Нейрофиброматоз I типа ( НФ-1 ), или синдром фон Реклингхаузена , является сложным мультисистемным заболеванием человека, вызванным мутацией нейрофибромина 1 (НФ-1). НФ-1 — это ген на хромосоме 17 , который отвечает за выработку белка (нейрофибромина), который необходим для нормального функционирования многих типов клеток человека. НФ-1 вызывает опухоли вдоль нервной системы, которые могут расти в любой части тела. НФ-1 является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и не ограничивается расой или полом человека. НФ-1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что мутация или делеция одной копии (или аллеля) гена NF-1 достаточна для развития НФ-1 , хотя проявления сильно различаются и часто различаются даже между родственниками, страдающими НФ-1 . [2]
По состоянию на 2015 год [обновлять]в США было диагностировано не менее 100 000 человек, а в Великобритании — около 25 000 человек. К распространенным симптомам NF-1 относятся коричневато-красные пятна в окрашенной части глаза, называемые узелками Лиша , доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами , и более крупные доброкачественные опухоли нервов, называемые плексиформными нейрофибромами , сколиоз (искривление позвоночника), трудности в обучении , нарушения зрения , умственные нарушения, множественные пятна цвета кофе с молоком и эпилепсия . В то время как у некоторых людей наблюдаются серьезные осложнения, другие с этим заболеванием могут вести продуктивную и полноценную жизнь.
NF-1 — это синдром развития, вызванный мутациями зародышевой линии в нейрофибромине , гене, который участвует в пути RAS ( RASopath ). Из-за его редкости и того факта, что генетическая диагностика стала использоваться только в последние годы, в прошлом NF-1 в некоторых случаях путали с синдромом Легиуса , другим синдромом с отдаленно похожими симптомами, включая пятна цвета кофе с молоком. [3]
NF-1 — это возрастное заболевание; большинство признаков NF-1 видны после рождения (в младенчестве), но многие симптомы NF-1 проявляются по мере старения человека и гормональных изменений. NF-1 ранее был известен как болезнь фон Реклингхаузена, в честь исследователя, который первым задокументировал это расстройство, Фридриха Даниэля фон Реклингхаузена . [4]
Тяжесть NF-1 сильно различается, и мало что известно о том, что заставляет человека иметь более серьезные или менее серьезные симптомы. Даже в пределах одной семьи (поскольку существует 50% вероятность того, что родитель передаст свое состояние своему потомству), уровни тяжести могут сильно различаться. [2] У 60% людей с NF-1 легкие случаи с небольшим количеством симптомов, которые оказывают очень малое влияние на их повседневную жизнь. Около 20% людей с NF-1 имеют то, что считается умеренными случаями, с несколькими симптомами, которые обычно имеют несколько косметических эффектов. У других 20% тяжелые случаи с несколькими симптомами, которые влияют на качество жизни человека. Даже в этой последней группе симптомы редко представляют угрозу для жизни. [5]
Признаки и симптомы
Кафе с молоком, характерное для НФ1.Диагностические критерии нейрофиброматоза I типа, требующие наличия не менее 2 из указанных пунктов. [6]
Ниже приведен список состояний и осложнений, связанных с НФ-1, и, если возможно, возрастной диапазон начала и прогрессирования заболевания, процент встречаемости среди населения с НФ-1, метод ранней диагностики, методы лечения и соответствующие медицинские специальности. [7] [8] Прогрессирование состояния выглядит примерно следующим образом:
Врожденные нарушения опорно-двигательного аппарата могут присутствовать или отсутствовать
Кожные заболевания могут наблюдаться в раннем младенчестве
Небольшие опухоли могут возникнуть в сетчатке, что в конечном итоге может привести к слепоте. Также на радужке могут вырасти узелки Лиша, но они безвредны.
У детей дошкольного возраста могут возникнуть проблемы с обучением
Могут образовываться нейрофибромы, которые иногда могут вызывать множество неврологических заболеваний, а также кожные и скелетные деформации.
Депрессия и социальная тревожность могут возникнуть в результате инвалидности, вызванной этим состоянием.
Нейрофибромы могут в 8–13 % случаев переходить в рак, который может быть смертельным [9]
Заболевания, поражающие позвоночник, включают в себя:
При НФ-1 может наблюдаться генерализованная аномалия мягких тканей плода , называемая мезодермальной дисплазией , приводящая к неправильному развитию скелетных структур.
Менингоцеле и образование кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника, не связанных с Spina bifida
Рентгенологически дуральная эктазия может привести к фестончатости задних тел позвонков и образованию кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника. Это может привести к временной или постоянной потере сенсомоторной функции нижних конечностей. [10]
Фокальный сколиоз и/или кифоз являются наиболее распространенными скелетными проявлениями NF-1, встречающимися у 20% пораженных пациентов. Примерно 25% пациентов потребуют корректирующей операции.
Слабость скелетных мышц и дефицит двигательного контроля
Дефициты двигательной функции при NF-1 давно известны и исторически приписывались дисфункции нервов. Однако в последние годы исследования показывают, что NF-1 связан с первичной проблемой мышечной функции (миопатией). [11]
Клинические данные у людей с НФ-1 включают:
Уменьшение размера скелетных мышц
Снижение толерантности к физическим нагрузкам
Мышечная слабость (последние исследования показывают снижение силы мышц верхних и нижних конечностей на 30–50 % у детей с НФ-1 по сравнению с контрольной группой [12] ).
