влияет на продукцию NAADP в некоторых типах клеток), и могут быть другие пути, которые требуют других субстратов и ферментов. ^[9]

Фермент SARM1 также катализирует образование NAADP из NAD+. ^[10]

Первый химический синтез НААДФ был осуществлен в 2004 году с использованием химико-ферментативного подхода: полный химический синтез НАДФ и последующее преобразование его в НААДФ ферментативным путем. ^[11]

Деградирующие ферменты

Как и любая система вторичных посредников, сигнал должен быть прекращен, и должны быть пути для удаления NAADP, но опять же, мало что известно с какой-либо степенью уверенности. 2'-3'-фосфатаза, стимулируемая Ca ^2+, была предложена в мозге ^[12] и, возможно, в панкреатических ацинарных клетках, которая катаболизирует NAADP до неактивного NAAD. Также было обнаружено, что CD38 расщепляет NAADP (до ADPRP — см. вставку). ^[10] NAADP также может быть восстановлен до NAADPH. ^[13]

NAADP-селективная физиология

Неудивительно, что три основных вторичных мессенджера не делают одно и то же и не всегда могут заменять друг друга. Физиологические последствия высвобождения Ca ²⁺ каждым мессенджером могут быть разными, то есть NAADP соединяется с последующими ответами, которые не могут быть имитированы IP3 и cADPR . Например, NAADP селективно стимулирует нейрональную дифференциацию ^[14] или экзоцитоз в цитотоксических Т-клетках ^{[15] .}

Целевая органелла

В отличие от IP3 и циклической АДФ-рибозы , которые преимущественно мобилизуют Ca ²⁺ из нейтрального и обильного хранилища эндоплазматического ретикулума (ЭР), NAADP селективно нацелен на кислые хранилища Ca ^{2+ [16]} — обычно менее обильные, чем ЭР, но с ключевой ролью, которая противоречит их размеру. Этот сдвиг парадигмы от ЭР происходит из основополагающих исследований, снова на яйце морских ежей, которые показали, что высвобождение Ca ^2+, опосредованное NAADP, было чувствительно к агентам, нацеленным на кислые органеллы (например, бафиломицин A1 ), но было менее чувствительно к тем, которые мешают хранению Ca ²⁺ в ЭР (например, тапсигаргин ). ^[16]

Кислотный Ca2+магазин

Это общий термин, который охватывает спектр кислых везикул, включая эндосомы , лизосомы и органеллы, связанные с лизосомами, а также секреторные везикулы и ацидокальцисомы. ^[17] Они представляют собой высокодинамичный континуум везикул с богатым разнообразием установленных биохимических ролей в клетках, к которым теперь можно добавить хранение Ca ²⁺ . Их люминальный pH является одной из характеристик, которая отличает данный класс везикул от другого: там, где эндосомы слабокислые (pH 6-6,5), лизосомы, как правило, наиболее кислые (pH 4,5-5,0), а секреторные везикулы, как правило, имеют pH 5,5. Ca ^2+, как считается, становится все более важным для эндолизосомальной функции, например, трафика и аутофагии . Нарушения сигналов Ca ²⁺ могут иметь патофизиологические последствия, включая лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь Ниманна-Пика, тип C и муколипидоз IV . ^[18]

Когда NAADP мобилизует Ca ²⁺ из этих хранилищ, pH хранилищ одновременно увеличивается (становится более щелочным), как показали исследования на яйце морских ежей, ^[19] сердце млекопитающих и поджелудочной железе. Имеет ли это последствия для функции везикул (или NAADP), еще предстоит выяснить, но pH просвета обычно имеет решающее значение для активности резидентного белка. ^{[ необходима цитата ]}

Ca2+поглощение

Упрощенные пути, регулирующие люминальный Ca ²⁺ (слева) и pH (справа) в кислых органеллах. Поглощение Ca ^{2+ может быть опосредовано либо обменником Ca 2+} /H ⁺ (CHX, который использует градиент pH), либо насосом Ca ²⁺ (питаемым гидролизом АТФ). Низкий люминальный pH управляется насосом H ⁺ , V-АТФазой , и поддерживается необходимыми движениями противоионов, например, поглощением хлорида, которое действует как шунт заряда, необходимый для оптимального поглощения протонов. ^{[ необходима цитата ]}

В других органеллах, хранящих Ca ²⁺ , таких как эндоплазматический ретикулум или аппарат Гольджи , хранилища заполняются насосами кальциевой АТФазы , типичными представителями которых являются вездесущие члены семейств SERCA или SPCA (секреторный путь Ca ²⁺ -АТФазы) соответственно. Поглощение Ca ²⁺ кислыми хранилищами происходит через другие белки: у дрожжей и растений (наиболее изученные системы) кислые вакуоли содержат два пути поглощения: высокоаффинную Ca ²⁺ -АТФазу и низкоаффинный антипортер Ca ²⁺ /H ⁺ (или обменник, в общем обозначаемый как CHX). Насосы отличаются от семейства SERCA (и, что важно, нечувствительны к своему ингибитору, тапсигаргину ), тогда как обменник использует градиент H ⁺ для управления поглощением Ca ²⁺ против его градиента концентрации. Гены, кодирующие эти белки, хорошо известны. ^{[ необходима цитата ]}

В высших организмах ситуация менее ясна. Поглощение Ca ²⁺ обычно происходит через нечувствительный к тапсигаргину путь (следовательно, исключая участие SERCA) и, по-видимому, зависит от градиента H ⁺ ; происходит ли это через один (неизвестный) CHX или через обменники в серии (например, обменник Na ⁺ /H ^+, связанный с обменником Na ⁺ /Ca ²⁺ ), не доказано. Кислотные везикулы в некоторых типах клеток вполне могут взять лист из книги дрожжей/растений и содержать два пути поглощения, но является ли это широко распространенным шаблоном, неясно. ^{[ необходима цитата ]}

