stringtranslate.com

Белок O-GlcNAcase

Белок O -GlcNAcase ( EC 3.2.1.169, OGA, гликозидгидролаза O -GlcNAcase, O -GlcNAcase, BtGH84, O -GlcNAcase гидролаза ) представляет собой фермент с систематическим названием (белок)-3- O- ( N -ацетил- D- глюкозаминил)-L - серин/треонин N -ацетилглюкозаминилгидролаза . [5] [6] [7] [8] [9] OGA кодируется геном OGA . Этот фермент катализирует удаление посттрансляционной модификации O -GlcNAc в следующей химической реакции :

  1. [белок]-3- О- ( N -ацетил-β- D -глюкозаминил) -L -серин + H 2 O ⇌ [белок]- L -серин + N -ацетил- D -глюкозамин
  2. [белок]-3- О- ( N -ацетил-β -D -глюкозаминил) -L -треонин + H 2 O ⇌ [белок]- L -треонин + N -ацетил- D -глюкозамин

Номенклатура

Другие имена включают:

Изоформы

Ген OGA человека способен продуцировать два разных транскрипта, каждый из которых кодирует разные изоформы OGA. Длинная изоформа L-OGA, бифункциональный фермент, обладающий гликозидгидролазной активностью и псевдогистон-ацетилтрансферазным доменом, преимущественно находится в цитоплазме и ядре. Короткая изоформа S-OGA, которая содержит только гликозидгидролазный домен, первоначально была описана как находящаяся внутри ядра. Однако более поздние работы показали, что S-OGA находится в митохондриях и регулирует выработку активного кислорода в этой органелле. [10] Другая изоформа, полученная в результате протеолитического расщепления L-OGA, также была описана. Все три изоформы проявляют гликозидгидролазную активность. [11]

Гомологи

Белковые O -GlcNAcases принадлежат к семейству гликозидгидролаз 84 классификации углеводно-активных ферментов. [12] Гомологи существуют и у других видов, поскольку O -GlcNAcase консервативен у высших эукариотических видов. При парном выравнивании люди имеют 55% гомологии с дрозофилой и 43% с C. elegans . Гомология дрозофилы и C. elegans составляет 43%. Среди млекопитающих последовательность OGA еще более консервативна. Мышь и человек имеют гомологию 97,8%. Однако OGA не имеет значительной гомологии с другими белками. Однако короткие участки около 200 аминокислот в OGA гомологичны некоторым белкам, таким как гиалуронидаза, предполагаемая ацетилтрансфераза, эукариотический фактор элонгации трансляции-1γ и полипептид 11-1. [13]

Реакция

Белок O -GlcNAcylation

Метаболический путь ОГА

O -GlcNAcylation — это форма гликозилирования , сайт-специфического ферментативного присоединения сахаридов к белкам и липидам. Эта форма гликозилирования осуществляется с помощью O -связанного β- N -ацетилглюкозамина или β- O -связанной 2-ацетамидо-2-дезокси- D- гликопиранозы ( O -GlcNAc). В этой форме к остаткам серина и треонина ядерных или цитоплазматических белков добавляется единственный сахар (β- N -ацетилглюкозамин). Два консервативных фермента контролируют гликозилирование серина и треонина: O -GlcNAc трансфераза (OGT) и O -GlcNAcase (OGA). В то время как OGT катализирует присоединение O -GlcNAc к серину и треонину, OGA катализирует гидролитическое отщепление O -GlcNAc от постпереходно модифицированных белков. [14]

ОГА является членом семейства гексозаминидаз . Однако в отличие от лизосомальных гексозаминидаз активность ОГА наиболее высока при нейтральном рН (около 7) и локализуется преимущественно в цитозоле. OGA и OGT синтезируются из двух консервативных генов и экспрессируются во всем организме человека, причем высокие уровни экспрессируются в головном мозге и поджелудочной железе. Продукты O -GlcNAc и сам процесс играют роль в эмбриональном развитии, активности мозга, выработке гормонов и множестве других видов деятельности. [15] [16]

Более 600 белков являются мишенями для O -GlcNAcylation. Хотя функциональные эффекты модификации O -GlcNAc до конца не известны, известно, что модификация O -GlcNAc влияет на многие клеточные активности, такие как метаболизм липидов/углеводов и биосинтез гексозамина. Модифицированные белки могут модулировать различные нижестоящие сигнальные пути, влияя на транскрипцию и протеомную активность. [17]

Механизм и ингибирование

а. Ингибиторы ОГА b. Поперечное сечение активного сайта

OGA катализирует гидролиз O -GlcNAc через промежуточный продукт реакции оксазолин . [18] Стабильные соединения, имитирующие промежуточное соединение реакции, могут действовать как селективные ингибиторы ферментов. Тиазолиновые производные GlcNAc можно использовать в качестве промежуточного продукта реакции. Примером этого является Тиамет-G, как показано справа. Вторая форма торможения может возникать из-за имитации переходного состояния. Семейство ингибиторов GlcNAcstatin использует этот механизм для ингибирования активности OGA. Для обоих типов ингибиторов OGA можно выбрать отдельно от обычных лизосомальных гексозаминидаз путем удлинения заместителя C2 в их химической структуре. При этом используется глубокий карман в активном сайте OGA, который позволяет ему связывать аналоги GlcNAc. [19]

Существует потенциал регулирования O -GlcNAcase для лечения болезни Альцгеймера . Когда тау-белок в головном мозге гиперфосфорилируется, образуются нейрофибриллярные клубки , которые являются патологическим признаком нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Для лечения этого состояния на OGA воздействуют ингибиторы, такие как Тиамет-G, чтобы предотвратить удаление O -GlcNAc из тау, что помогает предотвратить фосфорилирование тау. [20]