Исследования на генетически модифицированных мышах пока подтвердили, что ген NF1 жизненно важен для нормального развития мышц и метаболизма. Выключение гена NF1 в мышцах приводит к нарушению регуляции липидного метаболизма и мышечной слабости. [11] [13]
NF-1 — это заболевание из семейства RASopathy , включающего синдром Костелло, синдром Нунан и кардиофациокожный синдром. RASopathies также проявляются слабостью скелетных мышц. [14] Вероятно, что нарушение мышечной функции при этих расстройствах связано с измененной сигнализацией Ras/MAPK, однако точные молекулярные механизмы остаются неизвестными. [11]
Односторонний чрезмерный рост конечности. Когда плексиформная нейрофиброма проявляется на ноге или руке, она вызывает дополнительное кровообращение и, таким образом, может ускорить рост конечности. Это может привести к значительной разнице в длине между левой и правой конечностями. Чтобы выровнять разницу в детстве, существует ортопедическая операция, называемая эпифизеодезом , при которой рост эпифизарной (ростовой) пластины останавливается. Ее можно выполнить с одной стороны кости, чтобы исправить угловую деформацию, или с обеих сторон, чтобы полностью остановить рост этой кости. Операция также должна быть тщательно спланирована с учетом сроков, поскольку она необратима. Цель состоит в том, чтобы конечности были примерно одинаковой длины в конце роста.
Кожа
Плоские пигментированные поражения кожи, называемые пятнами «кофе с молоком» , представляют собой гиперпигментированные поражения, цвет которых может варьироваться от светло-коричневого до темно-коричневого; это отражено в названии состояния, которое означает «кофе с молоком». Границы могут быть гладкими или неровными. Эти пятна могут расти с рождения и могут продолжать расти на протяжении всей жизни человека. Они могут увеличиваться в размерах и количестве в период полового созревания и во время беременности. Они присутствуют примерно у 99% пациентов европейского происхождения и примерно у 93% пациентов индийского происхождения. [15]
Дермальная нейрофиброма , проявляется как одиночные или множественные твердые, резиноподобные бугорки разных размеров на коже человека. Возраст начала — половое созревание. Прогрессирует по количеству и размеру. Не злокачественная. Может лечиться с помощью лазеров CO2 или удаляться пластическим хирургом, специализирующимся на NF1. [16] [17 ]
Глиомы зрительного нерва вдоль одного или обоих зрительных нервов или зрительного перекреста могут вызывать выпячивание глаз, непроизвольное движение глаз, косоглазие и/или потерю зрения. Лечение может включать хирургическое вмешательство, облучение +/- стероиды или химиотерапию (у детей). [18]
Нейроповеденческое расстройство развития
Наиболее распространенным осложнением у пациентов с NF-1 является когнитивная и обучающая неспособность. Было показано, что эти когнитивные проблемы присутствуют примерно у 90% детей и взрослых с NF-1 и оказывают значительное влияние на их обучение и повседневную жизнь. [19] Было показано, что эти когнитивные проблемы остаются стабильными во взрослой жизни, в основном в середине 20-х - начале 30-х годов, и не ухудшаются в отличие от некоторых других физических симптомов NF-1. [20] Наиболее распространенными когнитивными проблемами являются проблемы с восприятием, исполнительными функциями и вниманием. Расстройства включают:
Примерно у 42% детей с НФ-1 наблюдаются симптомы аутизма , причем у 36,78% из них это тяжелые случаи, у 33,33% — легкие или умеренные случаи, а у 29,89% из них наблюдаются как симптомы аутизма, так и СДВГ. [21]
Первичное неврологическое поражение при NF-1 — периферическая нервная система, а вторично — центральная нервная система. Шванноматоз — редкое заболевание, которое определяется наличием множественных доброкачественных опухолей нервов, которые часто очень болезненны. Помимо боли, распространенной проблемой является слабость. Симптомы обычно начинаются в молодом или среднем возрасте. [ необходима цитата ]
Периферическая нейропатия
Нейрофиброма
Нейрофиброма — это поражение периферической нервной системы. Ее клеточная линия не определена, и она может происходить из клеток Шванна , других периневральных клеточных линий или фибробластов . Нейрофибромы могут возникать спорадически или в сочетании с NF-1.
Заболевания нейрофибромы прогрессируют и включают в себя:
Плексиформная нейрофиброма : часто врожденная. Поражения состоят из слоев нейрофиброматозной ткани, которая может инфильтрировать и покрывать основные нервы, кровеносные сосуды и другие жизненно важные структуры. Эти поражения трудно, а иногда и невозможно, удалить обычным способом, не вызывая значительного повреждения окружающих нервов и тканей.
Шванномы , опухоли оболочек периферических нервов, которые чаще встречаются при NF-1. Главное различие между шванномой и одиночной нейрофибромой заключается в том, что шванному можно удалить, сохранив при этом лежащий под ней нерв, тогда как резекция нейрофибромы требует удаления лежащего под ней нерва.
Нейрофиброма нервного корешка.
Кости, особенно ребра, могут образовывать хронические эрозии (ямки) из-за постоянного давления прилегающей нейрофибромы или шванномы. Аналогично, невральное отверстие позвоночника может быть расширено из-за наличия нейрофибромы нервного корешка или шванномы. Хирургическое вмешательство может потребоваться, когда опухоли, связанные с NF-1, сдавливают органы или другие структуры.
Опухоль оболочки нерва
МРТ-изображение, показывающее злокачественную опухоль оболочки периферического нерва в левой большеберцовой кости при нейрофиброматозе 1-го типа
Терапия . Медикаментозная терапия (поддается лечению в 57%), где нет резистентности (29%).
Глиальные опухоли
Внутричерепно у пациентов с НФ-1 имеется предрасположенность к развитию глиальных опухолей центральной нервной системы, в первую очередь глиом зрительного нерва и связанной с ними слепоты. [25]
Очаговый дегенеративный миелин
Другим проявлением NF-1 в ЦНС является так называемый «неопознанный яркий объект» или UBO, который представляет собой поражение, которое имеет повышенный сигнал на последовательности T2-взвешенной магнитно-резонансной томографии мозга. Эти UBO обычно обнаруживаются в ножках мозга , мосту, среднем мозге, бледном шаре, таламусе и зрительных лучах. Их точная идентичность остается немного загадкой, поскольку они исчезают со временем (обычно к 16 годам), и их обычно не биопсируешь и не резецируешь. Они могут представлять собой очагово дегенеративный кусочек миелина . [ требуется цитата ]
Дуральная эктазия
В ЦНС NF-1 проявляется как слабость твердой мозговой оболочки , которая является прочным покрытием мозга и позвоночника. Слабость твердой мозговой оболочки приводит к очаговому увеличению из-за хронического воздействия давления пульсации цереброспинальной жидкости и обычно проявляется как парестезия или потеря двигательной или сенсорной функции. [10] Было показано, что дуральная эктазия возникает вблизи плексиформных нейрофибром, которые могут быть инфильтративными, что приводит к ослаблению твердой мозговой оболочки. [26]
Ацетазоламид показал себя многообещающим средством лечения этого состояния, и в очень редких случаях эктазия твердой мозговой оболочки требует хирургического вмешательства. [26]
Психическое здоровье
Люди с NF1 подвержены повышенному риску возникновения социальных и эмоциональных трудностей, таких как: тревожность, депрессия, низкая самооценка и/или восприятие тела, социальная изоляция, трудности в формировании межличностных отношений, поведенческие проблемы и трудности в школе. [27] Люди с NF1 гораздо чаще испытывают мысли о самоубийстве, чем население в целом. Одно исследование показало, что 45% людей с NF имели мысли о самоубийстве по сравнению с 10% здоровой контрольной группы. [28] Другое исследование показало, что 46,5% людей с NF1 имели по крайней мере один психиатрический сопутствующий диагноз. [29]
Нейродивергенция
Дети и взрослые с НФ-1 часто страдают аутизмом и/или СДВГ .
30–50 % людей с НФ1 также соответствуют диагностическим критериям СДВГ [30]
Дети с диагнозом NF-1 могут испытывать задержку или преждевременное половое созревание. Недавние исследования связали преждевременное половое созревание у лиц с NF-1 с наличием опухолей зрительного пути. [32] Кроме того, было показано, что рост детей, страдающих NF-1, нормально увеличивается до полового созревания, после чего рост замедляется по сравнению со здоровыми сверстниками. [32] Это в конечном итоге приводит к более низкому росту, чем ожидалось, у лиц с NF-1.
Смертность . Злокачественная опухоль оболочки нерва была основной причиной смерти (60%) в исследовании 1895 пациентов с NF-1 из Франции в период с 1980 по 2006 год, указывающем на избыточную смертность у пациентов с NF-1 по сравнению с общей популяцией. [35] Причина смерти была известна для 58 (86,6%) пациентов. Исследование показало, что избыточная смертность наблюдалась среди пациентов в возрасте от 10 до 40 лет. Значительная избыточная смертность была обнаружена как среди мужчин, так и среди женщин.
Рак молочной железы
Биологические женщины с NF также имеют пятикратный повышенный риск рака груди и могут иметь повышенную смертность, связанную с раком груди. Медианная выживаемость при раке груди у людей с NF составила 5 лет по сравнению с зарегистрированной медианной выживаемостью более 20 лет в общей популяции с использованием базы данных SEER. [36] [37]
В 1989 году с помощью анализа сцепления и кроссинговера нейрофибромин был локализован на хромосоме 17. [41] Он был локализован на длинном плече хромосомы 17 случайно, когда исследователи обнаружили хромосомные обмены между хромосомой 17 с хромосомой 1 и 22. [41] Этот обмен генетическим материалом предположительно вызвал мутацию в гене нейрофибромина, что привело к фенотипу NF1. В большинстве случаев обнаруживаются два повторяющихся типа микроделеции с точками разрыва микроделеции, расположенными в паралогичных областях, фланкирующих NF1 (проксимальный NF1-REP-a и дистальный NF1-REP-c для микроделеции типа 1 размером 1,4 Мб, и SUZ12 и SUZ12P для микроделеции типа 2 размером 1,2 Мб). [42]
Структура
Ген нейрофибромина вскоре был секвенирован и, как выяснилось, имеет длину 350 000 пар оснований. [43] Однако длина белка составляет 2818 аминокислот, что приводит к концепции вариантов сплайсинга. [44] Например, экзоны 9a, 23a и 48a экспрессируются в нейронах переднего мозга, мышечных тканях и взрослых нейронах соответственно. [44]
Исследования гомологии показали, что нейрофибромин на 30% похож на белки семейства GTPase-активирующих белков (GAP). [43] Эта гомологичная последовательность находится в центральной части нейрофибромина и, будучи похожей на семейство GAP, распознается как отрицательный регулятор Ras- киназы . [45]
Кроме того, будучи таким большим белком, были идентифицированы более активные домены белка. Один такой домен взаимодействует с белком аденилатциклазой , [46] а второй с белком-медиатором реакции коллапсина . [47] Вместе, вероятно, с доменами, которые еще предстоит открыть, нейрофибромин регулирует многие пути, ответственные за сверхактивную пролиферацию клеток, нарушения обучения, дефекты скелета и играет роль в развитии нейронов. [48]
Наследование и спонтанная мутация
НФ-1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя может возникнуть и в результате спонтанной мутации.
Мутантный ген передается по аутосомно-доминантному типу наследования, но до 50% случаев NF-1 возникают из-за спонтанной мутации . Частота NF-1 составляет около 1 на 3500 живорождений. [49]
Хотя наличие NF-1 можно определить с помощью пренатального тестирования, тяжесть, с которой будет проявляться это состояние, определить невозможно. [51]
Люди с NF-1 имеют 50% вероятность передать заболевание своему потомству, но люди могут иметь ребенка, родившегося с NF-1, когда у них самих нет этого заболевания. Это вызвано спонтанной мутацией .
Послеродовое тестирование
Национальные институты здравоохранения (NIH) разработали специальные критерии для диагностики NF-1. Два из этих семи «основных клинических признаков» необходимы для положительного диагноза. [52] [53] Существует практическая блок-схема для различения NF1, NF2 и шванноматоза. [54]
Шесть или более пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у лиц допубертатного возраста и диаметром более 15 мм у лиц послепубертатного возраста. Обратите внимание, что множественные пятна цвета кофе с молоком сами по себе не являются окончательным диагнозом NF-1, поскольку эти пятна могут быть вызваны рядом других состояний.
Две или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма
Два или более узелка Лиша (пигментированные гамартомы радужки)
Характерное поражение костей, такое как дисплазия клиновидной кости или истончение кортикального слоя длинной трубчатой кости с ложным суставом или без него .
Родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или потомок) с НФ-1 по вышеуказанным критериям.
Психологические и нейроразвивающие расстройства
Помимо физических проявлений, пациенты с NF1 подвержены высокому риску развития нарушений нейроразвития , которые приводят к трудностям в обучении, проблемам с вниманием и другим поведенческим или социальным проблемам. [55] Исследования показали, что дети с NF1 особенно подвержены таким состояниям, как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) или расстройство аутистического спектра (РАС), а также психологическим расстройствам, таким как тревожность или депрессия, что подчеркивает важность междисциплинарной оценки и ухода за этими пациентами. [55]
Расстройство аутистического спектра при НФ-1
У значительного числа детей с НФ-1 проявляются симптомы, обычно связанные с расстройством аутистического спектра (РАС), которые могут влиять на повседневную деятельность. [56] Эти симптомы могут включать трудности с гибкостью и переходами, повторяющееся поведение, проблемы в социальной коммуникации, социальной осведомленности и адаптивности. [56]
Некоторые исследования выявили тонкие, но существенные различия между симптоматикой РАС у лиц с NF-1 и у лиц с идиопатическим аутизмом. [57] Эти различия включают более сильный зрительный контакт, меньшее количество повторяющегося поведения и более выраженные аутистические манеры по сравнению с несиндромным РАС. [58] У этой группы населения также были отмечены улучшенные языковые навыки. [57] Более 90% детей с РАС + NF1 демонстрируют клинически значимые трудности в интерпретации социальных сигналов и социальной коммуникации во время взаимодействия. [57]
Были отмечены расхождения между родительскими анкетами, такими как шкала социальной реактивности (SRS), и инструментами клинического наблюдения, как в случае с графиком диагностического наблюдения за аутизмом (ADOS), что позволяет предположить, что ограниченное повторяющееся поведение при аутизме NF-1 может быть качественно иным или менее серьезным, чем при идиопатическом аутизме, и поэтому может оставаться необнаруженным при оценке ADOS. [57]
Исследования показывают, что оценки, полученные родителями по подшкале аутистических манер опросника SRS, были особенно высокими, при этом две трети детей с NF-1 + ASD имели баллы в диапазоне серьезных проблем. [57]
Что касается пунктов, оценивающих воображение и креативность, дети с NF-1 + ASD демонстрируют схожие уровни нарушений, как и группа аутизма, при этом будучи значительно более затронутыми, чем дети только с ASD. [57] Кроме того, не было обнаружено никаких различий между группами по пунктам, измеряющим гиперактивность. Аналогично, не было обнаружено никаких доказательств групповых различий по пункту тревожности, который также связан с определенными генетическими нарушениями, такими как синдром ломкой X-хромосомы и синдром Корнелии де Ланге . [57]
Исследования показывают, что нейрофиброматоз типа 1 и туберозный склероз (ТСС) демонстрируют сходство в симптоматике, связанной с расстройством аутистического спектра. [58] Эти результаты могут указывать на существование общих нейробиологических характеристик между двумя синдромами, которые влияют на проявление симптомов РАС.
Из-за меньшего количества наблюдаемых повторяющихся форм поведения и улучшенного зрительного контакта эти дети могут не проявлять типичных характеристик идиопатического аутизма в клинических условиях, что повышает вероятность того, что врачи их не заметят. [57]
В отличие от идиопатического РАС, как мужчины, так и женщины, по-видимому, страдают в равной степени, что указывает на сниженный защитный эффект пола против симптомов РАС, схожий с другими синдромными причинами РАС. [55]
СДВГ при НФ-1
Дети с NF-1 могут испытывать поведенческие трудности, связанные с невнимательностью, импульсивностью, гиперактивностью и негибкостью. [56] Исследования показали, что клиническим критериям диагностики СДВГ соответствуют от 23% до 50% детей с NF-1. [59] Дети с NF-1 иногда могут иметь трудности с вниманием без гиперактивности или поведенческих проблем. В таких случаях дефицит внимания может остаться незамеченным без формального когнитивного тестирования, хотя у некоторых детей могут быть проблемы с вниманием, которые, хотя и не достаточно серьезны для диагностики СДВГ, все равно выиграют от поддержки. [56]
У людей с нейрофиброматозом 1-го типа часто наблюдаются определенные аномалии мозга, известные как гиперинтенсивность T2 (видимая на МРТ-сканировании), называемые неопознанными яркими объектами (UBO), которые расположены в определенных областях мозга, таких как мозжечок, ствол мозга, таламус и базальные ганглии — областях, участвующих в обработке двигательных сигналов и когнитивных функциях. [59] Некоторые из этих областей мозга также связаны с сетями, связанными со вниманием, особенно с теми, которые участвуют в когнитивной гибкости и двигательном торможении, которые необходимы для внимания и поведения. Хорошо известно, что эти сети нарушаются при СДВГ. [59]
Исследования показывают, что хотя симптомы СДВГ могут частично объяснять проблемы внимания при НФ-1, такие как импульсивность, они не полностью объясняют другие дефициты, такие как когнитивный контроль. [59] Дети с НФ-1 часто демонстрируют нарушения планирования, пространственной рабочей памяти и торможения реакции, независимо от СДВГ, что позволяет предположить, что влияние СДВГ на их внимание и исполнительные функции ограничено. [59]
Хотя распространенность СДВГ является ключевым фактором в исследованиях когнитивных способностей при НФ-1, сравнения между детьми с НФ-1 и СДВГ и детьми без СДВГ не всегда показывают четкие различия. [59] Это создает путаницу относительно того, как различать эффекты НФ-1 и СДВГ на когнитивные способности. Более того, сосредоточение на симптомах СДВГ может скрыть проблемы внимания, которые конкретно связаны с НФ-1. [59]
Результаты заданий, поставленных в исследованиях, сравнивающих группы NF-1 + ADHD с детьми, у которых есть только ADHD, предполагают, что NF-1 + ADHD — это не просто комбинация обоих состояний, и ADHD не просто усугубляет проблемы внимания при NF-1. [59] Эти различия скорее качественные, чем количественные, что подтверждает идею о том, что некоторые дефициты уникальны для NF-1 и не зависят от ADHD. Кроме того, определенные проблемы внимания, такие как внутренняя бдительность и визуальное сканирование среди отвлекающих факторов, можно считать характерными чертами NF-1. [59]
Уход
Лечение NF1 ограничено, и в настоящее время не существует лекарства. Для облегчения боли могут быть назначены обезболивающие. В некоторых случаях опухоли могут быть удалены хирургическим путем или уменьшены с помощью лучевой терапии. Варианты лечения ограничены, учитывая тенденцию опухолей к повторному росту после операции и их склонность трансформироваться в злокачественные опухоли после облучения. [60] Хотя хирургическое вмешательство в этих областях может привести к дальнейшему повреждению нервов и дополнительным неврологическим проблемам. Преимущества хирургического вмешательства всегда следует рассматривать в сравнении с его рисками. Некоторые опухоли NF неоперабельны.