При отсутствии селективных ингибиторов поглощения Ca ²⁺ (часто потому, что мы даже не знаем белок/путь), обычно происходит косвенное ингибирование поглощения Ca ²⁺ путем разрушения термодинамического привода (градиента H ⁺ ). Градиент H ⁺ может быть устранен либо с помощью ионофоров H ⁺ (протонофоров), таких как нигерицин или монензин , либо путем ингибирования V-АТФазы , которая генерирует градиент H ^+, такими соединениями, как бафиломицин A1 или конканамицин. ^{[ необходима цитата ]}

Целевой канал (два поровых канала или TPC)

Даже из ранних пионерских работ на яйце морского ежа из фармакологического профиля было ясно, что NAADP действует на другой канал, нежели рецептор IP3 и рецептор рианодина , и это недавно было подтверждено молекулярной идентификацией рецептора NAADP как члена семейства TPC ( двухпоровый канал ). ^{[20] [21]} Как структурные промежуточные звенья между однодоменным TRP и четырехдоменным потенциал-зависимым кальциевым каналом , TPC образуют олигомеры (возможно, димеры) для формирования функционального канала Ca2 ⁺ . ^[22] Соответственно, эти каналы находятся на кислых органеллах (включая различные классы эндосом и лизосом ), вероятно, из-за наличия эндолизомальных целевых последовательностей. ^[23]

Эффект генетической манипуляции уровнями TPC (т. е. сверхэкспрессия, нокдаун или нокаут) согласуется с тем, что TPC являются каналом, управляемым NAADP. Более того, TPC повторяют многие характеристики высвобождения Ca ²⁺ , вызванного NAADP, т. е. они способствуют высвобождению Ca ²⁺ из кислых хранилищ, коррелируют с сайтами связывания NAADP, демонстрируют колоколообразную кривую концентрации NAADP-реакции, чувствительность к антагонисту NAADP, Ned-19, и обеспечивают триггерный Ca ²⁺ , который впоследствии усиливается каналами Ca ²⁺ ER .

Изоформы

Существует 3 гена, которые кодируют три изоформы TPC1-3, которые существенно отличаются друг от друга по своей первичной последовательности (но эти различия сохраняются у разных видов, так что TPC1 человека и морского ежа более тесно связаны, чем TPC1 человека и TPC2 человека). Более того, изоформы TPC демонстрируют различное распределение органелл, при этом TPC1 обнаруживается по всей эндо-лизосомальной системе (хотя преимущественно в рециркуляции и ранних эндосомах), тогда как TPC2 демонстрирует более ограниченную локализацию в поздних эндосомах/лизосомах. ^[24]

Противоречие и пластичность

Несмотря на растущее количество литературы, поддерживающей TPC как канал, регулируемый NAADP, в 2012/13 гг. это было оспорено сообщениями о том, что TPC, вместо этого, являются Na ⁺ -каналами, регулируемыми эндолизосомальным липидом, фосфатидилинозитол 3,5-бисфосфатом , PI(3,5)P2 _[ ^25] , а также метаболическим состоянием (через АТФ и mTOR ). ^[26] Это противоречие в конечном итоге переросло в новую модель того, как работают TPC.

Проблема подняла два разных, но взаимосвязанных вопроса: (а) TPC нечувствительны к NAADP; (б) TPC проницаемы для Na ⁺ (но не для Ca ²⁺ -).

NAADP активирует TPC

Неожиданный вывод 2012 года о том, что TPC не участвуют в передаче сигналов NAADP, был обусловлен двумя техническими трудностями, которые с тех пор были преодолены или объяснены.

(i) Трансгенные мыши (спроектированные для нокаута как TPC1, так и TPC2; двойной нокаут, DKO) сохранили чувствительность к NAADP. Однако другие подвергают сомнению, являются ли эти мыши истинными DKO, когда они, как прогнозируется, сохраняют >90% последовательностей белка TPC (т.е. они экспрессируют только слегка укороченные TPC, которые все еще функциональны и чувствительны к NAADP ^[27] ). У другой мыши DKO, которая явно TPC-нулевая, ответы NAADP полностью отменены, подтверждая, что TPC являются мишенью NAADP. ^[27]

(ii) Авторы не смогли наблюдать стимулированные NAADP токи в заплатанных лизосомах. Эти технически сложные протоколы были преодолены другими, которые успешно наблюдали зависимые от TPC лизосомальные токи, зависящие от NAADP.

Ионная селективность и пластичность

Несколько групп повторно исследовали свойства проницаемости TPC и их роль в высвобождении Ca ^2+, вызванном NAADP , и пришли к выводу, что TPC действительно проницаемы для Na ^+, но они не обязательно могут повторить селективность Na ^+, показанную в исследованиях 2012/13 гг. ^{[28] [29] [30] [31]} Поэтому изначально предполагалось, что TPC могут проводить как Ca ²⁺ , так и Na ⁺ (аналогично рецептору NMDA плазматической мембраны).

По мере публикации большего количества исследований, почему некоторые группы наблюдают селективность Na ⁺ , а другие видят смешанную проницаемость Na ⁺ /Ca ^{2+ ,} было неясно до важного осознания того, что ионная селективность TPC2 полностью зависит от активирующего лиганда. Токи, активированные PI(3,5)P ₂ , в основном переносились Na ^{+ ,} тогда как токи, активированные NAADP , показали восьмикратное увеличение проницаемости Ca ²⁺ . Это удобно объяснило расхождения между группами, а также показало, что TPC2 необычайно пластичен в работе в различных модальностях проводимости.

С тех пор стало ясно, что TPC2 может синергически активироваться путем совместного применения NAADP и PI(3,5)P2 _, хотя молекулярные механизмы этого неясны.

Таким образом, TPC2 может функционировать как канал Ca2 ⁺ или Na ⁺ в зависимости от того, активирует ли его NAADP или липид.

NAADP-связывающие белки

IP3 напрямую связывается со своим родственным рецептором IP3 , который, таким образом, является настоящим лиганд-управляемым ионным каналом. Напротив, NAADP, по-видимому, не связывается напрямую с TPC, а требует промежуточного неизвестного вспомогательного белка(ов). В гомогенате яиц морского ежа и Т-клетках связывающий белок(и) может быть меньше, чем сами TPC, судя по фотоаффинной маркировке с помощью [ ³² P]азидо-NAADP. Поэтому считалось, что рецептор NAADP представляет собой многобелковый комплекс на кислых везикулах. ^{[32] [33] [34]}

Несмотря на десятилетие трансплантации с использованием обычной биохимической очистки, эти белки оставались неуловимыми. Недавно, наконец, были идентифицированы два различных белка, связывающих NAADP, которые необходимы для активации TPC: LSm12 и JPT2.

JPT2

20kDa Jupiter microtubule-associated homolog 2 ( JPT2 ) (также известный как HN1L) был первым вспомогательным белком, который был опубликован как медиатор NAADP-зависимого высвобождения Ca ²⁺ . ^{[35] [36]} Оба исследования использовали один и тот же новый «кликабельный» фотозонд NAADP, но независимо от различных типов клеток крови авторы сошлись на одном и том же молекулярном партнере (хотя исследования различаются по активируемому каналу). JPT2 связывает [ ³² P]NAADP с селективностью по спектру различных нуклеотидов. ^[36] В исследованиях высвобождения Ca ²⁺ зависимые от NAADP сигналы ингибировались нокдауном siRNA JPT2, но не его гомолога JPT1, что свидетельствует о специфичности изоформы. Интересно, что JPT2 продемонстрировал предпочтительное взаимодействие с TPC1 по сравнению с TPC2. ^[36] Учитывая, что TPC, как известно, способствуют проникновению патогенов в клетки, поразительно, что проникновение псевдовируса тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) также было снижено за счет подавления гена JPT2.

ЛСм12

Используя совершенно иные методы аффинности, другие исследователи неожиданно идентифицировали члена семейства РНК-связывающих белков LSm (LSm12) как зависимый от NAADP вспомогательный белок для TPC. ^[37] Состоящий из двух доменов (домен LSm N-конца и домен связывания антикодона [AD] C-конца), LSm12 опосредует активацию TPC посредством NAADP через свой домен LSm. ^[37] Этот домен связывает NAADP с соответствующим наномолярным сродством и селективностью по сравнению с NADP и, по-видимому, необходим для активации либо TPC1, либо TPC2 (в отличие от селективности изоформ JPT2). Другие члены семейства LSm (5 и 11) не потребовались.

Тот факт, что два совершенно разных белка потенциально сходятся при активации TPC, поднимает в будущем вопросы о том, являются ли оба белка, связывающие NAADP, частью общего комплекса или пути.

Факторы регулирования

Люминальные ионы

В дополнение к NAADP-затвору канала, есть данные, что люминальный pH также влияет на активность канала TPC, либо TPC1 [1], либо TPC2 [2][3]. Однако четкого консенсуса относительно влияния pH не было достигнуто, некоторые предполагают, что кислый pH благоприятствует открытию TPC1 или TPC2, тогда как другие сообщают, что более щелочной pH благоприятствует открытию TPC2. ^[38]

Кроме того, люминальный Ca ²⁺ также способствует открытию TPC1 и TPC2 (в последнем случае люминальный Ca ²⁺ также сенсибилизирует TPC к NAADP (аналогично люминальной регуляции Ca ²⁺ IP3R и RyR), но это требует более широкого изучения изоформ и видов. ^{[ необходима ссылка ]} Это один из способов, посредством которого может происходить перекрестное взаимодействие между кислыми хранилищами Ca ²⁺ и ЭР, т.е. высвобождение Ca ²⁺ из ЭР может «подготавливать» кислые хранилища Ca ²⁺ и способствовать дальнейшим зависимым от NAADP реакциям Ca ²⁺ [4].

Цитозольные ионы

Ранние данные были против регулирования рецептора NAADP цитозольным Ca ²⁺ или pH. ^[39] С тех пор было показано , что Ca ^{2+ стимулирует человеческий TPC1 как на его цитозольной, так и на люминальной поверхности. [40] [41]}

Фармакология

ингибиторы НААДФ

Еще в 2009 году был обнаружен селективный проникающий в клетки антагонист NAADP, транс- Ned-19 ^[42], который блокирует сигналы Ca ^{2+ и последующие зависимые от Ca 2+} процессы, такие как дифференциация. ^[43] До этого можно было использовать только высокие концентрации блокаторов каналов Ca ²⁺ L-типа (например, дилтиазем , дигидропиридины ) (с очевидными опасениями относительно эффектов, не связанных с NAADP). ^[44] Незначительная модификация Ned-19 дала другой, более растворимый антагонист, Ned-K. ^[45]

Хотя это и не истинный антагонизм, «рецептор» NAADP может самоинактивироваться при связывании с невысвобождающимися концентрациями самого NAADP. ^{[46] [47]} Такие инактивирующие предварительные импульсы NAADP были первой стратегией для вовлечения NAADP в последующие физиологические пути. ^{[ необходима цитата ]}

активаторы НААДФ

NAADP заряжен и не может пересекать клеточные мембраны. Поэтому был синтезирован неактивный липофильный предшественник эфира (NAADP/AM), который пересекает мембраны и быстро регенерирует NAADP в цитозоле после действия эндогенных эстераз. ^[48]

Caged NAADP — это неактивный, мембранонепроницаемый аналог NAADP, который может быть введен в клетки с помощью микроинъекции или пипетки. Флэш-фотолиз с источником УФ-света быстро преобразует его в NAADP, что позволяет экспериментатору точно манипулировать уровнями NAADP во времени и пространстве. ^[49]

Ca2+хранилище

Косвенным способом ингибирования действия NAADP является истощение его целевых запасов Ca ^{2+ . Как отмечено выше, это обычно влечет за собой коллапс градиента H +} либо с помощью ингибиторов V-АТФазы (например, бафиломицина A1 ), либо протонофоров (например, нигерицина или монензина ). В тромбоцитах было высказано предположение, что ингибирование SERCA3 с помощью tBHQ также может отменить сигналы, зависящие от NAADP. ^{[ необходима цитата ]}

