stringtranslate.com

Ориентия цуцугамуши

Orientia tsutsugamushi (от японского tsutsuga, что означает «болезнь», и mushi, что означает «насекомое») —переносимая клещами бактерия, принадлежащая к семейству Rickettsiaceae , вызывающаяу людей заболевание под названием сыпной тиф . [1] Это естественный и облигатный внутриклеточный паразит клещей, принадлежащих к семейству Trombiculidae . [2] [3] С геномом всего 2,0–2,7 Мб он имеет самые повторяющиеся последовательности ДНК среди бактериальных геномов, секвенированных на данный момент. Заболевание, сыпной тиф, возникает, когда инфицированные личинки клещей случайно кусают людей. Эта инфекция может оказаться смертельной, еслине начать терапию доксициклином .

Инфекция Orientia tsutsugamushi была впервые описана в Японии Хакудзю Хашимото в 1810 году, а в западном мире Теобальдом Адрианом Палмом в 1878 году. Наосукэ Хаяши впервые описал ее в 1920 году, дав название Theileria tsutsugamushi . Благодаря своим уникальным свойствам она была переименована в Orientia tsutsugamushi в 1995 году. В отличие от других грамотрицательных бактерий , ее нелегко окрашивать по Граму , поскольку ее клеточная стенка лишена липофосфогликана и пептидогликана . С высоковариабельным мембранным белком, белком 56 кДа, бактерию можно антигенно классифицировать на множество штаммов (подтипов). Классическими штаммами являются Карп (на долю которого приходится около 50% всех инфекций), Гиллиам (25%), Като (менее 10%), Шимокоши, Куроки и Кавасаки. [4] Внутри каждого штамма существует огромная изменчивость.

Orientia tsutsugamushi естественным образом поддерживается в популяции клещей путем передачи от самки к ее яйцам (трансовариальная передача), а от яиц к личинкам и затем к взрослым особям (транстадиальная передача). Личинки клещей, называемые чиггерами , являются естественными эктопаразитами грызунов. Люди заражаются при случайном контакте с инфицированными чиггерами. Шрамоподобная корка, называемая струпом, является хорошим индикатором инфекции, но не является повсеместной. Бактерия является эндемичной для так называемого треугольника Цуцугамуши, региона, охватывающего российский Дальний Восток на севере, Японию на востоке, северную Австралию на юге и Афганистан на западе. По оценкам, ежегодно происходит один миллион случаев заражения. Антибиотики, такие как азитромицин и доксициклин, являются основными рецептурными препаратами; хлорамфеникол и тетрациклин также эффективны. Диагностика инфекции сложна и требует трудоемких методов, таких как тест Вейля-Феликса , быстрый иммунохроматографический тест, иммунофлуоресцентный анализ и полимеразная цепная реакция . Вакцины от инфекции не существует.

История

Самая ранняя запись об инфекции O. tsutsugamushi была сделана в 3 веке (313 г. н. э.) в Китае. [5] Японцы также были знакомы со связью между инфекцией и клещами на протяжении столетий. Они дали несколько названий, таких как сима-муси , акамуси (красный клещ) или кедани (волосатый клещ), болезнь северной Японии, и наиболее популярное как цуцугамуси (от цуцуга, означающего лихорадку, вред или болезнь, и муси, означающего жук или насекомое). Японский врач Хакудзю Хасимото дал первый медицинский отчет из префектуры Ниигата в 1810 году. Он зафиксировал распространенность инфекции вдоль берегов верхних притоков реки Синано . [6] Первый отчет для западного мира был сделан Теобальдом Адрианом Палмом, врачом Эдинбургского медицинского миссионерского общества в Ниигате в 1878 году. Описывая свой личный опыт, Палм писал:

Прошлым летом [т. е. 1877] у меня была возможность наблюдать болезнь, которая, насколько мне известно, свойственна только Японии и до сих пор не описана. Она встречается, кроме того, в определенных хорошо обозначенных районах и в определенное время года, так что возможности ее исследования возникают нечасто. Она известна здесь как сима -муси , или болезнь островных насекомых, и так названа из-за веры в то, что она вызывается укусом или ужалением какого-то насекомого, свойственного определенным островам в реке, известной как Синагава, которая впадает в море в Ниигате. [7]

Этиология заболевания была неизвестна до начала 20 века. В 1908 году Тайчи Киташима и Микиноскэ Миядзима выдвинули клещевую теорию передачи болезни цуцугамуши. [8] В 1915 году британский зоолог Стэнли Херст предположил, что личинки клеща Microtrombidium akamushi (позже переименованного в Leptotrombidium akamushi ), которых он обнаружил на ушах полевых мышей, могут переносить и передавать инфекцию. [9] В 1917 году Матаро Нагайо и его коллеги дали первое полное описание стадий развития клеща, таких как яйцо, нимфа, личинка и взрослая особь. Они также утверждали, что только личинки кусают млекопитающих и, таким образом, являются единственными переносчиками паразитов. [10] Однако тогда фактический возбудитель инфекции не был известен, и его обычно приписывали либо вирусу, либо простейшему. [11]

Возбудитель заболевания был впервые идентифицирован Наосукэ Хаяси в 1920 году. Уверенный в том, что организм относится к простейшим, Хаяси пришел к выводу: «Я пришел к выводу, что вирус заболевания является рассматриваемым видом Piroplasma [простейшим]... Я рассматриваю организм, вызывающий болезнь Цуцугамуши, как до сих пор неописанный вид и по предложению доктора Генри Б. Уорда обозначаю его как Theileria tsutsugamushi ». [12] Обнаружив сходство с бактерией R. prowazekii , Матаро Нагайо и его коллеги в 1930 году дали новую классификацию под названием Rickettsia orientalis . [13] [14] ( R. prowazekii — это возбудитель эпидемического сыпного тифа, впервые обнаруженный американскими врачами Говардом Тейлором Рикеттсом и Расселом М. Уайлдером в 1910 году и описанный бразильским врачом Энрике да Роча Лима в 1916 году. [15] )

Таксономическая путаница усугубилась. В 1931 году Норио Огата дал название Rickettsia tsutsugamushi , [16] в то время как Ринья Кавамура и Ёсо Имагава независимо друг от друга ввели название Rickettsia akamushi . [17] Кавамура и Имагава обнаружили, что бактерии хранятся в слюнных железах клещей, и что клещи питаются жидкостью тела (лимфой), тем самым установив факт, что клещи передают паразитов во время питания. [18]

Более 60 лет не было единого мнения по выбору названия — R. orientalis и R. tsutsugamushi использовались в равной степени. В 1991 году Акира Тамура и его коллеги сообщили о структурных отличиях бактерии от видов Rickettsia , которые оправдывали выделение в отдельный род, и предложили название Orientia tsutsugamushi . [19] Наконец, в 1995 году они создали новую классификацию на основе морфологических и биохимических свойств, официально создав новое название O. tsutsugamushi . [20]

Биология

O. tsutsugamushi в клетках человека (U937).

Orientia tsutsugamushi — грамотрицательная бактерия, постоянный (облигатный) паразит клещей. В пределах одной клетки-хозяина O. tsutsugamushi быстро делится на множество особей, как показано на рисунке 1. Это одноклеточный организм, имеющий овальную форму, размеры от 0,5 до 0,8 мкм в ширину и от 1,2 до 3,0 мкм в длину. Из-за сходства он ранее был отнесен к роду Rickettsia среди других бактерий, но позже был выделен в отдельный род Orientia [20] , который он разделяет (по состоянию на 2010 год) только с Candidatus Orientia chuto [21] . Он шире, но короче других риккетсиозных бактерий, которые имеют форму палочек и в среднем имеют ширину от 0,25 до 0,3 мкм и длину от 0,8 до 1 мкм. [22] Во время размножения он делится ( бинарным делением ) на две дочерние клетки в процессе почкования. Во время почкования он накапливается на поверхности клетки-хозяина, в отличие от других бактерий. Один полный цикл почкования занимает от 9 до 18 часов. [23]

Структура O. tsutsugamushi (выявленная с помощью просвечивающей электронной микроскопии ) показана на рисунке 2. Бактерия окружена клеточной стенкой снаружи и клеточной мембраной изнутри. Клеточное покрытие окрашивается такими красителями, как Гимза и Хименес . Хотя ее клеточная стенка имеет классический бактериальный двойной слой, ее внешний листок намного толще внутреннего, что является полной противоположностью у видов Rickettsia . [24] Капсульный слой, который образует сферический ореол у других бактерий, отсутствует. Клеточная стенка менее жесткая из-за отсутствия пептидогликана, что в остальном характерно для жестких клеточных стенок других бактерий. Классические бактериальные липофосфогликаны, такие как мурамовая кислота , глюкозамин , гидроксижирные кислоты, гептоза и 2-кето-3-дезоксиоктоновая кислота, также отсутствуют в клеточной стенке. Из-за отсутствия пептидогликана бактерия естественным образом устойчива ко всем β-лактамным антибиотикам (таким как пенициллин ), к которым виды Rickettsia обычно чувствительны. [25] В ее геноме полностью отсутствуют гены синтеза липофосфогликана, но есть некоторые гены для синтеза пептидогликана. Важные гены, необходимые для синтеза пептидогликана, такие как alr , dapF и PBP1, отсутствуют: alr кодирует фермент L-аланинрацемазу, который превращает L-аланин в D-аланин на первом этапе пути синтеза пептидогликана; dapF кодирует диаминопимелатэпимеразу, которая превращает LL-2,6-диаминогептандиоат (L,L-DAP) в мезо-диаминогептандиоат (мезо-DAP); и PBP1 кодирует пенициллин-связывающий белок-1 (PBP1), который преобразует периплазматический липид II в пептидогликан. Таким образом, бактерия не может синтезировать типичную клеточную стенку пептидогликана, а вместо этого создает на своей поверхности структуру, подобную пептидогликану. [26] Клеточная мембрана также химически отличается по своему белковому составу, и это различие приводит к штаммовым вариациям внутри самого вида. [27] Цитоплазма прозрачна и показывает отчетливые ДНК и рибосомы.

Геномы штаммов O. tsutsugamushi . От самого внешнего до самого внутреннего кольца каждого генома: повторяющиеся области фиолетового цвета, основные гены зеленого цвета, повторяющиеся гены красного цвета и псевдогены синего цвета. Самый внутренний линейный график показывает содержание GC (окна 1000 п.н.) с областью выше среднего зеленого цвета и областями ниже среднего красного цвета.

Бактерия очень вирулентна, поэтому ее выделение и культивирование клеток проводятся только в лабораторных условиях с уровнем биологической безопасности 3. В отличие от других бактерий, которые могут легко расти на различных питательных средах, риккетсиалы можно культивировать только в живых клетках. В частности, O. tsutsugamushi можно выращивать только в желточных мешках развивающихся куриных эмбрионов и в культивируемых клеточных линиях, таких как HeLa , BHK , Vero и L929 . [28] В отличие от видов Rickettsia , которые находятся в ядре клетки-хозяина, O. tsutsugamushi в основном растет в цитоплазме клетки-хозяина. [19] Генетически он отличается от других Rickettsia всего на 9%. [29] Несмотря на то, что адаптация к облигатному внутриклеточному паразитизму среди бактерий обычно приводит к уменьшению генома, его размер составляет около 2,0–2,7 Мб в зависимости от штамма ( рисунок 3 ), что сравнительно больше, чем у других риккетсиал – в два раза больше, чем у Rickettsia prowazekii , [30] самого известного представителя. Весь геном распределен в одной кольцевой хромосоме. Полные геномные последовательности доступны только для штаммов Ikeda и Boryong, оба из Республики Корея. Геном штамма Ikeda имеет длину 2 008 987 пар оснований (пн) и содержит 1 967 генов, кодирующих белки. [31] Штамм Boryong больше – 2 127 051 пн и 2 179 генов, кодирующих белки. [32]

Сравнение геномов показывает только 657 основных генов среди различных штаммов. [33] С примерно 42-47% повторяющихся последовательностей, O. tsutsugamushi имеет наиболее высокоповторяющийся бактериальный геном, секвенированный по состоянию на 2013 год. [34] Повторяющаяся последовательность ДНК включает короткие повторяющиеся последовательности , мобильные элементы (включая элементы вставочной последовательности, миниатюрные мобильные элементы с инвертированным повтором, интрон группы II ) и сильно усиленный интегративный и конъюгативный элемент (ICE) , называемый риккетсиозным усиленным генетическим элементом (RAGE). [32] RAGE также обнаружен у других риккетсиозных бактерий. Однако у O. tsutsugamushi RAGE содержит ряд генов, включая гены tra , типичные для систем секреции типа IV, и ген белка, содержащего анкириновый повтор . Белки, содержащие анкириновый повтор, секретируются через систему секреции типа I в клетку-хозяина. Точная роль системы секреции типа IV у O. tsutsugamushi неизвестна. Она может участвовать в горизонтальном переносе генов между различными штаммами. [1]

Жизненный цикл и передача

Чиггер с его стилостомом (наконечником стрелы) — аппаратом для питания.

