Ген NPC1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 18 в позиции 11.2.
Болезнь Ниманна-Пика, тип C1 ( NPC1 ) — это мембранный белок , который опосредует внутриклеточный транспорт холестерина у млекопитающих . У людей белок кодируется геном NPC1 ( расположение хромосомы 18q11). [5] [6]
Мутации в гене NPC1 были тесно связаны с ожирением . [8] Исследование ассоциаций по всему геному выявило мутации NPC1 как фактор риска детского ожирения и патологического ожирения у взрослых, а также 1416 контролей нормального веса соответствующего возраста. [8] Мутации в NPC1 также коррелировали с обычным набором веса в популяции. Предыдущие исследования на мышах показали, что ген NPC1 играет роль в контроле аппетита, поскольку мыши с нефункционирующим геном NPC1 страдают от поздней потери веса и плохого потребления пищи. Вариант гена NPC1 может быть причиной около 10 процентов всех случаев детского ожирения и около 14 процентов случаев патологического ожирения у взрослых. [8]
Ожирение — широко известное расстройство, вызванное слишком высоким процентом жира в организме (определяемым как более 25% процента жира в организме для мужчин и более 33% для женщин) — в частности, большим избытком белой жировой ткани — ответственным за резкое увеличение риска развития других заболеваний, таких как диабет 2 типа , высокое кровяное давление, остеоартрит , рак и многие другие. Ожирение отличается от избыточного веса (который просто весит слишком много или превышает рекомендуемое количество), поскольку оно не учитывает процент жира в организме или соотношение жира в организме к весу тела, а это означает, что вес может поступать из других частей тела, таких как кости и/или мышцы. Только в Соединенных Штатах примерно 40% американцев в возрасте от двадцати лет и старше страдают ожирением, а более 70% американцев в возрасте от двадцати лет и старше имеют избыточный вес (включая ожирение), что делает ожирение серьезной проблемой здравоохранения, которую необходимо исследовать и решать в дальнейшем.
Существует множество факторов, которые могут влиять на ожирение, включая окружающую среду, диету, образ жизни (сидячий или активный), генетическую предрасположенность — и даже в пределах только генетического компонента редко бывает так, что один ген является основной причиной ожирения или увеличения риска ожирения. Существует множество генов (более ста), которые могут способствовать ожирению и, как известно, тесно связаны с ним или ответственны за него. К ним относятся такие гены, как MC4R , LEP, LEPR и FTO. Одним из менее известных генных заболеваний, которое, как известно, связано с ожирением, является болезнь NPC1, которая также известна как болезнь Ниманна-Пика типа C1. Важно отметить, что за факторы риска ожирения ответственны мутации этого гена, а не сам ген, вызывающий факторы риска ожирения. Белковый продукт гена NPC1 регулирует транспорт холестерина и жирных кислот из лизосом. Он играет важную роль в метаболизме и общем поддержании гомеостаза, связанного с жирами и липидами. В одном исследовании было обнаружено, что уровни мРНК NPC1 были повышены в обоих жировых депо, обогащенных жировыми клетками, и снижены при потере веса. [9] Этот ген также взаимодействует с диетами, состоящими из большого количества жиров, чтобы увеличить набор веса посредством «дифференциальной регуляции путей центрального энергетического метаболизма». [10] В частности, присутствие этого гена показало значительное увеличение гликолиза и липогенеза (которые включают превращение избытка глюкозы или углеводов в жиры). В этом конкретном исследовании Кастильо и др. обнаружили, что когда мышей с гетерозиготным геном (NPC1+/-) сравнивали с мышами с «нормальным» гомозиготным геном (NPC1+/+), гетерозиготные мыши были более подвержены набору веса, когда обе группы получали пищу с высоким содержанием жиров. (Были использованы мышиные модели BALB/cJ Npc1, которые «обладают вставкой ретропозона, которая преждевременно прекращает трансляцию белка, тем самым производя нефункциональный укороченный белок NPC1».) Хотя это исследование не проводилось на людях, можно предположить, что очень похожие результаты будут получены и для людей, что предоставит ценную информацию, связанную с этим генетическим заболеванием и нарушением.
Заболевание NPC1 является аутосомно-рецессивным заболеванием накопления липидов. Оно в основном известно инфильтрацией холестерина, которая, в свою очередь, может вызвать печеночную недостаточность, легочную недостаточность и даже нейродегенерацию. [11] [12] Хотя болезнь Ниманна-Пика вызывается гомозиготными патогенными мутациями в гене NPC1, гетерозиготные мутации все еще могут вызывать «высокопроникающее ожирение». Было также обнаружено, что мутации NPC1 согласуются с моделью сбалансированного отбора, где гетерозиготы имеют более высокую репродуктивную пригодность, а гомозиготы — более низкую репродуктивную пригодность. Эти гетерозиготные мутации могут объяснять этнически зависимый процент ожирения в общей популяции, в то время как гомозиготные мутации, как недавно было обнаружено, чаще встречаются в популяциях Южной Азии. [12] Результаты многих предыдущих исследований показывают, что NPC1 играет роль в процессах адипоцитов, которые лежат в основе причин ожирения. Необходимо провести больше исследований, чтобы лучше понять связь гена NPC1 и факторов риска ожирения среди этнических групп. Недавно были проведены исследования с целью изучения других факторов взаимосвязи ожирения и NPC1, таких как возраст и пол, которые еще предстоит точно определить.
ВИЧ-СПИД
Пути холестерина играют важную роль на многих этапах цикла инфекции ВИЧ-1 . Слияние, проникновение, сборка и почкование ВИЧ-1 происходят в обогащенных холестерином микродоменах, называемых липидными плотами . Было показано, что вспомогательный белок ВИЧ-1, Nef , индуцирует множество генов, участвующих в биосинтезе холестерина и гомеостазе. Внутриклеточные пути транспортировки холестерина, опосредованные NPC1, необходимы для эффективного производства ВИЧ-1. [13] [14]
вирус Эбола
Человеческий переносчик холестерина Ниманна-Пика C1 (NPC1), по-видимому, необходим для заражения вирусом Эбола : ряд независимых исследований представили доказательства того, что вирус Эбола проникает в клетки человека после связывания с NPC1. [15] [16] Когда клетки пациентов с вирусом Ниманна-Пика типа C, у которых отсутствует этот переносчик, подвергались воздействию вируса Эбола в лабораторных условиях, клетки выживали и казались непроницаемыми для вируса, что еще раз указывает на то, что Эбола использует NPC1 для проникновения в клетки. [16] В тех же исследованиях были описаны схожие результаты с вирусом Марбурга , другим филовирусом , показывающие, что ему также необходим NPC1 для проникновения в клетки. [15] [16] В одном из исследований было показано, что NPC1 имеет решающее значение для проникновения филовируса , поскольку он опосредует инфекцию, связываясь напрямую с гликопротеином вирусной оболочки . [16] Более позднее исследование подтвердило выводы о том, что NPC1 является критическим рецептором филовируса , который опосредует инфекцию путем прямого связывания с гликопротеином вирусной оболочки , и что второй лизосомальный домен NPC1 опосредует это связывание. [17]
В одном из оригинальных исследований было показано, что небольшая молекула подавляет инфекцию вируса Эбола, предотвращая связывание гликопротеина вируса с NPC1. [16] [18] В другом исследовании было показано, что мыши, гетерозиготные по NPC1, защищены от летального заражения адаптированным для мышей вирусом Эбола. [15] В совокупности эти исследования предполагают, что NPC1 может быть потенциальной терапевтической целью для противовирусного препарата против Эболы.
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141458 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024413 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: болезнь Ниманна-Пика NPC1, тип C1".
^ Carstea ED, Polymeropoulos MH, Parker CC и др. (март 1993 г.). «Связь болезни Ниманна-Пика типа C с хромосомой человека 18». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (5): 2002–4. Bibcode : 1993PNAS...90.2002C. doi : 10.1073 /pnas.90.5.2002 . PMC 46008. PMID 8446622.
^ Carstea ED, Morris JA, Coleman KG и др. (Июль 1997 г.). «Ген болезни Ниманна-Пика C1: гомология с медиаторами гомеостаза холестерина». Science . 277 (5323): 228–31. doi :10.1126/science.277.5323.228. PMID 9211849.
^ abc Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC и др. (февраль 2009 г.). «Исследование ассоциаций генома для раннего и патологического ожирения у взрослых выявило три новых локуса риска в европейских популяциях». Nature Genetics . 41 (2): 157–9. doi :10.1038/ng.301. PMID 19151714. S2CID 11218794.
^ Bambace C, Dahlman I, Arner P и др. (2013-01-30). "NPC1 в белой жировой ткани человека и ожирение". BMC Endocrine Disorders . 13 (1): 5. doi : 10.1186/1472-6823-13-5 . ISSN 1472-6823. PMC 3566954. PMID 23360456 .