Транспорт

Два паралогичных фермента — трансмембранный CD38 и GPI-заякоренный CD157, которые продуцируют NAADP (и cADPR) у людей, оба имеют свой активный сайт синтеза в эктодомене. Хотя это может включать везикулярный синтез, но было показано, что он продуцируется на внеклеточных участках, а также может действовать, когда продуцируется другой клеткой или искусственно добавляется извне. Таким образом, NAADP должен проникать в клетку либо путем диффузии, либо путем транспорта. Учитывая тот факт, что сам субстрат синтеза NAADP (NADP) очень редок во внеклеточной среде, предполагалось, что механизм, основанный на диффузии через кошельки, менее вероятен, чем путь, опосредованный транспортером. Это согласуется с недавними данными, которые указывают на транспорт, опосредованный переносчиком, частично блокируемый дипиридамолом и холодной температурой. ^[50]

Лизосомальный Ca2+-сигнальные модальности

У ER и кислых хранилищ Ca ²⁺ есть как сходства, так и ключевые различия. Оба транспортируют Ca ²⁺ в свои просветы, где он хранится, и впоследствии высвобождается в ответ на стимулы путем открытия резидентных каналов Ca ²⁺ . Действительно, свободный [Ca ²⁺ ] каждого из них в целом схож (~0,5-1,0 мМ). Однако они различаются по когорте транспортеров, их люминальному pH и общему объему на клетку. Общее количество Ca ²⁺ , которое хранится в каждом, является произведением объема и концентрации; поскольку [Ca ²⁺ ] одинаково для каждого, общее количество высвобождаемого Ca ²⁺ прямо пропорционально объему органеллы, и поэтому лизосомы могут высвобождать только небольшое количество Ca ²⁺ по сравнению с ER.

Это важно, поскольку максимальный выброс Ca ²⁺ из лизосом настолько мал, что часто «невидим» в глобальных записях Ca ^2+, например, с использованием цитозольных флуоресцентных репортеров. Напротив, Ca ^2+, полученный из ЭР, является глобально существенным, а преобладающий внутриклеточный сигнал виден в глобальных записях.

Если лизосомальное высвобождение Ca ²⁺ настолько мало, как тогда оно может влиять на клеточную физиологию? Ответ заключается в том, что оно может оказывать свое воздействие в двух различных сигнальных модальностях: локальной и глобальной, как будет описано ниже.

Однако при бактериальной инфекции индукция NAADP лизосомального оттока Ca ²⁺ и активация TFEB приводит к усилению экспрессии воспалительных цитокинов . ^[51]

Индивидуально и локально

Поскольку диффузия Ca ²⁺ в клетке пространственно ограничена, Ca ^2+, высвобождаемый каналом, не перемещается далеко от своего источника (устья канала) — модельные оценки находятся в диапазоне 50 нм. Таким образом, небольшое общее количество Ca ^2+, высвобождаемое из лизосомальных каналов, будет образовывать локально высокие [Ca ²⁺ ] домены вокруг цитозольной поверхности лизосомальных Ca ²⁺ каналов. Благодаря стратегическому размещению Ca ²⁺ -чувствительных декодирующих белков внутри этих доменов (например, в комплексе с каналом), локальные сигналы Ca ²⁺ могут стимулировать Ca ²⁺ -зависимые события — что особенно важно, даже при отсутствии глобального цитозольного сигнала Ca ²⁺ . Это модальность, когда лизосомы действуют сами по себе.

Сообщалось, что ось NAADP/TPC демонстрирует такую ​​компартментацию сигнала, такую ​​локальную сигнализацию Ca ²⁺ в различных физиологических условиях. Другими словами, эта локальная модальность может объяснить, почему некоторые процессы управляются исключительно NAADP/TPC, а не другими сигнальными путями Ca ²⁺ . Например, NAADP/TPC являются уникальными драйверами уничтожения клеток цитотоксическими Т-клетками . ^[52] Аналогично, фагоцитоз через рецептор Fc в макрофаге управляется только высоколокальными доменами Ca ^2+, генерируемыми NAADP/TPC (тогда как глобальные сигналы ER Ca ²⁺ не играют никакой роли). ^[53] Эта уникальная зависимость не ограничивается иммунными клетками, но также наблюдается в нейронах во время долговременной потенциации , ^[54] и нейрональной дифференцировки. ^{[55] [56]} Ангиогенез является другим путем, зависящим от NAADP/TPC. ^[57]

Совместный и глобальный

Другая модальность заключается в том, что лизосомы действуют не просто в одиночку, а совместно с ЭР. В этом сценарии лизосомы сначала обеспечивают локальное, «триггерное» высвобождение Ca ²⁺ , которое затем вторично рекрутирует IP3R или RyR на ЭР посредством высвобождения кальция, вызванного кальцием («усилитель»). В этом режиме лизосомы косвенно вызывают глобальный цитозольный сигнал Ca ²⁺ (который на самом деле опосредован ЭР). Таким образом, лизосомальное высвобождение Ca ²⁺ усиливается, что называется «триггерной гипотезой».

