stringtranslate.com

Na–K–Cl котранспортер

Котранспортер Na–K–Cl ( NKCC ) — это транспортный белок , который участвует во вторичном активном транспорте натрия , калия и хлорида в клетки . [1] У людей существуют две изоформы этого мембранного транспортного белка , NKCC1 и NKCC2 , кодируемые двумя разными генами ( SLC12A2 и SLC12A1 соответственно). Две изоформы гена NKCC1/Slc12a2 возникают в результате сохранения (изоформа 1) или пропуска (изоформа 2) экзона 21 в конечном продукте гена. [2]

NKCC1 широко распространен в организме человека; он выполняет важные функции в органах , которые выделяют жидкости. Он находится в частности в почках , где он извлекает натрий, калий и хлорид из мочи, чтобы они могли быть реабсорбированы в кровь .

Функция

Белки NKCC являются мембранными транспортными белками , которые транспортируют ионы натрия (Na), калия (K) и хлорида (Cl) через клеточную мембрану . Поскольку они перемещают каждое растворенное вещество в одном направлении, их считают симпортерами . Они поддерживают электронейтральность, перемещая два положительно заряженных растворенных вещества (натрий и калий) рядом с двумя частями отрицательно заряженного растворенного вещества (хлорида). Таким образом, стехиометрия транспортируемых растворенных веществ составляет 1Na:1K:2Cl. Хотя гигантские аксоны кальмаров являются единственным заметным исключением со стехиометрией 2Na:1K:3Cl, электронейтральность через переносчик белка все еще сохраняется. [3]

NKCC1

NKCC1 широко распространен по всему телу, особенно в органах, которые секретируют жидкости, называемых экзокринными железами . [4] В клетках этих органов NKCC1 обычно находится в базолатеральной мембране , [5] части клеточной мембраны, наиболее близкой к кровеносным сосудам . Его базолатеральное расположение дает NKCC1 возможность транспортировать натрий, калий и хлорид из крови в клетку. Другие транспортеры помогают в перемещении этих растворенных веществ из клетки через ее апикальную поверхность. Конечным результатом является то, что растворенные вещества из крови, особенно хлорид, секретируются в просвет этих экзокринных желез, увеличивая концентрацию растворенных веществ в просвете и вызывая секрецию воды путем осмоса .

В дополнение к экзокринным железам, NKCC1 необходим для создания богатой калием эндолимфы , которая омывает часть улитки , органа, необходимого для слуха. Ингибирование NKCC1, как и с фуросемидом или другими петлевыми диуретиками , может привести к глухоте . [5]

NKCC1 также экспрессируется во многих областях мозга во время раннего развития, но не во взрослом возрасте. [6] Это изменение в присутствии NKCC1, по-видимому, отвечает за изменение реакций на нейротрансмиттеры ГАМК и глицин с возбуждающих на тормозные, что, как предполагалось, важно для раннего развития нейронов. Пока транспортеры NKCC1 преимущественно активны, внутренняя концентрация хлорида в нейронах повышается по сравнению со зрелыми концентрациями хлорида, что важно для реакций ГАМК и глицина, поскольку соответствующие лиганд-управляемые анионные каналы проницаемы для хлорида. При более высоких внутренних концентрациях хлорида увеличивается внешняя движущая сила для этих ионов, и, таким образом, открытие канала приводит к тому, что хлорид покидает клетку, тем самым деполяризуя ее. Иными словами, увеличение внутренней концентрации хлорида увеличивает потенциал реверсии для хлорида, заданный уравнением Нернста . Позже в процессе развития экспрессия NKCC1 снижается, в то время как экспрессия котранспортера K-Cl KCC2 увеличивается, тем самым снижая внутреннюю концентрацию хлорида в нейронах до значений взрослого человека. [7]

NKCC2

NKCC2 в частности обнаружен в клетках толстой восходящей части петли Генле и плотного пятна в нефронах , основных функциональных единицах почек . Внутри этих клеток NKCC2 находится в апикальной мембране [8], примыкающей к просвету нефрона , который представляет собой полое пространство, содержащее мочу . Таким образом, он служит как для абсорбции натрия, так и для тубуло-гломерулярной обратной связи .

Толстая восходящая часть петли Генле начинается в более глубокой части почечной наружной мозговой части. Здесь моча имеет относительно высокую концентрацию натрия. По мере того, как моча движется к более поверхностной части толстой восходящей части, NKCC2 является основным транспортным белком, с помощью которого натрий реабсорбируется из мочи. Это внешнее движение натрия и отсутствие водопроницаемости в толстой восходящей части петли Генле создают более разбавленную мочу. [9] Согласно стехиометрии, описанной выше, каждый реабсорбированный ион натрия приносит один ион калия и два иона хлорида. Натрий продолжает реабсорбироваться в кровь , где он способствует поддержанию артериального давления .

Фуросемид и другие петлевые диуретики подавляют активность NKCC2, тем самым нарушая реабсорбцию натрия в толстом восходящем колене петли Генле. Действие этих петлевых диуретиков также снижает реабсорбцию калия через котранспортер NKCC2 и, следовательно, увеличивает скорость канальцевого потока, что усиливает секрецию калия и подчеркивает гипокалиемический эффект.

Нарушение реабсорбции натрия увеличивает диурез посредством трех механизмов:

  1. Увеличивает количество активных осмолитов в моче за счет снижения абсорбции натрия
  2. Стирает папиллярный градиент
  3. Подавляет тубуло-гломерулярную обратную связь

Таким образом, петлевые диуретики в конечном итоге приводят к снижению артериального давления.

Гормон вазопрессин также стимулирует активность NKCC2. Вазопрессин стимулирует реабсорбцию хлорида натрия в толстой восходящей части нефрона, активируя сигнальные пути. Вазопрессин увеличивает движение NKCC2 к мембране и фосфорилирует некоторые сериновые и треониновые участки на цитоплазматическом N-конце NKCC2, расположенном в мембране, увеличивая его активность. Повышенная активность NKCC2 способствует реабсорбции воды в собирательном протоке через каналы аквапорина 2, создавая гипоосмотический фильтрат. [10] [11]

Генетика

NKCC1 и NKCC2 кодируются генами на длинных плечах хромосом 5 [12] и 15 , [13] соответственно. Мутация потери функции NKCC2 вызывает синдром Барттера , аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с нормальным или низким артериальным давлением. [13]

Кинетика

Энергия , необходимая для перемещения растворенных веществ через клеточную мембрану, обеспечивается электрохимическим градиентом натрия. Электрохимический градиент натрия устанавливается Na/K-АТФазой , которая является АТФ -зависимым ферментом . Поскольку белки NKCC используют градиент натрия, их активность косвенно зависит от АТФ; по этой причине говорят, что белки NKCC перемещают растворенные вещества посредством вторичного активного транспорта . Существует три изоформы NKCC2, созданные путем альтернативного сплайсинга (NKCC2A, B и F). Каждая из этих изоформ экспрессируется в разных частях толстого восходящего колена, и они имеют разное сродство к натрию, которое коррелирует с его локализацией. Изоформа F более преобладает в более глубокой части толстого восходящего колена, где концентрация натрия очень высока. NKCC2F является изоформой с самым низким сродством к натрию, и это позволяет котранспортеру работать в этой богатой натрием среде. Напротив, NKCC2B экспрессируется в более поверхностной части толстой восходящей ветви и в macula densa и имеет самое высокое сродство к натрию. Это позволяет NKCC2B функционировать в этой обедненной натрием среде без насыщения. Изоформа NKCC2A показывает промежуточное распределение и сродство к натрию. [14] Таким образом, NKCC2 способен правильно функционировать в диапазоне концентраций натрия, обнаруженных вдоль толстой восходящей ветви.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Хаас М (октябрь 1994 г.). «Котранспортеры Na-K-Cl». Am. J. Physiol . 267 (4 Pt 1): C869–85. doi :10.1152/ajpcell.1994.267.4.C869. PMID  7943281. S2CID  22680398.
  2. ^ Hebert, SC; Mount, DB; Gamba, G (февраль 2004 г.). «Молекулярная физиология катион-связанного Cl − котранспорта: семейство SLC12». Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 447 (5): 580–593. doi :10.1007/s00424-003-1066-3. PMID  12739168. S2CID  21998913.
  3. ^ Рассел, Дж. М. (январь 2000 г.). «Натрий-калий-хлоридный котранспорт». Physiological Reviews . 80 (1): 211–276. doi :10.1152/physrev.2000.80.1.211. ISSN  0031-9333. PMID  10617769. S2CID  8909659.
  4. ^ Хаас М., Форбуш Б. (2000). «Котранспортер Na-K-Cl секреторного эпителия». Annu. Rev. Physiol . 62 : 515–34. doi :10.1146/annurev.physiol.62.1.515. PMID  10845101.
  5. ^ ab Delpire E, Lu J, England R, Dull C, Thorne T (июнь 1999). «Глухота и дисбаланс, связанные с инактивацией секреторного котранспортера Na-K-2Cl». Nat. Genet . 22 (2): 192–5. doi :10.1038/9713. PMID  10369265. S2CID  23779936.
  6. ^ Джала VI, Талос DM, Сдрулла DA, Брумбак AC, Мэтьюз GC, Бенке TA, Делпир E, Дженсен FE, Стэйли KJ (ноябрь 2005 г.). «Транспортёр NKCC1 способствует возникновению судорог в развивающемся мозге». Nat. Med . 11 (11): 1205–13. doi :10.1038/nm1301. PMID  16227993. S2CID  25348736.
  7. ^ Ben-Ari Y, Gaiarsa JL, Tyzio R, Khazipov R (октябрь 2007 г.). «ГАМК: пионерский передатчик, который возбуждает незрелые нейроны и генерирует примитивные колебания». Physiol. Rev. 87 ( 4): 1215–84. doi :10.1152/physrev.00017.2006. PMID  17928584.
  8. ^ Lytle C, Xu JC, Biemesderfer D, Forbush B (декабрь 1995 г.). «Распределение и разнообразие котранспортных белков Na-K-Cl: исследование с моноклональными антителами». Am. J. Physiol . 269 (6 Pt 1): C1496–505. doi :10.1152/ajpcell.1995.269.6.C1496. PMID  8572179.
  9. ^ Gamba G, Friedman PA (май 2009). «Толстая восходящая часть: котранспортер Na(+):K(+):2Cl(-), NKCC2, и чувствительный к кальцию рецептор, CaSR». Pflügers Arch . 458 (1): 61–76. doi :10.1007/s00424-008-0607-1. PMC 3584568. PMID  18982348 . 
  10. ^ Rieg T, Tang T, Uchida S, Hammond HK, Fenton RA, Vallon V (январь 2013 г.). «Аденилилциклаза 6 усиливает экспрессию NKCC2 и опосредует вызванное вазопрессином фосфорилирование NKCC2 и NCC». Am. J. Pathol . 182 (1): 96–106. doi :10.1016/j.ajpath.2012.09.014. PMC 3532715 . PMID  23123217. 
  11. ^ Ares GR, Caceres PS, Ortiz PA (декабрь 2011 г.). «Молекулярная регуляция NKCC2 в толстой восходящей ножке». Am. J. Physiol. Renal Physiol . 301 (6): F1143–59. doi :10.1152/ajprenal.00396.2011. PMC 3233874 . PMID  21900458. 
  12. ^ Payne JA, Xu JC, Haas M, Lytle CY, Ward D, Forbush B (июль 1995 г.). «Первичная структура, функциональная экспрессия и хромосомная локализация чувствительного к буметаниду котранспортера Na-K-Cl в толстой кишке человека». J. Biol. Chem . 270 (30): 17977–85. doi : 10.1074/jbc.270.30.17977 . PMID  7629105.
  13. ^ ab Саймон Д.Б., Карет Ф.Е., Хамдан Дж.М., ДиПьетро А., Санджад С.А., Лифтон Р.П. (июнь 1996 г.). «Синдром Бартера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Нат. Жене . 13 (2): 183–8. дои : 10.1038/ng0696-183. PMID  8640224. S2CID  42296304.
  14. ^ Plata C, Meade P, Vazquez N, Hebert SC, Gamba G (март 2002 г.). «Функциональные свойства апикальных изоформ Na+-K+-2Cl-котранспортера». J. Biol. Chem . 277 (13): 11004–12. doi : 10.1074/jbc.M110442200 . PMID  11790783.

Внешние ссылки