Медикаментозная терапия
Селуметиниб
Селуметиниб — это препарат, производимый компанией Astra Zeneca , продаваемый под торговой маркой Koselugo, который был одобрен FDA в апреле 2020 года [61] для лечения NF-1 у детей в возрасте двух и более лет. Это ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEKi), который показан для применения у детей с симптомами и неоперабельными плексиформными нейрофибромами. [62] Однако этот препарат не является лечебным и подходит не всем пациентам.
Побочные эффекты селуметиниба включают головную боль, тошноту/рвоту, боли в животе и другие проблемы желудочно -кишечного тракта , усталость, мышечные боли, запоры, паронихию, а также сухость кожи и другие проблемы с кожей и волосами. [63] Побочные эффекты могут оказать существенное влияние на жизнь пациента и привести к тому, что кому-то придется прекратить лечение.
В открытом исследовании селуметиниба фазы 2 с участием 50 детей:
У 35 пациентов (70%) наблюдался подтвержденный частичный ответ, у 28 из этих пациентов наблюдался стойкий ответ (продолжительностью ≥1 года)
После 1 года лечения среднее снижение показателей интенсивности боли в области опухоли, по сообщениям детей, составило 2 балла, что считается клинически значимым улучшением.
Прогноз
NF-1 — прогрессирующее и разнообразное заболевание, что затрудняет прогноз. Мутации гена NF-1 проявляют расстройство по-разному даже среди людей одной семьи. Это явление называется переменной экспрессивностью . Например, у некоторых людей симптомы практически отсутствуют, в то время как у других может быть проявление, которое быстро прогрессирует и может привести к значительной инвалидности и смерти.
Для многих пациентов с NF-1 основной проблемой является обезображивание, вызванное кожными/дермальными нейрофибромами, пигментными поражениями и случайными аномалиями конечностей. Однако есть много более серьезных осложнений, вызванных NF-1, таких как повышенный риск рака, плексиформная нейрофиброма имеет 10-15% вероятность развития в MPNST (злокачественная опухоль оболочки периферических нервов). Эпидемиология По оценкам, NF-1 поражает около 25 000 человек в Великобритании . [64]
В романе Абрахама Вергезе « Завет воды » болезнь Реклингхаузена (далее именуемая «Состояние») является ключевым элементом сюжета.
В течение многих лет считалось, что Джозеф Меррик , известный как Человек-слон , страдал от нейрофиброматоза типа 1 (NF1). В 1986 году генетики Тибблс и Коэн предположили, что Меррик страдает синдромом Протея , гораздо более редким заболеванием. [65]
Важной книгой, повлиявшей на массовую культуру и сформировавшей недопонимание этой патологии, является роман Виктора Гюго «Горбун из Нотр-Дама» , опубликованный в 1831 году, поскольку предполагалось, что человек, вдохновивший на создание главного героя, Квазимодо , страдал нейрофиброматозом. [66]
^ - Источник основных симптомов: «Нейрофиброматоз». Клиника Майо . 2021-01-21. - Изображение предоставлено доктором медицины Микаэлем Хеггстрёмом с использованием исходных изображений разных авторов.
^ ab Kunc V, Venkatramani H, Sabapathy SR (май 2019 г.). «Нейрофиброматоз 1 диагностирован только у матери после наблюдения за ее дочерью». Indian Journal of Plastic Surgery . 52 (2): 260. doi : 10.1055/s-0039-1693503 . PMC 6785427 . PMID 31602150.
^ «О нейрофиброматозе – Медицинский университет Чикаго». www.uchospitals.edu . Архивировано из оригинала 2015-09-07 . Получено 2015-10-27 .
^ Costa RM, Silva AJ (август 2002 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе когнитивных дефицитов, связанных с нейрофиброматозом 1». Журнал детской неврологии . 17 (8): 622–626, обсуждение 626–9, 626–51. doi :10.1177/088307380201700813. PMID 12403561. S2CID 20385802.
^ "NF1 | Фонд детских опухолей".