^ Castillo JJ, Jelinek D, Wei H и др. (2017-08-01). «Ген Ниманна-Пика C1 взаимодействует с диетой с высоким содержанием жиров, способствуя увеличению веса посредством дифференциальной регуляции путей центрального энергетического метаболизма». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 313 (2): E183–E194. doi :10.1152/ajpendo.00369.2016. ISSN 0193-1849. PMC 5582887. PMID 28487438 .
^ Lamri A, Pigeyre M, Garver WS и др. (2018-04-01). «Расширяющийся спектр человеческих расстройств, связанных с NPC1: от болезни Ниманна–Пика C1 до ожирения». Endocrine Reviews . 39 (2): 192–220. doi :10.1210/er.2017-00176. ISSN 0163-769X. PMC 5888214 . PMID 29325023.
^ ab Chiorean A, Garver WS, Meyre D (2020-11-02). "Признаки естественного отбора и этнически-специфическая распространенность патогенных мутаций NPC1, способствующих ожирению и болезни Ниманна-Пика типа C1". Scientific Reports . 10 (1): 18787. Bibcode :2020NatSR..1018787C. doi :10.1038/s41598-020-75919-4. ISSN 2045-2322. PMC 7608643 . PMID 33139814.
^ Tang Y, Leao IC, Coleman EM и др. (август 2009 г.). «Дефицит белка Ниманна-Пика типа C-1 ухудшает высвобождение вируса иммунодефицита человека типа 1 и приводит к накоплению Gag в поздних эндосомальных/лизосомальных компартментах». Журнал вирусологии . 83 (16): 7982–95. doi :10.1128/JVI.00259-09. PMC 2715784. PMID 19474101 .
^ Coleman EM, Walker TN, Hildreth JE (январь 2012 г.). «Потеря белков Ниманна-Пика типа C 1 и 2 значительно повышает инфекционность ВИЧ и связана с накоплением Gag ВИЧ и холестерина в поздних эндосомах/лизосомах». Virology Journal . 9 (1): 31. doi : 10.1186/1743-422X-9-31 . PMC 3299633 . PMID 22273177.
^ abc Carette JE, Raaben M, Wong AC и др. (август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола требуется транспортер холестерина Ниманна-Пика C1». Nature . 477 (7364): 340–3. Bibcode :2011Natur.477..340C. doi :10.1038/nature10348. PMC 3175325 . PMID 21866103.
Аманда Шаффер (16 января 2012 г.). «Ключевой белок может дать вирусу Эбола его открытие» . The New York Times .
^ abcde Côté M, Misasi J, Ren T и др. (август 2011 г.). «Ингибиторы малых молекул показывают, что белок Ниманна-Пика C1 необходим для заражения вирусом Эбола». Nature . 477 (7364): 344–8. Bibcode :2011Natur.477..344C. doi :10.1038/nature10380. PMC 3230319 . PMID 21866101.
Аманда Шаффер (16 января 2012 г.). «Ключевой белок может дать вирусу Эбола его открытие» . The New York Times .
^ Miller EH, Obernosterer G, Raaben M и др. (апрель 2012 г.). «Для проникновения вируса Эбола требуется запрограммированное хозяином распознавание внутриклеточного рецептора». The EMBO Journal . 31 (8): 1947–60. doi :10.1038/emboj.2012.53. PMC 3343336. PMID 22395071 .
^ Флемминг А (сентябрь 2011 г.). «Ахиллесова пята проникновения вируса Эбола». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (10): 731. doi : 10.1038/nrd3568 . PMID 21959282. S2CID 26888076.
^ ab Yan X, Lukas J, Witt M и др. (декабрь 2011 г.). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей типа C 1 по Ниманну-Пику». Метаболические заболевания мозга . 26 (4): 299–306. doi :10.1007/s11011-011-9263-9. PMID 21938520. S2CID 26878522.
^ Koenning M, Jackson S, Hay CM и др. (сентябрь 2012 г.). «Фактор регуляции гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов в ЦНС взрослого человека». The Journal of Neuroscience . 32 (36): 12528–42. doi :10.1523/JNEUROSCI.1069-12.2012. PMC 3752083 . PMID 22956843.
Дальнейшее чтение
Vanier MT, Suzuki K (январь 1998). "Последние достижения в выяснении болезни Ниманна-Пика C". Brain Pathology . 8 (1): 163–74. doi :10.1111/j.1750-3639.1998.tb00143.x. PMC 8098395 . PMID 9458174. S2CID 10300500.