Состав

Рентгеновские структуры доступны для ряда белков O -GlcNAcase. Рентгеновская структура O -GlcNAcase человека в комплексе с Тиаметом-G определила структурную основу ингибирования ферментов. [21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000198408 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025220 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Уэллс Л., Гао Ю., Махони Дж. А., Восселлер К., Чен С., Розен А., Харт Г.В. (январь 2002 г.). «Динамическое O-гликозилирование ядерных и цитозольных белков: дальнейшая характеристика нуклеоцитоплазматической бета-N-ацетилглюкозаминидазы, O-GlcNAcase». Журнал биологической химии . 277 (3): 1755–61. дои : 10.1074/jbc.M109656200 . ПМИД  11788610.
  6. ^ Четинбаш Н., Маколи М.С., Стаббс К.А., Драпала Р., Vocadlo DJ (март 2006 г.). «Идентификация Asp174 и Asp175 как ключевых каталитических остатков человеческой O-GlcNAcase путем функционального анализа сайт-направленных мутантов». Биохимия . 45 (11): 3835–44. дои : 10.1021/bi052370b. ПМИД  16533067.
  7. ^ Деннис Р.Дж., Тейлор Э.Дж., Маколи М.С., Стаббс К.А., Туркенбург Дж.П., Харт С.Дж. и др. (апрель 2006 г.). «Структура и механизм бактериальной бета-глюкозаминидазы, обладающей O-GlcNAcase-активностью». Структурная и молекулярная биология природы . 13 (4): 365–71. дои : 10.1038/nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  8. ^ Ким Э.Дж., Кан ДО, Лав, округ Колумбия, Ганновер, Дж.А. (июнь 2006 г.). «Ферментативная характеристика изоформ O-GlcNAcase с использованием флуорогенного субстрата GlcNAc». Исследование углеводов . 341 (8): 971–82. doi :10.1016/j.carres.2006.03.004. ПМЦ 10561171 . ПМИД  16584714. 
  9. ^ Донг Д.Л., Харт Г.В. (июль 1994 г.). «Очистка и характеристика селективной к O-GlcNAc N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы из цитозоля селезенки крысы». Журнал биологической химии . 269 ​​(30): 19321–30. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32170-1 . ПМИД  8034696.
  10. ^ Пейджеси П., Буабуд А., Фэн З., Хулин П., Иссад Т. (июнь 2022 г.). «Короткая O-GlcNAcase нацелена на митохондрии и регулирует уровень активных форм кислорода в митохондриях». Клетки . 11 (11): 1827. doi : 10.3390/cells11111827 . ПМЦ 9180253 . PMID  35681522. S2CID  9180253. 
  11. ^ Ли Дж, Хуан CL, Чжан ЛВ, Линь Л, Ли ЧЖ, Чжан ФВ, Ван П (июль 2010 г.). «Изоформы человеческой O-GlcNAcase демонстрируют различную каталитическую эффективность». Биохимия. Биохимия . 75 (7): 938–43. дои : 10.1134/S0006297910070175. PMID  20673219. S2CID  2414800.
  12. ^ Грейг, Ян; Вокадло, Дэвид. «Семейство гликозидгидролаз 84». Казипедия . Проверено 28 марта 2017 г.
  13. ^ Гао Ю., Уэллс Л., Комер Ф.И., Паркер Г.Дж., Харт Г.В. (март 2001 г.). «Динамическое O-гликозилирование ядерных и цитозольных белков: клонирование и характеристика нейтральной цитозольной бета-N-ацетилглюкозаминидазы из мозга человека». Журнал биологической химии . 276 (13): 9838–45. дои : 10.1074/jbc.M010420200 . ПМИД  11148210.
  14. ^ Лима В.В., Ригсби CS, Харди Д.М., Уэбб RC, Тостес RC (2009). «O-GlcNAcylation: новый посттрансляционный механизм изменения передачи сигналов сосудистых клеток в здоровом состоянии и при заболеваниях: фокус на гипертонии». Журнал Американского общества гипертонии . 3 (6): 374–87. дои : 10.1016/j.jash.2009.09.004. ПМК 3022480 . ПМИД  20409980. 
  15. ^ Фёрстер С., Веллефорд А.С., Триплетт Дж.К., Султана Р., Шмитц Б., Баттерфилд Д.А. (сентябрь 2014 г.). «Повышенные уровни O-GlcNAc коррелируют со снижением уровней O-GlcNAcase в мозге при болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1842 (9): 1333–9. дои : 10.1016/j.bbadis.2014.05.014. ПМК 4140188 . ПМИД  24859566. 
  16. ^ Шафи Р., Айер С.П., Эллис Л.Г., О'Доннелл Н., Марек К.В., Чуй Д. и др. (май 2000 г.). «Ген трансферазы O-GlcNAc расположен на Х-хромосоме и необходим для жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток и онтогенеза мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 5735–9. Бибкод : 2000PNAS...97.5735S. дои : 10.1073/pnas.100471497 . ПМК 18502 . ПМИД  10801981. 
  17. ^ Лав Д.С., Гош С., Монду М.А., Фукусигэ Т., Ван П., Уилсон М.А. и др. (апрель 2010 г.). «Динамический цикл O-GlcNAc на промоторах генов Caenorhabditis elegans, регулирующих долголетие, стресс и иммунитет». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (16): 7413–8. Бибкод : 2010PNAS..107.7413L. дои : 10.1073/pnas.0911857107 . ПМЦ 2867743 . ПМИД  20368426. 
  18. ^ Деннис Р.Дж., Тейлор Э.Дж., Маколи М.С., Стаббс К.А., Туркенбург Дж.П., Харт С.Дж. и др. (апрель 2006 г.). «Структура и механизм бактериальной бета-глюкозаминидазы, обладающей O-GlcNAcase-активностью». Структурная и молекулярная биология природы . 13 (4): 365–71. дои : 10.1038/nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  19. ^ Алонсо Дж., Шимпл М., ван Аалтен Д.М. (декабрь 2014 г.). «O-GlcNAcase: беспорядочная гексозаминидаза или ключевой регулятор передачи сигналов O-GlcNAc?». Журнал биологической химии . 289 (50): 34433–9. дои : 10.1074/jbc.R114.609198 . ПМК 4263850 . ПМИД  25336650. 
  20. ↑ Лим С., Хак М.М., Нам Дж., Рю Н., Рим Х., Ким Ю.К. (август 2015 г.). «Мониторинг внутриклеточной агрегации тау, регулируемой ингибиторами OGA/OGT». Международный журнал молекулярных наук . 16 (9): 20212–24. дои : 10.3390/ijms160920212 . ПМЦ 4613198 . ПМИД  26343633. 
  21. ^ Рот С., Чан С., Оффен В.А., Хемсворт Г.Р., Виллемс Л.И., Кинг Д.Т. и др. (июнь 2017 г.). «Структурное и функциональное понимание человеческой O-GlcNAcase». Химическая биология природы . 13 (6): 610–612. дои : 10.1038/nchembio.2358. ПМЦ 5438047 . ПМИД  28346405. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки