Естественные Т-киллеры ( NKT ) -клетки представляют собой гетерогенную группу Т-клеток , которые имеют общие свойства как Т-клеток, так и естественных клеток-киллеров . Многие из этих клеток распознают неполиморфную молекулу CD1d , антигенпрезентирующую молекулу, которая связывает собственные и чужеродные липиды и гликолипиды . Они составляют лишь примерно 1% всех Т-клеток периферической крови . [1] Естественные Т-киллеры не следует путать ни с естественными киллерными клетками , ни с Т-клетками-киллерами (цитотоксическими Т-клетками).
Термин «NK-Т-клетки» впервые был использован у мышей для определения подмножества Т-клеток, которые экспрессируют маркер NK1.1, ассоциированный с естественными киллерами (NK-клетками) (CD161). В настоящее время общепринято, что термин «NKT-клетки» относится к CD1d-рестриктированным Т-клеткам , присутствующим у мышей и людей, некоторые из которых коэкспрессируют сильно смещенный полуинвариантный Т-клеточный рецептор и маркеры NK-клеток. [2]
NKT-клетки представляют собой подмножество Т-клеток, которые коэкспрессируют рецептор αβ Т-клеток, но также экспрессируют различные молекулярные маркеры, которые обычно связаны с NK-клетками, такие как NK1.1 . Наиболее известные NKT-клетки отличаются от обычных αβ-Т-клеток тем, что их Т-клеточные рецепторы гораздо более ограничены в разнообразии («инвариантные» или «тип 1» NKT). [3] Они и другие CD1d-рестриктированные Т-клетки («NKT 2-го типа») распознают липиды и гликолипиды, представленные молекулами CD1d, членами семейства антигенпрезентирующих молекул CD1 , а не пептид - главными комплексами гистосовместимости (MHC). Таким образом, NKT-клетки играют важную роль в распознавании гликолипидов таких организмов, как Mycobacterium , вызывающих туберкулез .
NKT-клетки включают как NK1.1 + , так и NK1.1- , а также клетки CD4 + , CD4- , CD8 + и CD8- . Естественные Т-киллеры Т-клетки могут иметь и другие характеристики, схожие с NK-клетками, такие как экспрессия CD16 и CD56 и выработка гранзимов . [4] [5]
Инвариантные естественные Т-киллеры Т-клетки (iNKT) экспрессируют высокие уровни регулятора транскрипции промиелоцитарного лейкоза «цинковый палец» и зависят от него в своем развитии. [6] [7]
Была предложена классификация естественных Т-киллеров Т-клеток на три группы: [2]
Самая известная подгруппа CD1d-зависимых NKT-клеток экспрессирует α-цепь инвариантного Т-клеточного рецептора (TCR) . Их называют клетками типа I или инвариантными NKT-клетками (iNKT). Они отличаются своей способностью быстро реагировать на сигналы опасности и провоспалительные цитокины. После активации они участвуют в эффекторных функциях, таких как трансактивация NK , активация и дифференцировка Т-клеток , активация В-клеток , активация дендритных клеток и активность перекрестной презентации , а также активация макрофагов .
Клетки iNKT распознают липидные антигены, представленные CD1d , неполиморфной антигенпрезентирующей молекулой класса I, подобной главному комплексу гистосовместимости . Эти клетки консервативны у людей и мышей. Высококонсервативный TCR у человека состоит из Va24-Ja18 в паре с Vb11, который специфичен для гликолипидных антигенов. [8] Самый известный антиген клеток iNKT — альфа-галактозилцерамид (αGalCer), который представляет собой синтетическую форму химического вещества, очищенного из глубоководной губки Agelas mauritianus. [9] Клетки iNKT развиваются в тимусе и распространяются на периферию. Чаще всего они обнаруживаются в печени, но также обнаруживаются в тимусе, селезенке, периферической крови, костном мозге и жировой ткани. По сравнению с мышами у людей меньше клеток iNKT, а количество циркулирующих клеток iNKT сильно различается. [8]
В настоящее время существует пять основных различных подмножеств клеток iNKT. Эти подмножества клеток после активации производят другой набор цитокинов. Подтипы iNKT1, iNKT2 и iNKT17 отражают подмножества Th-клеток в продукции цитокинов. Кроме того, существуют подтипы, специализирующиеся на функции Т-фолликулярных хелперов и зависимых от IL-10 регуляторных функциях. [10] После активации клетки iNKT могут влиять на тип и силу иммунного ответа. Они участвуют в перекрестном взаимодействии с другими иммунными клетками, такими как дендритные клетки , нейтрофилы и лимфоциты . [11] Активация происходит путем взаимодействия с их инвариантным TCR. Клетки iNKT также можно активировать опосредованно посредством передачи сигналов цитокинов. [8]
Хотя клетки iNKT не очень многочисленны, их уникальные свойства делают их важными регуляторными клетками, которые могут влиять на развитие иммунной системы. [12] Известно, что они играют роль в развитии хронических воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, астма и метаболический синдром. При аутоиммунных заболеваниях человека их количество в периферической крови снижается. Неясно, является ли это причиной или следствием заболевания. Отсутствие воздействия микробов на ранних этапах развития привело к увеличению количества клеток iNKT и иммунной заболеваемости на мышиной модели. [13]
После активации NKT-клетки способны продуцировать большие количества интерферона гамма , IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора , а также множество других цитокинов и хемокинов (таких как IL-2 , IL-13 , IL-17). , IL-21 и TNF-альфа ).
NKT-клетки распознают защищенные микробные липидные агенты, которые представлены CD1d-экспрессирующими антигенпрезентирующими клетками. Это служит для NKT-клеток путем борьбы с инфекциями и повышения гуморального иммунитета. NKT-клетки обеспечивают поддержку и помощь B-клеткам, которые действуют как микробная защита и помогают нацеливаться на B-клеточные вакцины. [14]
NKT-клетки, по-видимому, необходимы для некоторых аспектов иммунитета, поскольку их дисфункция или дефицит, как было показано, приводят к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как диабет , аутовоспалительных заболеваний , таких как атеросклероз , и рака . NKT-клетки недавно были вовлечены в прогрессирование астмы у человека. [15]
Клинический потенциал NKT-клеток заключается в быстром высвобождении цитокинов (таких как IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа и IL-4), которые стимулируют или подавляют различные иммунные реакции.
Большинство клинических испытаний NKT-клеток было проведено с цитокин-индуцированными клетками-киллерами (CIK). [16]
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )