Нитенпирам — это химическое вещество, часто используемое в качестве инсектицида в сельском хозяйстве и ветеринарии. Это соединение представляет собой нейротоксин насекомых, относящийся к классу неоникотиноидов , который действует путем блокирования нейронной сигнализации центральной нервной системы . Он делает это путем необратимого связывания с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (nACHr), вызывая остановку потока ионов в постсинаптической мембране нейронов, что приводит к параличу и смерти. Нитенпирам высокоселективен по отношению к вариации nACHr, которой обладают насекомые, и широко используется в целевых инсектицидных приложениях.
Известный под кодовым названием TI 304 во время полевых испытаний, начавшихся в 1989 году, состав впервые был задокументирован в 1995 году под названием «Bestguard» в качестве сельскохозяйственного инсектицида. [1] Позднее нитенпирам был расширен для использования в качестве средства от блох компанией Novartis под торговым названием «Capstar», с последующим одобрением FDA для животных, не производящих пищевые продукты, в октябре 2000 года. Текущим производителем самого нитенпирама является химическая компания Sumitomo . Нитенпирам продолжает использоваться в коммерческих целях, хотя данные рыночных исследований указывают на значительное снижение его мирового использования по сравнению с другими инсектицидами или неоникотиноидами. [2]
Из-за его использования в качестве инсектицида и лечения животных, не производящих пищевые продукты, не было сочтено необходимым исследовать человеческую токсикологию во время его основного использования, и, как таковое, не так много известно о деталях воздействия нитенпирама на людей. Однако, глядя на эксперименты на крысах, летальное количество нитенпирама довольно высоко (порядка граммов) для млекопитающих в целом, тогда как беспозвоночные умрут только от микро- или нанограммов вещества. [3] [4]
Неоникотиноиды, как правило, имеют низкую скорость распада при использовании в сельскохозяйственных целях, что позволяет обеспечить длительную защиту сельскохозяйственных культур от насекомых, поедающих растения, и косвенно от болезней растений, которые эти насекомые могут переносить. [1]
Нитенпирам ((E)-N-(6-хлоро-3-пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин) является хлорпиридиловым неоникотиноидом с открытой цепью. Нитенпирам состоит из хлорникотинильной гетероциклической группы, общей для всех неоникотиноидов первого поколения, и фармакофора , реактивной группы молекулы. Нитенпирам обладает нитроаминовым фармакофором, который, как известно, является основным местом реакции при связывании соединения с рецептором nACh, хотя специфичность реакции еще не полностью изучена для неоникотиноидов в целом. [1] Благодаря своим полярным группам нитенпирам является довольно гидрофильным , с чрезвычайно высокой растворимостью в воде.
Хотя неоникотиноиды являются самой большой группой инсектицидов, используемых в современном сельском хозяйстве и преобладающих в ветеринарии, токсичность в целом, например, генотоксичность и биотрансформация , остается одним из самых спорных вопросов в теме неоникотиноидов. [5] Это в первую очередь связано с отсутствием конкретной систематической работы. [5] Тем не менее, были проведены исследования явлений связывания между неоникотиноидами и белками, что служит индикатором их вероятного поведения в физиологических условиях человека. [6]
Нитенпирам, синтетический, родственный никотину химикат (неоникотиноид), оказывает влияние на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и по этой причине считается сходным с никотином ( агонистами ). Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы участвуют в симпатической и парасимпатической нервной системе, присутствуют на мышечных клетках, где клетки нервной системы и мышечные клетки образуют синапсы . Различия в сродстве связывания никотиновых ацетилхолиновых рецепторов сохраняются между видами.
Хотя нитенпирам является агонистом никотина для никотинового ацетилхолинового рецептора, он имеет гораздо меньшее сродство к никотиновому ацетилхолиновому рецептору у млекопитающих. Для большинства насекомых нитенпирам является очень смертельным соединением. Нитенпирам необратимо связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, парализуя тех, кто подвергся воздействию соединения. Несмотря на более низкие уровни сродства, млекопитающие все равно могут получить реакцию отравления никотином от слишком большого количества неоникотиноидов, поэтому важно обеспечить соответствующую дозу для домашнего животного, зараженного блохами, и всегда лучше проконсультироваться с ветеринаром.
Нитенпирам сам по себе и его метаболиты, за исключением 6-хлорникотиновой кислоты , не подвергались глубоким токсикологическим исследованиям. [7] Аналогичным образом, генотоксические эффекты остаются неоднозначными. 6-хлорникотиновая кислота, по данным исследовательской группы, не является канцерогенной и не считается токсичным веществом, влияющим на развитие . [6]
Литература по биотрансформации нитенпирама скудна. Тем не менее, некоторые исследования были проведены. [6] Токсикокинетические исследования показали, что линия клеток кишечника человека како-2 может поглощать имидаклоприд с очень высокой степенью эффективности. [6] [7] Соединение полностью поглощается (>92%) из желудочно-кишечного тракта , быстро распределяется из внутрисосудистого пространства в периферические ткани и органы, такие как почки, печень и легкие, продолжая биотрансформацию. Ветеринары и владельцы домашних животных сообщали о влиянии нитенпирама на домашних животных, зараженных блохами, начиная с 30 минут после введения неоникотиноида. [8]
Сообщается, что нитенпирам метаболизируется в 6-хлорникотиновую кислоту. [6]
Нитенпирам у мышей метаболизируется в нитенпирам-COOH, нитенпирам-десхлорпиридин, десметил-нитенпирам, нитенпирам-CN и производные нитенпирам-десхлорпиридина. [7] Метаболиты нитенпирама не были глубоко изучены. Однако эти метаболиты могут подвергаться реакциям окисления, таким как цианогруппа в карбоксильную группу . [7] 6-хлорникотиновая кислота может образовывать водородные связи с атомом водорода аминогрупп.
Ферменты цитохрома P450 в организме человека могут генерировать некоторые метаболиты с большей токсичностью, чем исходное соединение, сертифицированное как вызывающее опухоли в сочетании с нитратами и вызывающее генетические повреждения. [9] Рекомендуется предупредительный подход ко всему недостаточно изученному, пока биотрансформация не станет лучше, а ее эффекты не будут лучше изучены и поняты.
Нитенпирам синтезируется в многостадийной реакции. [10] Исходным соединением этой реакции является 2-хлор-5-хлорметилпиридин, который также используется при получении других неоникотиноидов, таких как имидаклоприд. Реакция этого соединения проходит три стадии.
На первом этапе 2-хлор-5-хлорметилпиридин реагирует с этиламином на границе фаз, образуя молекулу N -этил-2-хлор-5-пиридилметиламина.
Синтез затем может быть продолжен реакцией конденсации (этап 2), при этом добавление растворителей дихлорметана и трихлорнитрометана даст промежуточный продукт N -этил-2-хлор-5-пиридилметиламин с дополнительной нитроэтиленовой группой .
На последнем этапе добавляется метиламин , который реагирует с промежуточным продуктом, заменяя хлоридную группу фармакофора, в результате чего в качестве конечного продукта получается нитенпирам.
Будучи неоникотиноидом первого поколения, нитенпирам подвергался различным модификациям своей исходной структуры, чтобы либо повысить эффективность, либо специфичность соединения. Одной из таких вариаций является конфигурация реактивной группы/фармакофора, от цис (E) до транс (Z) конфигурации . [11] Было показано, что этот тип модификации может существенно увеличить сродство нитенпирама к связыванию с рецептором nACh насекомых, что позволяет осуществлять более направленную и экологически безопасную борьбу с вредителями. Изменения в этих соединениях также могут помочь обойти растущую резистентность нитенпирама.
В исследовании 2015 года токсичность неоникотиноидов была проверена на яйце паразитоиде трихограмме . Нитенпирам, в частности, показал самую низкую токсичность, что делает его полезным в комплексной борьбе с вредителями (IPM ). [2]
В 2015 году исследователи провели исследование токсичности нитенпирама на дождевом черве E.fetida . E.fetida — это обычный дождевой червь, который частично отвечает за естественную аэрацию почвы, включая сельскохозяйственную почву. В течение 14-дневного периода воздействия токсичность в LC50 нитенпирама на e.fetida составила 4,34 мг/кг почвы, что свидетельствует об ингибировании активности целлюлазы и повреждении эпидермальных клеток и клеток кишечника. Однако это было значительно менее токсично, чем аналогичные инсектициды, такие как имидаклоприд , тиаклоприд и клотианидин , что делает нитенпирам жизнеспособной заменой многим другим используемым неоникотиноидам.
Экологическое воздействие нитенпирама на популяции пчел является предметом споров, поскольку противоречивые исследования показывают наличие нитенпирама в медоносных пчелах и их меде, в то время как другие вообще не обнаруживают нитенпирам. [12] [13] Однако это может быть связано со снижением использования нитенпирама, поскольку доля на мировом рынке неуклонно снижается.
Нитенпирам также широко используется для уничтожения и защиты от комаров. В частности, была протестирована токсичность нитенпирама на Culex quinquefasciatus или южном комаре. LC50 соединения составила 0,493 мкг/мл.
В исследовании был проведен 60-дневный тест на хроническую токсичность на китайских редких пескарях ( Gobiocypris rarus ) в качестве общей модели рыб. [14] Из протестированных неоникотиноидов (имидаклоприд, нитенпирам и динотефуран ) нитенпирам не показал значительных генотоксических эффектов или неблагоприятного воздействия на иммунную систему ни при кратковременном, ни при хроническом воздействии по сравнению с другими соединениями.
В аналогичном исследовании было показано, что нитенпирам оказывает неблагоприятное воздействие на ДНК данио-рерио . [15] Ферменты, ингибирующие образование активных форм кислорода (ROS), были серьезно затронуты, что привело к окислительному повреждению ДНК, увеличивающемуся при хроническом воздействии.
Данные по химической безопасности Оксфордского университета документируют токсикологический тест LD50 на крысах, как самцах, так и самках, где дозы были зарегистрированы как 1680 мг и 1575 мг на кг веса тела соответственно. [3] Таким образом, пределы передозировки для людей и животных довольно высоки, достигая граммов, и соединение считается безопасным для ежедневного использования животными. Потребление человеком не рекомендуется, хотя побочных эффектов косвенного воздействия (например, употребления в пищу обработанных растений) не известно.