Orientia tsutsugamushi естественным образом передается в популяции клещей, принадлежащих к роду Leptotrombidium . Он может передаваться от самки к ее яйцам через процесс, называемый трансовариальной передачей, и от яиц к личинкам и взрослым особям через процесс трансстадиальной передачи. Таким образом, жизненный цикл бактерий полностью поддерживается в клещах. Заражение грызунов и людей является случайной передачей от укуса личинок клещей и не требуется для размножения или выживания бактерии. Фактически, у людей передача прекращается, и бактерия попадает в тупик. [27] Однако неинфицированные клещи могут заразиться от инфицированных грызунов. [35]

При инфекциях у грызунов и людей Leptotrombidium deliense является наиболее распространенным переносчиком O. tsutsugamushi . L. pallidum , L. fletcheri и L. scutellare также являются переносчиками во многих странах. Кроме того, L. akamushi является эндемичным переносчиком в Японии, L. chiangraiensis и L. imphalum в Таиланде, L. gaohuensis в Китае и L. arenicola в Малайзии и Индонезии. [3] В некоторых частях Индии другой вид клещей, Schoengastiella ligula , также является основным переносчиком. [36] Жизненный цикл клещей состоит из яйца, предличинки, личинки, протонимфы, дейтонимфы, тритонимфы и взрослой особи. Личинки, обычно называемые чиггерами ( рисунок 4 ), являются единственной эктопаразитарной стадией, питающейся жидкостями организма грызунов и других оппортунистических млекопитающих. Таким образом, они являются единственной стадией в жизни клещей, которая переносит инфекцию. Дикие крысы рода Rattus являются основными естественными хозяевами клещей. [37] Чиггеры питаются только один раз на млекопитающем хозяине. Питание обычно занимает от 2 до 4 дней. В отличие от большинства паразитов, они питаются не кровью, а вместо этого жидкостью организма через волосяные фолликулы или поры кожи. В процессе питания они создают стилостом , который представляет собой трубку, образованную затвердевшей слюной. Их слюна может растворять ткань хозяина вокруг места питания, так что они глотают разжиженную ткань. O. tsutsugamushi присутствует в слюнных железах клещей и выделяется в ткань хозяина во время этого питания. [38]

Клеточное вторжение

Механизм инвазии клеток O. tsutsugamushi .

Orientia tsutsugamushi сначала атакует миелоциты (молодые белые кровяные клетки) в области инокуляции, а затем эндотелиальные клетки, выстилающие сосудистую сеть . Процесс клеточной инвазии показан на рисунке 5. В кровообращении он нацелен на профессиональные фагоциты («пожиратели клеток», белые кровяные клетки), такие как дендритные клетки и макрофаги во всех органах в качестве вторичных целей. Паразит сначала прикрепляется к целевым клеткам, используя поверхностные протеогликаны, присутствующие на клетке-хозяине, и бактериальные поверхностные белки, такие как типоспецифический белок 56 (или типоспецифический антиген, TSA56) и поверхностные клеточные антигены (ScaA и ScaC, которые являются мембранными транспортными белками). [39] [40] Эти белки взаимодействуют с фибронектином хозяина, чтобы вызвать фагоцитоз (процесс поглощения бактерии). Способность фактически проникать в клетку-хозяина зависит от опосредованной интегрином сигнализации и реорганизации актинового цитоскелета . [41]

Orientia tsutsugamushi обладает особой адаптацией для выживания в клетке-хозяине, избегая иммунной реакции хозяина. После взаимодействия с клетками-хозяевами он заставляет мембрану клетки-хозяина формировать транспортный пузырь, называемый везикулой, покрытой клатрином, с помощью которой он транспортируется в цитоплазму. Внутри цитоплазмы он выходит из везикулы (теперь известной как эндосома ) до того, как эндосома будет разрушена (в процессе поедания клеток, называемом аутофагией) лизосомами . [ 42 ] Затем он перемещается к ядру, в частности в перинуклеарную область, где он начинает расти и размножаться. В отличие от других близкородственных бактерий, которые используют актин-опосредованные процессы для перемещения в цитоплазме (называемые внутриклеточным трафиком или транспортом ), O. tsutsugamushi необычен тем, что использует микротрубочковые опосредованные процессы, похожие на те, которые используются вирусами, такими как аденовирусы и вирусы простого герпеса . Кроме того, побег ( экзоцитоз ) из инфицированной клетки-хозяина также необычен. Он формирует другую везикулу, используя мембрану клетки-хозяина, дает начало небольшому бутону и высвобождается с поверхности клетки-хозяина, все еще будучи заключенным в везикулу. Мембранно-связанная бактерия образуется путем взаимодействия между богатыми холестерином липидными плотами, а также HtrA, белком массой 47 кДа на поверхности бактерии. [43] Однако процесс почкования и важность мембранно-связанной бактерии пока не изучены.