Смотрите также

• Циклическая АДФ-рибоза
• IP3

Ссылки

1. Clapper, David L.; Walseth, Timothy F.; Dargie, Peter J.; Lee, Hon Cheung (1987). «Пиридиновые нуклеотидные метаболиты стимулируют высвобождение кальция из микросом яиц морского ежа, десенсибилизированных к инозитолтрифосфату». Журнал биологической химии . 262 (20): 9561–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47970-7 . PMID  3496336.
2. Aarhus, R.; Aarhus, R (1995). «Производное NADP мобилизует запасы кальция, нечувствительные к инозитолтрифосфату и циклической АДФ-рибозе». Журнал биологической химии . 270 (5): 2152–7. doi : 10.1074/jbc.270.5.2152 . PMID  7836444.
3. Кансела, Хосе Мануэль; Черчилль, Грант К.; Галионе, Энтони (1999). «Координация агонист-индуцированных паттернов Ca ^{2+ -сигнализации с помощью NAADP в панкреатических ацинарных клетках».} Nature . 398 (6722): 74–6. Bibcode :1999Natur.398...74C. doi :10.1038/18032. PMID  10078532. S2CID  4394865.
4. Джонсон, Джеймс; Стэнли Мислер (2002). «Чувствительные к никотиновой кислоте-адениндинуклеотидфосфату кальциевые хранилища инициируют сигнализацию инсулина в бета-клетках человека». PNAS . 99 (22): 14566–71. Bibcode :2002PNAS...9914566J. doi : 10.1073/pnas.222099799 . PMC 137923 . PMID  12381785. 
5. Черчилль, GC; О'Нил, JS; Масграу, R; Патель, S; Томас, JM; Дженаццани, AA; Галионе, A (2003-01-21). "Сперма доставляет новый вторичный мессенджер: NAADP". Current Biology . 13 (2): 125–8. Bibcode : 2003CBio...13..125C. doi : 10.1016/s0960-9822(03)00002-2 . PMID  12546785. S2CID  5784083.
6. Ямасаки, Мичико; Томас, Джастин М.; Черчилль, Грант К.; Гарнхэм, Клайв; Льюис, Александр М.; Кансела, Хосе-Мануэль; Патель, Сандип; Галионе, Энтони (2005). «Роль NAADP и cADPR в индукции и поддержании вызванного агонистом всплеска Ca2+ в ацинарных клетках поджелудочной железы мышей». Current Biology . 15 (9): 874–8. Bibcode :2005CBio...15..874Y. doi : 10.1016/j.cub.2005.04.033 . PMID  15886108. S2CID  18237059.
7. Уилсон, HL; Галионе, A (1998-05-01). «Дифференциальная регуляция никотиновой кислоты-адениндинуклеотидфосфата и продукции цАДФ-рибозы цАМФ и цГМФ». Биохимический журнал . 331 (3): 837–43. doi :10.1042/bj3310837. PMC 1219425. PMID  9560312 . 
8. Васудеван, SR; Галионе, A; Черчилль, GC (2008-04-01). «Сперматозоиды экспрессируют Ca2+-регулируемую NAADP-синтазу». Биохимический журнал . 411 (1): 63–70. doi :10.1042/BJ20071616. PMC 2518628. PMID  18215126 . 
9. Палад, П. (2006). " Поиск альтернативного способа генерации NAADP . Фокус на «NAADP как вторичном мессенджере: ни CD38, ни реакция обмена основаниями не нужны для генерации NAADP in vivo в клетках миометрия»". AJP: Физиология клетки . 292 (1): C4–7. doi :10.1152/ajpcell.00390.2006. PMID  16899546. S2CID  26418034.
10. Lee HC, Zhao YJ (2019). «Решение топологической загадки в передаче сигналов Ca 2+ циклической АДФ-рибозой и NAADP». Журнал биологической химии . 294 (52): 19831–19843. doi : 10.1074/jbc.REV119.009635 . PMC 6937575. PMID  31672920 . 
11. Dowden, J, C Moreau, RS Brown, G Berridge, A Galione, BVL Potter. (2004). «Химический синтез второго мессенджера никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата путем полного синтеза никотинамидадениндинуклеотидфосфата». Angewandte Chemie International Edition . 43 (35): 4637–4640. doi :10.1002/anie.200460054. PMID  15352191.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
12. Berridge, G; Cramer, R; Galione, A ; Patel, S (2002-07-01). "Метаболизм нового посредника Ca2+-мобилизующего никотиновую кислоту-адениндинуклеотидфосфата через 2'-специфическую Ca2+-зависимую фосфатазу". The Biochemical Journal . 365 (Pt 1): 295–301. doi :10.1042/BJ20020180. PMC 1222647. PMID  11936953 . 
13. Graeff, R; Liu, Q; Kriksunov, IA; Hao, Q; Lee, HC (2006-09-29). «Кислотные остатки в активных центрах CD38 и АДФ-рибозилциклазы определяют синтез и гидролизную активность адениндинуклеотидфосфата никотиновой кислоты (NAADP)». Журнал биологической химии . 281 (39): 28951–7. doi : 10.1074/jbc.M604370200 . PMID  16861223.
14. Brailoiu, E; Churamani, D; Pandey, V; Brailoiu, GC; Tuluc, F; Patel, S; Dun, NJ (9 июня 2006 г.). «Специфическая роль никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата в нейрональной дифференцировке». Журнал биологической химии . 281 (23): 15923–8. doi : 10.1074/jbc.M602249200 . PMID  16595650.
15. Дэвис, Лианна К.; Морган, Энтони Дж.; Чен, Цзи-Ли; Снид, Шарлотта М.; Блур-Янг, Дункан; Шендеров, Юджин; Стэнтон-Хамфрис, Меган Н.; Конвей, Стюарт Дж.; Черчилль, Грант К.; Паррингтон, Джон; Черундоло, Винченцо (18.12.2012). «NAADP активирует двухпоровые каналы на цитолитических гранулах Т-клеток, стимулируя экзоцитоз и гибель». Current Biology . 22 (24): 2331–2337. Bibcode :2012CBio...22.2331D. doi :10.1016/j.cub.2012.10.035. ISSN  1879-0445. PMC 3525857 . PMID  23177477. 