^ Графическая аннотация из: Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, et al. (август 2021 г.). «Пересмотренные диагностические критерии нейрофиброматоза типа 1 и синдрома Легиуса: международная консенсусная рекомендация». Genetics in Medicine . 23 (8): 1506–1513. doi :10.1038/s41436-021-01170-5. PMC 8354850 . PMID 34012067. - «Лицензия пользователя: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)»
^ Viskochil D (2010). "Нейрофиброматоз 1: текущие вопросы диагностики, терапии и ведения пациентов" (PDF) . Mountain States Genetic Foundation . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 2015-11-06 . Получено 2011-05-15 .
^ Klesse L (2010). "Текущие методы лечения нейрофиброматоза типа 1" (PDF) . Mountain States Genetic Foundation . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-03-09 . Получено 2011-05-15 .
^ Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A (май 2002 г.). «Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов при нейрофиброматозе 1». Журнал медицинской генетики . 39 (5): 311–314. doi :10.1136/jmg.39.5.311. PMC 1735122. PMID 12011145 .
^ ab Mutua V, Mong'are N, Bundi B, von Csefalvay C, Oriko D, Kitunguu P (сентябрь 2021 г.). «Внезапный двусторонний паралич нижних конечностей с эктазией твердой мозговой оболочки при нейрофиброматозе типа 1: отчет о клиническом случае». Медицина: отчеты о клинических случаях и протоколы исследований . 2 (9): e0165. doi : 10.1097/MD9.00000000000000165 . ISSN 2691-3895.
^ abc Summers MA, Quinlan KG, Payne JM, Little DG, North KN, Schindeler A (июнь 2015 г.). «Скелетные мышцы и двигательные дефициты при нейрофиброматозе типа 1». Журнал мышечно-скелетных и нейронных взаимодействий . 15 (2): 161–170. PMC 5133719. PMID 26032208 .
^ Cornett KM, North KN, Rose KJ, Burns J (август 2015 г.). «Мышечная слабость у детей с нейрофиброматозом типа 1». Developmental Medicine and Child Neurology . 57 (8): 733–736. doi : 10.1111/dmcn.12777 . PMID 25913846. S2CID 38835893.
^ Салливан К, Эль-Хосс Дж, Куинлан КГ, Део Н, Гартон Ф, Сето ДжТ и др. (март 2014 г.). «NF1 — критический регулятор развития мышц и метаболизма». Молекулярная генетика человека . 23 (5): 1250–1259. doi :10.1093/hmg/ddt515. PMC 3954124. PMID 24163128 .
^ Stevenson DA, Allen S, Tidyman WE, Carey JC, Viskochil DH, Stevens A и др. (сентябрь 2012 г.). «Слабость периферических мышц при RASopathies». Muscle & Nerve . 46 (3): 394–399. doi :10.1002/mus.23324. PMID 22907230. S2CID 21120799.
^ Лакшманан А, Бубна А, Санкарасубраманиам А, Вирарагхаван М, Рангараджан С, Сундарам М (2016). «Клиническое исследование нейрофиброматоза-1 в центре третичной медицинской помощи на юге Индии». Pigment International . 3 (2): 102. doi : 10.4103/2349-5847.196302 .
^ "Northwestern Health Sciences University ~ Диагностика и обсуждение". www.nwhealth.edu . Архивировано из оригинала 2016-03-04 . Получено 2015-10-27 .
^ Пирсалл, Линда, Дэвид Х. Гутманн и Розали Фернер . Жизнь с нейрофиброматозом типа 1: руководство для взрослых . Нью-Йорк, Нью-Йорк: The National Neurofibromatosis Foundation, Inc. Печать.
^ Hyman SL, Shores A, North KN (октябрь 2005 г.). «Природа и частота когнитивных дефицитов у детей с нейрофиброматозом типа 1». Neurology . 65 (7): 1037–1044. doi :10.1212/01.wnl.0000179303.72345.ce. PMID 16217056. S2CID 10198510.
^ Hyman SL, Gill DS, Shores EA, Steinberg A, Joy P, Gibikote SV и др. (апрель 2003 г.). «Естественная история когнитивных дефицитов и их связь с гиперинтенсивностью сигнала МРТ T2 при нейрофиброматозе 1 типа». Neurology . 60 (7): 1139–1145. doi :10.1212/01.WNL.0000055090.78351.C1. PMID 12682321. S2CID 26812237.
^ ab Garg S, Lehtonen A, Huson SM, Emsley R, Trump D, Evans DG и др. (февраль 2013 г.). «Аутизм и другие сопутствующие психиатрические заболевания при нейрофиброматозе 1-го типа: данные популяционного исследования». Developmental Medicine and Child Neurology . 55 (2): 139–145. doi : 10.1111/dmcn.12043 . PMID 23163236. S2CID 11781870.
^ Thompson HL, Viskochil DH, Stevenson DA, Chapman KL (февраль 2010 г.). «Речево-языковые характеристики детей с нейрофиброматозом типа 1». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 152A ( 2): 284–290. doi :10.1002/ajmg.a.33235. PMID 20101681. S2CID 26650152.
^ ван дер Ваарт Т., ван Вурден ГМ, Элгерсма Ю, де Зеув С.И., Шонвилле М. (июнь 2011 г.). «Моторный дефицит у мышей с нейрофиброматозом 1 типа: роль мозжечка». Гены, мозг и поведение . 10 (4): 404–409. дои : 10.1111/j.1601-183X.2011.00685.x . PMID 21352477. S2CID 19609654.
^ Виварелли Р., Гроссо С., Калабрезе Ф., Фарнетани М., Ди Бартоло Р., Моргезе Г. и др. (май 2003 г.). «Эпилепсия при нейрофиброматозе 1». Журнал детской неврологии . 18 (5): 338–342. дои : 10.1177/08830738030180050501. PMID 12822818. S2CID 39229702.
^ Listernick R, Charrow J, Gutmann DH (март 1999). «Внутричерепные глиомы при нейрофиброматозе типа 1». American Journal of Medical Genetics . 89 (1): 38–44. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<38::aid-ajmg8>3.0.co;2-m. PMID 10469435.
^ ab Polster SP, Dougherty MC, Zeineddine HA, Lyne SB, Smith HL, MacKenzie C и др. (май 2020 г.). «Твердая мозговая эктазия при нейрофиброматозе 1: серия случаев, лечение и обзор». Neurosurgery . 86 (5): 646–655. doi :10.1093/neuros/nyz244. PMID 31350851.
^ Cohen JS, Levy HP, Sloan J, Dariotis J, Biesecker BB (ноябрь 2015 г.). «Депрессия среди взрослых с нейрофиброматозом типа 1: распространенность и влияние на качество жизни». Clinical Genetics . 88 (5): 425–430. doi :10.1111/cge.12551. PMC 4573679 . PMID 25534182.
^ Берарделли И, Мараоне А, Белвизи Д, Пасквини М, Джустини С, Миралья Э и др. (Ноябрь 2021 г.). «Важность оценки риска самоубийства у пациентов, страдающих нейрофиброматозом». Международный журнал психиатрии в клинической практике . 25 (4): 350–355. doi : 10.1080/13651501.2021.1921217. PMID 34270353. S2CID 235999769.
^ Brar KS, Trivedi C, Kaur N, Adnan M, Patel H, Beg U и др. (октябрь 2023 г.). «Распространенность сопутствующих психиатрических заболеваний у пациентов с нейрофиброматозом». The Primary Care Companion for CNS Disorders . 25 (5): 49254. doi :10.4088/PCC.23m03514. PMID 37816254. S2CID 263240202.
^ Miguel CS, Chaim-Avancini TM, Silva MA, Louzã MR (2015-03-25). «Нейрофиброматоз типа 1 и синдром дефицита внимания и гиперактивности: исследование случая и обзор литературы». Neuropsychiatric Disease and Treatment . 11 : 815–821. doi : 10.2147/NDT.S75038 . PMC 4378869. PMID 25848279 .
^ Chisholm AK, Haebich KM, Pride NA, Walsh KS, Lami F, Ure A и др. (январь 2022 г.). «Определение аутистического фенотипа у детей с нейрофиброматозом типа 1». Молекулярный аутизм . 13 (1): 3. doi : 10.1186/s13229-021-00481-3 . PMC 8729013. PMID 34983638 .
^ ab Virdis R, Street ME, Bandello MA, Tripodi C, Donadio A, Villani AR и др. (март 2003 г.). «Расстройства роста и полового созревания при нейрофиброматозе 1-го типа». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 16 (Приложение 2): 289–292. PMID 12729406.
^ Korf BR (март 1999). «Плексиформные нейрофибромы». American Journal of Medical Genetics . 89 (1): 31–37. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<31::aid-ajmg7>3.0.co;2-w. PMID 10469434.
^ Мацуи И, Танимура М, Кобаяши Н, Савада Т, Нагахара Н, Акацука Дж (ноябрь 1993 г.). «Нейрофиброматоз 1 типа и детский рак». Рак . 72 (9): 2746–2754. doi : 10.1002/1097-0142(19931101)72:9<2746::AID-CNCR2820720936>3.0.CO;2-W . ПМИД 8402499.
^ Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Vialette C, Ferkal S, Hadj-Rabia S и др. (май 2011 г.). «Смертность, связанная с нейрофиброматозом 1: когортное исследование 1895 пациентов в 1980-2006 гг. во Франции». Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 : 18. doi : 10.1186 /1750-1172-6-18 . PMC 3095535. PMID 21542925.
^ Suarez-Kelly LP, Yu L, Kline D, Schneider EB, Agnese DM, Carson WE (2019-03-25). "Повышенный риск рака груди у женщин с нейрофиброматозом типа 1: метаанализ и систематический обзор литературы". Наследственный рак в клинической практике . 17 (1): 12. doi : 10.1186/s13053-019-0110-z . PMC 6434896. PMID 30962859 .
^ "Обзор статистики рака, 1975-2012". Обзор статистики рака SEER . Получено 15.11.2023 .
^ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM и др. (Июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с NF1». Science . 249 (4965): 181–186. Bibcode :1990Sci...249..181W. doi :10.1126/science.2134734. PMID 2134734.
^ "Описание и указатель страниц гена NF1 человека (uc002hgf.1)"
^ ab Goldberg NS, Collins FS (ноябрь 1991 г.). «Охота на ген нейрофиброматоза». Архивы дерматологии . 127 (11): 1705–1707. doi :10.1001/archderm.1991.01680100105014. PMID 1952978.
^ Pasmant E, Sabbagh A, Spurlock G, Laurendeau I, Grillo E, Hamel MJ и др. (июнь 2010 г.). «Микроделеции NF1 при нейрофиброматозе типа 1: от генотипа к фенотипу». Human Mutation . 31 (6): E1506–E1518. doi : 10.1002/humu.21271 . PMID 20513137. S2CID 24525378.
^ ab Marchuk DA, Saulino AM, Tavakkol R, Swaroop M, Wallace MR, Andersen LB, et al. (декабрь 1991 г.). "cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosis gene: complete sequence of the NF1 gene product". Genomics . 11 (4): 931–940. doi :10.1016/0888-7543(91)90017-9. hdl : 2027.42/29018 . PMID 1783401.
^ ab Gutmann DH, Giovannini M (2002). «Модели нейрофиброматоза 1 и 2 на мышах». Neoplasia . 4 (4): 279–290. doi :10.1038/sj.neo.7900249. PMC 1531708 . PMID 12082543.
^ Feldkamp MM, Angelov L, Guha A (февраль 1999). «Нейрофиброматоз типа 1 периферических нервных опухолей: аберрантная активация пути Ras». Surgical Neurology . 51 (2): 211–218. doi :10.1016/S0090-3019(97)00356-X. PMID 10029430.
^ Hannan F, Ho I, Tong JJ, Zhu Y, Nurnberg P, Zhong Y (апрель 2006 г.). «Влияние мутаций нейрофиброматоза типа I на новый путь активации аденилатциклазы, требующий нейрофибромина и Ras». Human Molecular Genetics . 15 (7): 1087–1098. doi :10.1093/hmg/ddl023. PMC 1866217 . PMID 16513807.
^ Ozawa T, Araki N, Yunoue S, Tokuo H, Feng L, Patrakitkomjorn S и др. (ноябрь 2005 г.). «Продукт гена нейрофиброматоза типа 1 нейрофибромин усиливает подвижность клеток, регулируя динамику актиновых филаментов через путь Rho-ROCK-LIMK2-cofilin». Журнал биологической химии . 280 (47): 39524–39533. doi : 10.1074/jbc.M503707200 . PMID 16169856.
^ Le LQ, Parada LF (июль 2007 г.). «Микроокружение опухоли и нейрофиброматоз I типа: соединение GAP». Oncogene . 26 (32): 4609–4616. doi :10.1038/sj.onc.1210261. PMC 2760340 . PMID 17297459.
^ Blackburn-Starzan A (9 июня 2008 г.). «Британская пара успешно выявила генетическое заболевание с помощью ПГД, финансируемого NHS». BioNews . Архивировано из оригинала 30 марта 2016 г. Получено 16 мая 2011 г.
^ "Нейрофиброматоз: Заявление конференции". Архивы неврологии . 45 (5): 575. 1 мая 1988 г. doi :10.1001/archneur.1988.00520290115023.
^ Huson SM, Hughes RA (1994). Нейрофиброматозы: патогенетический и клинический обзор . Лондон: Chapman & Hall. 1.3.2:9. ISBN978-0-412-38920-7.
^ Родригес Л.О., Батиста П.Б., Голони-Бертолло Э.М., де Соуза-Коста Д., Элиам Л., Элиам М. и др. (март 2014 г.). «Нейрофиброматозы: часть 1 – диагностика и дифференциальная диагностика». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 72 (3): 241–250. дои : 10.1590/0004-282X20130241 . ПМИД 24676443.
^ abc Vogel AC, Gutmann DH, Morris SM (ноябрь 2017 г.). «Нейроразвивающие расстройства у детей с нейрофиброматозом 1-го типа». Developmental Medicine & Child Neurology . 59 (11): 1112–1116. doi :10.1111/dmcn.13526. ISSN 0012-1622. PMID 28845518 . Получено 12 октября 2024 г. .
^ abcd Children's Tumor Foundation (ноябрь 2023 г.). "Нарушения обучаемости у детей с NF1" (PDF) . ctf.org . Получено 12 октября 2024 г. .
^ abcdefgh Garg S, Plasschaert E, Descheemaeker MJ, Huson S, Borghgraef M, Vogels A и др. (2015-06-01). "Профиль расстройств аутистического спектра при нейрофиброматозе типа I". Журнал аутизма и нарушений развития . 45 (6): 1649–1657. doi :10.1007/s10803-014-2321-5. ISSN 1573-3432. PMID 25475362. Получено 2024-07-23 .
^ ab Lubbers K, Stijl EM, Dierckx B, Hagenaar DA, ten Hoopen LW, Legerstee JS и др. (2022-05-16). «Симптомы аутизма у детей и молодых взрослых с синдромом ломкой Х-хромосомы, синдромом Ангельмана, комплексом туберозного склероза и нейрофиброматозом типа 1: сравнение перекрестных синдромов». Frontiers in Psychiatry . 13 . doi : 10.3389/fpsyt.2022.852208 . ISSN 1664-0640. PMC 9149157 . PMID 35651825.
^ abcdefghi Лион-Франсуа Л., Эрбийон В., Пейрик Э., Мерсье С., Жерар Д., Жинхоукс Т. и др. (ноябрь 2020 г.). «Расстройства внимания и исполнительные функции при нейрофиброматозе 1: сравнение NF1 с симптоматикой СДВГ (NF-1 + СДВГ) и СДВГ как таковой». Журнал расстройств внимания . 24 (13): 1807–1823. doi : 10.1177/1087054717707579. ISSN 1087-0547. PMID 28587546. Получено 24 октября 2024 г.
^ Coltin H, Perreault S, Larouche V, Black K, Wilson B, Vanan MI и др. (август 2022 г.). «Селуметиниб при симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибромах у детей с нейрофиброматозом типа 1: национальная серия реальных случаев». Pediatric Blood & Cancer . 69 (8): e29633. doi :10.1002/pbc.29633. PMID 35289492. S2CID 247453317.
^ Офис комиссара (2020-04-10). "FDA одобряет первую терапию для детей с редким изнуряющим и обезображивающим заболеванием". FDA . Получено 2020-06-21 .
^ AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Козелуго (Селуметиниб) [вкладыш в упаковку]. Веб-сайт Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf. Доступ 21 июня 2020 г.
^ "KOSELUGO- selumetinib capsule". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 15.11.2023 .
^ Эштон Р., Кроуфорд Х., Моррисон П., Макки С., Хасон С. (2012). «Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1) руководство для взрослых и семей» (PDF) . Опухоли нервов в Великобритании . Получено 27.04.2021 .
^ Legendre CM, Charpentier-Côté C, Drouin R, Bouffard C (2011-01-01). «Нейрофиброматоз типа 1: сохраняющаяся ошибочная идентификация болезни «человека-слона»». Журнал Американского совета по семейной медицине . 24 (1): 112–114. doi : 10.3122/jabfm.2011.01.100219 . PMID 21209351.
^ Valeyrie-Allanore L, Roujeau JC, Revuz J (2005). «Нейрофиброматоз типа 1: от диагностики до терапевтических проблем». American Journal of Medical Genetics Часть A. 137A ( 1): 12–23. doi :10.1002/ajmg.a.38486. PMID 29388340.