В надежде понять деградацию неоникотиноидов в различных типах воды, была сделана интересная находка. [16] При тестировании грунтовых вод, поверхностных вод и готовой питьевой воды исследователи обнаружили, что деградация нитенпирама происходила в основном в питьевой воде, что было приписано гидролизу соединения. Некоторые из этих продуктов деградации, как полагают, обладают токсичными свойствами в нецелевых организмах, хотя фактическая токсичность неизвестна. Нитенпирам также деградирует под воздействием УФ-излучения , что позволяет предположить, что воздействие солнца также приведет к деградации соединения на различные продукты деградации.
Таблетки нитенпирама, торговая марка Capstar, [17] используются для лечения блошиных инвазий у кошек и собак. [18] После перорального приема таблетки препарат легко и быстро всасывается в кровь. Если блоха кусает животное, она проглатывает нитенпирам вместе с кровью. Действие нитенпирама можно наблюдать через полчаса после приема. В это время можно обнаружить высокую концентрацию в плазме, и первые блохи покидают хозяина. Исследование показало, что через шесть часов после применения заражение блохами снизилось на 96,7% у собак и на 95,2% у кошек. [17] [19] Взрослые блохи, присутствующие на хозяевах, серьезно прерываются, следовательно, снижается яйцекладка. Нитенпирам не влияет на яйца напрямую, а только после того, как они выходят. Введение нитенпирама может потребоваться повторить или продолжить до тех пор, пока заражение вредителями не стихнет. Период полураспада нитенпирама составляет около восьми часов. Таким образом, через 24 часа после обработки погибло около 100% взрослых блох. В период между 24 и 48 часами эффективность сильно снижается, а через 72 часа в исследованиях не наблюдается никакого эффекта.
Одним из наблюдаемых побочных эффектов является зуд, предположительно вызванный выпадением блох. В течение пяти часов после обработки было замечено, что кошки стали больше ухаживать за собой, то есть чесаться, кусаться, облизываться и дергаться. Это прекратится, когда блохи либо отпадут, либо умрут. [17] Другие зарегистрированные побочные эффекты включают гиперактивность, одышку, летаргию, рвоту, лихорадку, снижение аппетита, нервозность, диарею, затрудненное дыхание, слюнотечение, нарушение координации, судороги, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, дрожь и нервозность. [20] В других исследованиях не наблюдалось никаких побочных эффектов. [19]
Будучи одним из неоникотиноидов первого поколения, нитенпирам с момента своего появления нашел широкое коммерческое применение, включая борьбу с вредителями в сельском хозяйстве. Хотя разработка никотиноидов нового поколения привела к снижению его использования, отчет Всемирной комплексной оценки (WIA) по-прежнему оценивает его как экологически жизнеспособное лечение в проектах по борьбе с вредителями, таких как комплексная борьба с вредителями (IPM). Это связано с его более низкой токсичностью и высоким уровнем поглощения растениями по отношению к почве в отличие от других коммерческих неоникотиноидов. [21]
Нитенпирам использовался на многих коммерческих культурах, таких как хлопок и кукуруза , [21] [22] и может применяться различными способами. Обычно используемые методы - это опыливание и обработка семян . Обработка семян позволяет обеспечить длительный иммунитет к насекомым, повреждающим посевы. Было показано, что использование нитенпирама является высокоэффективным для защиты посевов, поскольку он, как правило, менее токсичен для нецелевых организмов, при этом убивая насекомых, уничтожающих посевы. Хотя использование все еще широко распространено, в отличие от других неоникотиноидов, доля нитенпирама на мировом рынке, по-видимому, снижается на основе данных о продажах продукции за 2003, 2005, 2007 и 2009 годы. [22] [5] Причина этого еще не полностью понятна, поскольку другие неоникотиноиды первого поколения, по-видимому, не следуют той же тенденции, а нитенпирам, как известно, менее токсичен для нецелевых организмов по сравнению с соединениями того же поколения.
Однако снижение использования, возможно, можно объяснить формированием резистентности у различных видов насекомых. [22] [23] В исследовании, проведенном на девяти часто используемых никотиноидах, было обнаружено, что нитенпирам имел наибольшее увеличение резистентности в группе среди цикадовых , распространенных сельскохозяйственных вредителей, в период с 2011 по 2012 год. Существенное увеличение резистентности было также обнаружено у Aphis gossypii или хлопковой тли по сравнению с другими соединениями, такими как имидаклоприд.
Из-за его использования на растениях, переносящих пыльцу, нитенпирам был связан с уменьшением популяции опылителей, таких как медоносные пчелы , дикие пчелы и бабочки . [5] Другие нецелевые организмы, такие как дождевые черви, также, как сообщается, подвергаются отрицательному воздействию нитенпирама. Сами растения, по-видимому, не имеют отрицательной реакции, поскольку они не обладают никотиновыми рецепторами nACh.