16. Черчилль, GC; Окада, Y; Томас, JM; Дженаццани, AA; Патель, S; Галионе, A (2002-11-27). "NAADP мобилизует Ca2+ из резервных гранул, органелл, связанных с лизосомами, в яйцах морского ежа". Cell . 111 (5): 703–8. doi : 10.1016/s0092-8674(02)01082-6 . PMID  12464181. S2CID  18860024.
17. Patel, S; Docampo, R (май 2010). «Кислые хранилища кальция открываются для бизнеса: расширение потенциала внутриклеточной сигнализации Ca2+». Trends in Cell Biology . 20 (5): 277–86. doi :10.1016/j.tcb.2010.02.003. PMC 2862797. PMID  20303271 . 
18. Ллойд-Эванс, Э.; Платт, Ф.М. (август 2011 г.). «Лизосомальный гомеостаз Ca ²⁺ : роль в патогенезе лизосомных болезней накопления». Cell Calcium . 50 (2): 200–5. doi :10.1016/j.ceca.2011.03.010. PMID  21724254.
19. Морган, А. Дж.; Галионе, А. (28.12.2007). «Оплодотворение и никотиновая кислота адениндинуклеотидфосфат вызывают изменения pH в кислых хранилищах Ca2+ в яйцах морского ежа». Журнал биологической химии . 282 (52): 37730–7. doi : 10.1074/jbc.M704630200 . PMID  17959608.
20. Brailoiu, E; Churamani, D; Cai, X; Schrlau, MG; Brailoiu, GC; Gao, X; Hooper, R; Boulware, MJ; Dun, NJ; Marchant, JS; Patel, S (27 июля 2009 г.). "Необходимое требование для двухпорового канала 1 в опосредованной NAADP кальциевой сигнализации". The Journal of Cell Biology . 186 (2): 201–9. doi :10.1083/jcb.200904073. PMC 2717647 . PMID  19620632. 
21. Brailoiu, E; Hooper, R; Cai, X; Brailoiu, GC; Keebler, MV; Dun, NJ; Marchant, JS; Patel, S (29 января 2010 г.). «Предковое семейство двухпоровых каналов дейтеростома опосредует высвобождение кальция из кислых органелл, зависящее от никотиновой кислоты и адениндинуклеотидфосфата». Журнал биологической химии . 285 (5): 2897–901. doi : 10.1074/jbc.C109.081943 . PMC 2823445. PMID  19940116 . 
22. Чурамани, Д.; Хупер, Р.; Брайлоиу, Э.; Патель, С. (1 января 2012 г.). «Сборка доменов двухпоровых каналов, управляемых NAADP». Биохимический журнал . 441 (1): 317–23. doi :10.1042/BJ20111617. PMC 3242506. PMID  21992073 . 
23. Brailoiu, E; Rahman, T; Churamani, D; Prole, DL; Brailoiu, GC; Hooper, R; Taylor, CW; Patel, S (3 декабря 2010 г.). «Двухпоровый канал с NAADP-управлением, нацеленный на плазматическую мембрану, разъединяет запуск от усиления сигналов Ca2+». Журнал биологической химии . 285 (49): 38511–6. doi : 10.1074/jbc.M110.162073 . PMC 2992283. PMID  20880839 . 
24. Jin X, Zhang Y, Alharbi A, Parrington J (2020). «Нацеливание на двухпоровые каналы: текущий прогресс и будущие вызовы». Тенденции в фармакологических науках . 41 (8): 582–594. doi :10.1016/j.tips.2020.06.002. PMC 7365084. PMID 32679067  . 
25. Wang, X; Zhang, X; Dong, XP; Samie, M; Li, X; Cheng, X; Goschka, A; Shen, D; Zhou, Y; Harlow, J; Zhu, MX; Clapham, DE; Ren, D; Xu, H (2012). «TPC-белки — это фосфоинозитид-активируемые натрий-селективные ионные каналы в эндосомах и лизосомах». Cell . 151 (2): 372–83. doi :10.1016/j.cell.2012.08.036. PMC 3475186 . PMID  23063126. 
26. Cang, C; Zhou, Y; Navarro, B; Seo, YJ; Aranda, K; Shi, L; Battaglia-Hsu, S; Nissim, I; Clapham, DE; Ren, D (2013). "mTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухпоровые Na(+) каналы для адаптации к метаболическому состоянию". Cell . 152 (4): 778–90. doi :10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667 . PMID  23394946. 
27. Ruas, M; Davis, LC; Chen, CC; Morgan, AJ; Chuang, KT; Walseth, TF; Grimm, C; Garnham, C; Powell, T; Platt, N; Platt, FM; Biel, M; Wahl-Schott, C; Parrington, J; Galione, A (2015). «Экспрессия Ca2+-проницаемых двухпоровых каналов спасает сигнализацию NAADP в клетках с дефицитом TPC». EMBO J . 34 (13): 1743–58. doi :10.15252/embj.201490009. PMC 4516428 . PMID  25872774. 
28. Jha, A; Ahuja, M; Patel, S; Brailoiu, E; Muallem, S (2014). «Конвергентная регуляция лизосомального двухпорового канала-2 с помощью Mg2+, NAADP, PI(3,5)P₂ и множественных протеинкиназ». EMBO J . 33 (5): 501–11. doi :10.1002/embj.201387035. PMC 3989630 . PMID  24502975. 
29. Grimm, C; Holdt, LM; Chen, CC; Hassan, S; Müller, C; Jörs, S; Cuny, H; Kissing, S; Schröder, B; Butz, E; Northoff, B; Castonguay, J; Luber, CA; Moser, M; Spahn, S; Lüllmann-Rauch, R; Fendel, C; Klugbauer, N; Griesbeck, O; Haas, A; Mann, M; Bracher, F; Teupser, D; Saftig, P; Biel, M; Wahl-Schott, C (2014). "Высокая восприимчивость к жировой болезни печени у мышей с дефицитом двухпоровых каналов 2". Nat Commun . 5 : 4699. Bibcode : 2014NatCo...5.4699G. CiteSeerX 10.1.1.659.8695 . doi :10.1038/ncomms5699. PMID  25144390. 
30. Ruas, M; Davis, LC; Chen, CC; Morgan, AJ; Chuang, KT; Walseth, TF; Grimm, C; Garnham, C; Powell, T; Platt, N; Platt, FM; Biel, M; Wahl-Schott, C; Parrington, J; Galione, A (2015). «Экспрессия Ca2+-проницаемых двухпоровых каналов спасает сигнализацию NAADP в клетках с дефицитом TPC». EMBO J . 34 (13): 1743–58. doi :10.15252/embj.201490009. PMC 4516428 . PMID  25872774. 
31. Питт, С. Дж.; Лэм, А. К.; Ритдорф, К.; Галионе, А.; Ситсапесан, Р. (2014). «Восстановленный человеческий TPC1 является протонно-проницаемым ионным каналом и активируется NAADP или Ca2+». Sci Signal . 7 (326): ra46. doi :10.1126/scisignal.2004854. PMC 6669042 . PMID  24847115. 
32. Walseth, TF; Lin-Moshier, Y; Jain, P; Ruas, M; Parrington, J; Galione, A ; Marchant, JS; Slama, JT (2012-01-20). "Фотоаффинная маркировка белков, связывающих высокоаффинную никотиновую кислоту и адениндинуклеотидфосфат (NAADP) в яйцеклетке морского ежа". Журнал биологической химии . 287 (4): 2308–15. doi : 10.1074/jbc.M111.306563 . PMC 3268392. PMID  22117077 . 
33. Lin-Moshier, Y; Walseth, TF; Churamani, D; Davidson, SM; Slama, JT; Hooper, R; Brailoiu, E; Patel, S; Marchant, JS (2012-01-20). "Фотоаффинная маркировка мишеней никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата (NAADP) в клетках млекопитающих". Журнал биологической химии . 287 (4): 2296–307. doi : 10.1074/jbc.M111.305813 . PMC 3268391. PMID  22117075 . 
34. Guse, AH (2012-04-24). "Связь NAADP с активностью ионного канала: объединяющая гипотеза". Science Signaling . 5 (221): pe18. doi :10.1126/scisignal.2002890. PMID  22534131. S2CID  10115829.
35. Roggenkamp, ​​Hannes G.; Khansahib, Imrankhan; Hernandez C, Lola C.; Zhang, Yunpeng; Lodygin, Дмитрий; Krüger, Aileen; Gu, Feng; Möckl, Franziska; Löhndorf, Anke; Wolters, Valerie; Woike, Daniel (2021-03-23). ​​"HN1L/JPT2: сигнальный белок, который связывает генерацию NAADP с образованием микродомена Ca2+". Science Signaling . 14 (675): eabd5647. doi : 10.1126/scisignal.abd5647. ISSN  1937-9145. PMID  33758062. S2CID  232326896.
36. Gunaratne, Gihan S.; Brailoiu, Eugen; He, Shijun; Unterwald, Ellen M.; Patel, Sandip; Slama, James T.; Walseth, Timothy F.; Marchant, Jonathan S. (2021-03-23). ​​"Необходимое требование для JPT2 в вызванной NAADP передаче сигналов Ca2+". Science Signaling . 14 (675): eabd5605. doi :10.1126/scisignal.abd5605. ISSN  1937-9145. PMC 8315109. PMID 33758061  . 
37. Чжан, Цзиюань; Гуань, Синь; Шах, Кунал; Ян, Цзюшэн (2021-08-06). "Lsm12 — это рецептор NAADP и двухпоровый канальный регуляторный белок, необходимый для мобилизации кальция из кислых органелл". Nature Communications . 12 (1): 4739. Bibcode :2021NatCo..12.4739Z. doi :10.1038/s41467-021-24735-z. ISSN  2041-1723. PMC 8346516 . PMID  34362892. 
38. Pitt, SJ; Funnell, TM; Sitsapesan, M; Venturi, E; Rietdorf, K; Ruas, M; Ganesan, A; Gosain, R; Churchill, GC; Zhu, MX; Parrington, J; Galione, A ; Sitsapesan, R (2010-11-05). "TPC2 — это новый чувствительный к NAADP канал высвобождения Ca2+, работающий как двойной датчик люминального pH и Ca2+". Журнал биологической химии . 285 (45): 35039–46. doi : 10.1074/jbc.M110.156927 . PMC 2966118. PMID  20720007 . 
39. Чини, EN; Дуза, TP (1996-06-15). «Выделение Ca2+, вызванное никотинат-аденин динуклеотид фосфатом, не ведет себя как система высвобождения Ca2+, вызванная Ca2+». Биохимический журнал . 316 (3): 709–11. doi :10.1042/bj3160709. PMC 1217408. PMID  8670142 . 
40. Лагостена, Лаура; Феста, Маргерита; Пуш, Майкл; Карпането, Армандо (2017-03-02). «Человеческий двухпоровый канал 1 модулируется цитозольным и просветным кальцием». Scientific Reports . 7 : 43900. Bibcode :2017NatSR...743900L. doi :10.1038/srep43900. ISSN  2045-2322. PMC 5333365 . PMID  28252105. 
41. Питт, Саманта Дж.; Лам, Энди К.М.; Ритдорф, Катя; Галионе, Энтони; Ситсапесан, Ребекка (2014-05-20). «Восстановленный человеческий TPC1 является протонно-проницаемым ионным каналом и активируется NAADP или Ca2+». Science Signaling . 7 (326): ra46. doi :10.1126/scisignal.2004854. ISSN  1937-9145. PMC 6669042 . PMID  24847115. 
42. Нейлор, Эдмунд; Арредуани, Абделила; Васудеван, Шридхар Р.; Льюис, Александр М.; Паркеш, Раман; Мизоте, Акико; Розен, Дэниел; Томас, Джастин М.; Изуми, Минору (2009). «Идентификация химического зонда для NAADP с помощью виртуального скрининга». Nature Chemical Biology . 5 (4): 220–6. doi :10.1038/nchembio.150. PMC 2659327 . PMID  19234453. 
43. Aley, PK; Mikolajczyk, AM; Munz, B; Churchill, GC; Galione, A; Berger, F (2010-11-16). "Никотиновая кислота адениндинуклеотид фосфат регулирует дифференциацию скелетных мышц посредством действия на двухпоровых каналах". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (46): 19927–32. Bibcode : 2010PNAS..10719927A. doi : 10.1073/pnas.1007381107 . PMC 2993425. PMID  21041635 . 
44. Genazzani, AA; Mezna, M; Dickey, DM; Michelangeli, F; Walseth, TF; Galione, A (август 1997 г.). «Фармакологические свойства механизма высвобождения Ca2+, чувствительного к NAADP в яйцеклетке морского ежа». British Journal of Pharmacology . 121 (7): 1489–95. doi :10.1038/sj.bjp.0701295. PMC 1564845. PMID 9257932  . 
45. Дэвидсон, Шон М.; Фут, Кирсти; Кунутур, Сума; Госайн, Радж; Тан, Ноа; Тайсер, Ричард; Чжао, Йонг Хуан; Грэфф, Ричард; Ганесан, А.; Дюшен, Майкл Р.; Патель, Сандип (2015-12-01). «Ингибирование сигнализации NAADP при реперфузии защищает сердце, предотвращая летальные колебания кальция через двухпоровый канал 1 и открытие переходной поры проницаемости митохондрий». Cardiovascular Research . 108 (3): 357–366. doi :10.1093/cvr/cvv226. ISSN  1755-3245. PMC 4648198 . PMID  26395965. 
46. Genazzani, AA; Empson, RM; Galione, A (1996-05-17). «Уникальные свойства инактивации NAADP-чувствительного высвобождения Ca2+». Журнал биологической химии . 271 (20): 11599–602. doi : 10.1074/jbc.271.20.11599 . PMID  8662773.
47. Aarhus, R; Dickey, DM; Graeff, RM; Gee, KR; Walseth, TF; Lee, HC (1996-04-12). «Активация и инактивация высвобождения Ca2+ с помощью NAADP+». Журнал биологической химии . 271 (15): 8513–6. doi : 10.1074/jbc.271.15.8513 . PMID  8621471.
48. Parkesh, R; Lewis, AM; Aley, PK; Arredouani, A; Rossi, S; Tavares, R; Vasudevan, SR; Rosen, D; Galione, A; Dowden, J; Churchill, GC (июнь 2008 г.). "Проникающий в клетки NAADP: новый химический инструмент, позволяющий изучать сигнализацию Ca ²⁺ в интактных клетках". Cell Calcium . 43 (6): 531–8. doi :10.1016/j.ceca.2007.08.006. PMID  17935780.
49. Черчилль, GC; Галионе, A (2000). «Пространственный контроль сигнализации Ca2+ с помощью диффузии и градиентов никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата». Журнал биологической химии . 275 (49): 38687–92. doi : 10.1074/jbc.M005827200 . PMID  11006280.
50. Биллингтон, РА (2006). «Механизм транспорта NAADP в базофильной клеточной линии крысы». Журнал FASEB . 20 (3): 521–3. doi : 10.1096/fj.05-5058fje . PMID  16403787. S2CID  35823795.
51. Xie N, Zhang L, Gao W, Huang C, Zou B (2020). «NAD + метаболизм: патофизиологические механизмы и терапевтический потенциал». Signal Transduction and Targeted Therapy . 5 (1): 227. doi :10.1038/s41392-020-00311-7. PMC 7539288. PMID  33028824. 
52. Davis, LC; Morgan, AJ; Chen, JL; Snead, CM; Bloor-Young, D.; Shenderov, E.; Stanton-Humphreys, MN; Conway, SJ; Churchill, GC; Parrington, J.; Cerundolo, V.; Galione, A. (2012). «NAADP активирует двухпоровые каналы на цитолитических гранулах Т-клеток, стимулируя экзоцитоз и убийство». Current Biology . 22 (24): 2331–7. Bibcode :2012CBio...22.2331D. doi :10.1016/j.cub.2012.10.035. PMC 3525857 . PMID  23177477. 
53. Davis, LC; Morgan, AJ; Galione, A. (2020). «Двухпоровые каналы, регулируемые NAADP, управляют фагоцитозом через эндолизосомальные нанодомены Ca2+, кальциневрин и динамин». The EMBO Journal . 39 (14): e104058. doi :10.15252/embj.2019104058. PMC 7360967. PMID  32510172 . 
54. Foster, WJ; Taylor HBC; Padamsey, Z.; Jeans, AF; Galione, A.; Emptage, NJ (2018). «Долгосрочное потенцирование, зависящее от mGluR1 гиппокампа, требует сигнализации Ca2+ через кислый магазин NAADP». Science Signaling . 11 (558): eaat9093. doi :10.1126/scisignal.aat9093. PMC 6679716 . PMID  30482851. 
55. Чжан, ZH; Лу, YY; Юэ, J. (2013). «Двухпоровый канал 2 дифференциально модулирует нейронную дифференциацию эмбриональных стволовых клеток мыши». PLOS ONE . ​​8 (6): e66077. Bibcode :2013PLoSO...866077Z. doi : 10.1371/journal.pone.0066077 . PMC 3680454 . PMID  23776607. 
56. Brailoiu, E.; Churamani, D.; Pandey, V.; Brailoiu, GC; Tuluc, F.; Patel, S.; Dun, NJ (2006). «Специфическая роль фосфата никотиновой кислоты и адениндинуклеотида в нейрональной дифференцировке». Журнал биологической химии . 281 (23): 15923–8. doi : 10.1074/jbc.M602249200 . PMID  16595650. S2CID  40294079.
57. Favia, A.; Desideri, M.; Gambara, G.; d'Alessio, A.; Ruas, M.; Esposito, B.; Del Bufalo, D.; Parrington, J.; Ziparo, E.; Palombi, F.; Galione, A.; Filippini, A. (2014). "VEGF-индуцированный неоангиогенез опосредуется NAADP и двухпоровым каналом-2-зависимым сигналом Ca2+". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (44): E4706-15. Bibcode : 2014PNAS..111E4706F. doi : 10.1073 /pnas.1406029111 . PMC 4226099. PMID  25331892. 

Дальнейшее чтение

• Орхус, Р.; Орхус, Р. (1995). «Производное НАДФ мобилизует запасы кальция, нечувствительные к инозитолтрифосфату и циклической АДФ-рибозе». Журнал биологической химии . 270 (5): 2152–7. doi : 10.1074/jbc.270.5.2152 . PMID  7836444.