Liscum L, Klansek JJ (апрель 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика типа C». Current Opinion in Lipidology . 9 (2): 131–5. doi :10.1097/00041433-199804000-00009. PMID 9559270.
Morris JA, Carstea ED (декабрь 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C: нарушение управления холестерином». Molecular Medicine Today . 4 (12): 525–31. doi :10.1016/S1357-4310(98)01374-4. PMID 9866822.
Garver WS, Heidenreich RA (август 2002 г.). «Белки Ниманна-Пика C и транспортировка холестерина через позднюю эндосомальную/лизосомальную систему». Current Molecular Medicine . 2 (5): 485–505. doi :10.2174/1566524023362375. PMID 12125814.
Greer WL, Riddell DC, Byers DM и др. (июль 1997 г.). «Связь болезни Ниманна-Пика типа D с тем же регионом человеческой хромосомы 18, что и болезнь Ниманна-Пика типа C». American Journal of Human Genetics . 61 (1): 139–42. doi :10.1086/513899. PMC 1715879 . PMID 9245994.
Greer WL, Riddell DC, Gillan TL и др. (июль 1998 г.). «Форма болезни Ниманна-Пика Новой Шотландии (тип D) вызвана трансверсией G3097-->T в NPC1». American Journal of Human Genetics . 63 (1): 52–4. doi :10.1086/301931. PMC 1377252 . PMID 9634529.
Watari H, Blanchette-Mackie EJ, Dwyer NK и др. (февраль 1999 г.). «Белок Ниманна-Пика C1: обязательные роли N-концевых доменов и лизосомального нацеливания при мобилизации холестерина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (3): 805–10. Bibcode : 1999PNAS...96..805W. doi : 10.1073/pnas.96.3.805 . PMC 15306. PMID 9927649.
Patel SC, Suresh S, Kumar U и др. (февраль 1999 г.). «Локализация белка Ниманна-Пика C1 в астроцитах: последствия для нейрональной дегенерации при болезни Ниманна-Пика типа C». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (4): 1657–62. Bibcode : 1999PNAS...96.1657P. doi : 10.1073 /pnas.96.4.1657 . PMC 15549. PMID 9990080.
Morris JA, Zhang D, Coleman KG и др. (август 1999 г.). «Геномная организация и анализ полиморфизма гена Ниманна-Пика C1 человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 261 (2): 493–8. doi :10.1006/bbrc.1999.1070. PMID 10425213.
Ямамото Т., Нанба Э., Ниномия Х. и др. (1999). «Мутации гена NPC1 у японских пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C». Генетика человека . 105 (1–2): 10–6. doi :10.1007/s004399900059. PMID 10480349.
Greer WL, Dobson MJ, Girouard GS и др. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в NPC1 подчеркивают консервативный домен, специфичный для NPC1, богатый цистеином». American Journal of Human Genetics . 65 (5): 1252–60. doi :10.1086/302620. PMC 1288277 . PMID 10521290.
Millat G, Marçais C, Rafi MA и др. (ноябрь 1999 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: замена I1061T является частым мутантным аллелем у пациентов западноевропейского происхождения и коррелирует с классическим ювенильным фенотипом». American Journal of Human Genetics . 65 (5): 1321–9. doi :10.1086/302626. PMC 1288284 . PMID 10521297.
Davies JP, Ioannou YA (август 2000 г.). «Топологический анализ белка Ниманна-Пика C1 показывает, что ориентация мембраны предполагаемого домена, чувствительного к стерину, идентична ориентации 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы и белка, связывающего регуляторный элемент стерина, активирующего расщепление белка». Журнал биологической химии . 275 (32): 24367–74. doi : 10.1074/jbc.M002184200 . PMID 10821832.
Millat G, Marçais C, Tomasetto C и др. (июнь 2001 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: корреляции между мутациями NPC1, уровнями белка NPC1 и фенотипами подчеркивают функциональную значимость предполагаемого домена, чувствительного к стеринам, и богатой цистеином люминальной петли». American Journal of Human Genetics . 68 (6): 1373–85. doi :10.1086/320606. PMC 1226124 . PMID 11333381.
Sun X, Marks DL, Park WD и др. (июнь 2001 г.). «Обнаружение варианта Ниманна-Пика C с помощью измененного перемещения сфинголипидов и корреляция с мутациями в определенном домене NPC1». American Journal of Human Genetics . 68 (6): 1361–72. doi :10.1086/320599. PMC 1226123 . PMID 11349231.