Штаммы

Orientia tsutsugamushi — это разнообразный вид бактерий. Ида А. Бенгтсон из Службы общественного здравоохранения США была первой, кто отметил существование различных штаммов с помощью взаимодействия антиген-антитело ( реакция связывания комплемента ) в 1944 году. [44] Она заметила, что различные штаммы имеют различную степень вирулентности, и что антитела в сыворотке крови пациентов перекрестно реагируют на различные штаммы. К 1946 году она установила, что существует три основных штамма (серотипа), а именно Карп (из Новой Гвинеи), Гиллиам (из Индии) и Сирангей (из Британской Малайи). [45] Акира Шишидо описал штамм Като, в дополнение к Гиллиам и Карпу, в Японии в 1958 году. [46] С тех пор признано шесть основных антигенных штаммов, а именно Гиллиам, Карп, Като, Шимокоши, Кавасаки и Куроки. Karp является наиболее распространенным штаммом, на долю которого приходится около 50% всех инфекций. [3] В Корее основным штаммом является Boryong. [47] По состоянию на 2009 год у людей было установлено более 20 различных штаммов на основе антигенной изменчивости с использованием серологических тестов, таких как фиксация комплемента и иммунофлуоресцентный анализ. [3] Это число намного выше, если учитывать штаммы у грызунов и клещей. Например, исследование, проведенное в Японии в 1994 году, сообщило о 32 штаммах, 14 от людей-пациентов, 12 от диких грызунов и 6 от клещей-тромбикулид. Различные штаммы проявляют разные уровни вирулентности, и наиболее вирулентным является KN-3, который преобладает среди диких грызунов. [48] Другое исследование, проведенное в 1996 году, сообщило о 40 штаммах. [49] Генетические методы выявили даже большую сложность, чем было описано ранее (например, Gilliam далее делится на типы Gilliam и JG). Из-за иммунологических различий серотипов возможно одновременное и повторное заражение разными штаммами. [50] [51]

Антигенная вариация

Orientia tsutsugamushi имеет четыре основных поверхностно-мембранных белка ( антигена ) с молекулярными массами 22 кДа, 47 кДа, 56 кДа и 110 кДа. Типоспецифический антиген 56 кДа (TSA56) является наиболее важным, поскольку он не вырабатывается никакими другими бактериями и отвечает за создание генетического разнообразия в различных штаммах. [52] Он составляет около 10–15% от общего количества клеточных белков. Антигены 22 кДа, 47 кДа или 110 кДа не являются штаммоспецифичными, поэтому TSA56 является основной целью в сложных диагностических тестах, таких как иммуноблоттинг, ИФА и анализ ДНК. [53] Белок способствует адгезии и проникновению бактерии в клетки хозяина, а также уклонению от иммунной реакции хозяина. Он варьируется по размеру от 516 до 540 аминокислотных остатков между различными штаммами, а его ген имеет длину приблизительно 1550 пар оснований. Его ген содержит четыре гипервариабельных области, что указывает на то, что он синтезирует много антигенно различных белков. [49] Внутри бактерии также есть белки 11-кДа и 60-кДа, которые очень похожи на GroES и GroEL бактерии Escherichia coli , но не на таковые у видов Rickettsia . [54] GroES и GroEL являются белками теплового шока, принадлежащими к семейству молекулярных шаперонов у бактерий. Анализы ДНК показали, что гены GroES и GroEL действительно присутствуют в O. tsutsugamushi с небольшими вариациями в разных штаммах, и они производят белки 11-кДа и 60-кДа. [55]

Болезнь

Orientia tsutsugamushi вызывает сложное и потенциально опасное для жизни заболевание, известное как сыпной тиф. Инфекция начинается, когда клещи кусают кожу во время кормления. Бактерии оседают в месте кормления (инокуляции), где они размножаются. Они вызывают прогрессирующее повреждение тканей ( некроз ), что приводит к образованию струпа на коже. Некроз прогрессирует до воспаления кровеносных сосудов, называемого васкулитом . Это, в свою очередь, вызывает воспаление лимфатических узлов, называемое лимфаденопатией . В течение нескольких дней васкулит распространяется на различные органы, включая печень, мозг, почки, мозговые оболочки и легкие. [56] Заболевание является причиной почти четверти всех лихорадочных (высокая температура) заболеваний в эндемичных районах. Смертность в тяжелых случаях или из-за неправильного лечения или неправильной диагностики может достигать 30–70%. [57] Около 6% инфицированных людей умирают без лечения, а 1,4% пациентов умирают даже при медицинском лечении. Более того, уровень смертности может достигать 14% с неврологическими проблемами и 24% с полиорганной дисфункцией среди пролеченных пациентов. [58] В случаях неправильной диагностики и неэффективности лечения быстро развиваются системные осложнения, включая острый респираторный дистресс-синдром , острую почечную недостаточность, энцефалит , желудочно-кишечное кровотечение, гепатит , менингит , миокардит , панкреатит , пневмонию , септический шок , подострый тиреоидит и синдром полиорганной дисфункции . [59] Вредные эффекты, связанные с полиорганной недостаточностью и неврологическими нарушениями, трудно поддаются лечению и могут вызвать пожизненную слабость или быть непосредственно фатальными. [59] Часто поражается центральная нервная система, что приводит к различным осложнениям, включая церебеллит , паралич черепных нервов , менингоэнцефалит , плексопатию , поперечный миелит и синдром Гийена-Барре . [60] Смертность из-за осложнений может достигать 14% при инфекциях головного мозга и 24% при полиорганной недостаточности. [58] В Индии сыпной тиф стал основной причиной синдрома острого энцефалита, который ранее вызывался в основном вирусной инфекцией, японским энцефалитом . [61]

Эпидемиология

Карта треугольника Цуцугамуши. Страны, где зарегистрированы случаи заболевания людей, отмечены звездочкой.

Всемирная организация здравоохранения в 1999 году заявила, что:

Сыпной тиф, вероятно, является одним из самых недодиагностированных и недооцененных лихорадочных заболеваний, требующих госпитализации в регионе. Отсутствие определенных признаков и симптомов в сочетании с общей зависимостью от серологических тестов делает дифференциацию сыпного тифа от других распространенных лихорадочных заболеваний, таких как мышиный тиф, брюшной тиф и лептоспироз, довольно сложной. [62]

Сыпной тиф исторически является эндемичным для Азиатско-Тихоокеанского региона, охватывая российский Дальний Восток и Корею на севере, северную Австралию на юге и Афганистан на западе, включая острова западной части Тихого океана, такие как Япония, Тайвань, Филиппины, Папуа-Новая Гвинея, Индонезия, Шри-Ланка и Индийский субконтинент. Этот географический регион широко известен как Треугольник Цуцугамуши, как показано на рисунке 6. [ 56] Однако он распространился на Африку, Европу и Южную Америку. [63] По оценкам, один миллиард человек подвергается риску заражения в любой момент, и в среднем один миллион случаев заболевания происходит каждый год в Треугольнике Цуцугамуши. [38] Бремя сыпного тифа в сельских районах Азии огромно, на него приходится до 20% лихорадочных заболеваний в больницах и серопревалентность (положительная инфекция по анализу крови) более 50% населения. [64] Более одной пятой населения являются носителями бактериальных антител, т. е. они были инфицированы в эндемичных районах. Южная Корея имеет самый высокий уровень заболеваемости (с самым высоким показателем 59,7 случаев заражения на 100 000 человек в 2013 году), за ней следуют Япония, Таиланд и Китай, возглавляющие список. Возрастная группа 60–69 лет подвержена наибольшему риску заражения. Более высокая инфекция (57,3%) наблюдается у женщин по сравнению с мужчинами (42,7%). Наиболее уязвимы фермеры, на которых приходится 70% случаев в Китае. Заболевание более распространено в сельской местности, но наблюдается быстрый рост в городских районах. Например, в Корее ежегодная заболеваемость увеличилась в 21 раз между 2003 и 2013 годами в мегаполисах. [58]

Диагноз

Симптом

Основным симптомом заражения O. tsutsugamushi является высокая (фебрильная) лихорадка; однако симптом похож на другие трансмиссивные тропические заболевания, такие как малярия , лептоспироз , брюшной тиф , мышиный сыпной тиф , чикунгунья и лихорадка денге . [65] [66] Это затрудняет точную клиническую диагностику, что часто приводит к неправильному диагнозу. Первоначальными признаками являются лихорадка с ознобом, сопровождающаяся головной болью, мышечной болью ( миалгией ), потоотделением и рвотой. Появление симптомов ( инкубационный период ) занимает от 6 до 21 дня. [56] Простым визуальным диагнозом является наличие воспаленного рубцового струпа, называемого струпом, который считается «наиболее полезным диагностическим признаком у пациентов с острым лихорадочным заболеванием». Струп образуется на коже в месте укуса инфицированного клеща, обычно в подмышечной впадине, паху или любой области живота ( рисунок 7 ). В редких случаях его можно увидеть на щеке, мочке уха и тыльной стороне стоп . [67] Но проблема в том, что струп присутствует не всегда; в самом высоком показателе только у 55% ​​пациентов с сыпным тифом был струп во время вспышки на юге Индии. [68] Кроме того, струп не является специфичным для сыпного тифа, он встречается при других риккетсиозных заболеваниях, таких как пятнистая лихорадка Скалистых гор , [69] бразильская пятнистая лихорадка, [70] и индийский клещевой тиф. [71] [72] Используя анализ ДНК с помощью усовершенствованной полимеразной цепной реакции, можно идентифицировать различные риккетсиозные инфекции по струпам. [73]

Анализ крови

Подозрения на инфекции подтверждаются серологическими тестами. O. tsutsugamushi чаще всего обнаруживается в сыворотке крови с помощью теста Вейля–Феликса . Тест Вейля–Феликса является самым простым и быстрым, но он не чувствителен и не специфичен, так как обнаруживает любую форму риккетсиозной инфекции. Используются более чувствительные тесты, такие как быстрый иммунохроматографический тест (RICT), иммунофлуоресцентный анализ (IFA), ELISA и анализ ДНК с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). [37] [28] IFA считается золотым стандартом теста, так как он дает надежный результат; однако он дорогой и неспецифичен для различных риккетсиозных бактерий. [74] ELISA и PCR могут обнаруживать специфичные для O. tsutsugamushi белки, такие как TSA56 и GroEL, поэтому они являются высокоспецифичными и чувствительными. [75] С другой стороны, это очень сложные и дорогие методы.

Уход

Инфекцию Orientia tsutsugamushi можно лечить антибиотиками, такими как азитромицин , хлорамфеникол , доксициклин , рифампицин , рокситромицин и тетрациклин . Доксициклин является наиболее часто используемым и считается препаратом выбора из-за его высокой эффективности и быстрого действия. Но беременным женщинам и младенцам он противопоказан , и азитромицин является препаратом выбора. В Юго-Восточной Азии, где наблюдалась резистентность к доксициклину и хлорамфениколу, азитромицин рекомендуется для всех пациентов. [76] Рандомизированное контролируемое исследование и систематический обзор показали, что азитромицин является самым безопасным лекарством. [77] [78]

Вакцина

В настоящее время не существует лицензированных вакцин против O. tsutsugamushi . Первые вакцины были разработаны в конце 1940-х годов, но не прошли клинические испытания. [79] [80] Считающийся идеальной мишенью, уникальный TSA56 сам по себе сильно варьируется по своему химическому составу в разных штаммах. Эффективная вакцина для одного штамма бесполезна для другого. Идеальная вакцина должна обеспечивать защиту от всех штаммов, присутствующих локально. Эта сложность затрудняет производство пригодной для использования вакцины. [81] Вакцина, нацеленная на белок внешней мембраны 47 кДа (OMP), является многообещающим кандидатом с экспериментальным успехом на мышах против штамма Boryong. [82] Комбинированное нацеливание на TSA56 и ScaA также является хорошим кандидатом для инфекции смешанными штаммами. [40]

Иммунитет

Не существует длительного иммунитета к инфекции O. tsutsugamushi . Антигенная изменчивость предотвращает развитие перекрестного иммунитета к различным штаммам O. tsutsugamushi . Инфицированный человек может выработать кратковременный иммунитет, но он исчезает через несколько месяцев, а иммунитет к одному штамму не дает иммунитета к другому. [81] Эксперимент по иммунизации был проведен в 1950 году, в котором 16 добровольцев все еще заражались через 11–25 месяцев после первичного заражения. [83] Сейчас известно, что продолжительность иммунитета зависит от штаммов бактерии. Когда происходит повторное заражение тем же штаммом, что и предыдущее заражение, у обезьян может сохраняться иммунитет в течение 5–6 лет. [84] Но у людей иммунитет снижается через год и исчезает в течение двух лет. [85]

Ссылки

Эта статья была отправлена ​​в WikiJournal of Medicine на внешнюю академическую рецензию в 2018 году (отчеты рецензентов). Обновленный контент был реинтегрирован на страницу Википедии по лицензии CC-BY-SA-3.0 ( 2019 ). Проверенная версия записи: Хольринг Лалчхандама; и др. (13 сентября 2019 г.). «Ориентия цуцугамуси, возбудитель кустарникового тифа». Викижурнал медицины . 6 (1): 4. doi : 10.15347/WJM/2019.004 . ISSN  2002-4436. Викиданные  Q73054107.

  1. ^ ab Salje, J.; Kline, KA (2017). "Orientia tsutsugamushi: забытый, но интересный облигатный внутриклеточный бактериальный патоген". PLOS Pathogens . 13 (12): e1006657. doi : 10.1371/journal.ppat.1006657 . PMC 5720522. PMID  29216334 . 
  2. ^ Уотт, Г.; Парола, П. (2003). «Речной тиф и тропические риккетсиозы». Current Opinion in Infectious Diseases . 16 (5): 429–436. doi :10.1097/00001432-200310000-00009. PMID  14501995. S2CID  24087729.
  3. ^ abcd Келли, DJ; Фюрст, PA; Чинг, WM; Ричардс, AL (2009). «Речной тиф: географическое распределение фенотипических и генотипических вариантов Orientia tsutsugamushi». Клинические инфекционные заболевания . 48 Suppl (Suppl): S203–S230. doi : 10.1086/596576 . PMID  19220144.
  4. ^ Ямамото, С.; Кавабата, Н.; Тамура, А.; Ураками, Х.; Охаси, Н.; Мурата, М.; Ёсида, Ю.; Кавамура А. младший (1986). «Иммунологические свойства Rickettsia tsutsugamushi , штамм Кавасаки, выделенных от пациента на острове Кюсю». Микробиология и иммунология . 30 (7): 611–620. doi :10.1111/j.1348-0421.1986.tb02988.x. PMID  3095612. S2CID  2968436.
  5. ^ Фань, MY; Уокер, DH; Ю, SR; Лю, QH (1987). «Эпидемиология и экология риккетсиозных заболеваний в Китайской Народной Республике». Обзоры инфекционных заболеваний . 9 (4): 823–840. doi :10.1093/clinids/9.4.823. PMID  3326129.
  6. ^ Кавамура, Р. (1926). Исследования болезни цуцугамуши (японская лихорадка крови) . Цинциннати, Огайо (США): Spokesman Printing Company. стр. 2.
  7. ^ Palm, TA (1878). «Некоторые сведения о болезни, называемой «шима-муши» или «болезнь островных насекомых» уроженцами Японии; считается, что она свойственна только этой стране и до сих пор не описана». Edinburgh Medical Journal . 24 (2): 128–132. PMC 5317505. PMID  29640208 . 
  8. ^ Миядзима, М.; Окумура, Т. (1917). «О жизненном цикле переносчика лихорадки реки Ниппон «Акамуши». Архив экспериментальной медицины Китасато . 1 (1): 1–14.
  9. ^ Херст, С. (1915). «О цуцугамуши ( Microtrombidium akamushi , Brumpt), переносчике японской речной лихорадки». Журнал экономической биологии . 10 (4): 79–82.
  10. ^ Нагайо, М. (1917). «О нимфе и прозопоне цуцугамуси, Leptotrombidium akamushi, N. Sp. (Trombidium akamushi Brumpt), переносчике болезни цуцугамуси». Журнал экспериментальной медицины . 25 (2): 255–272. дои : 10.1084/jem.25.2.255. ПМК 2125768 . ПМИД  19868085. 
  11. ^ Лалчхандама, К. (2018). «Сага о кустарниковом тифе с примечаниями о вспышках в Мизораме». Научное видение . 18 (2): 50–57. дои : 10.33493/scivis.18.02.01 .
  12. ^ Хаяши, Н. (1920). «Этиология болезни цуцугамуси». Журнал паразитологии . 7 (2): 52–68. дои : 10.2307/3270957. JSTOR  3270957.
  13. ^ Нагайо, М.; Тамия, Т.; Митамура, Т.; Сато, К. (1930). «О вирусе болезни цуцугамуши и его демонстрации новым методом». Джиккен Игаку Засши (Японский журнал экспериментальной медицины) . 8 (4): 309–318.
  14. ^ Нагайо, М.; Тамия, Т.; Митамура, Т.; Сато, К. (1930). «Sur le Virus de la Maladie de Tsutsugamushi [О вирусе цуцугамуси]». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie . 104 : 637–641.
  15. ^ да Роша Лима, Х. (1916). «Untersuchungen über fleckfleber [Исследования сыпного тифа]». Münchener medizinische Wochenschrift . 63 (39): 1381–1384.
  16. ^ Огата, Н. (1931). «Этиология болезни цуцугамуси: риккетсия цуцугамуси : риккетсия цуцугамуси ». Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene . 122 : 249–253.
  17. ^ Кавамура, Р.; Имагава, Ю. (1931). «Ueber die Proliferation der патогенен Rickettsia im tierischenorganismus bei der tsutsugamushi-krankheit [Размножение риккетсии, возбудителя болезни цуцугамуши, у животных]». Труды Японского общества патологии . 21 : 455–461.
  18. ^ Кавамура, Р.; Имагава, Ю. (1931). «Die feststellung des erregers bei der tsutsugamushikrankheit [Подтверждение наличия инфекционного агента при болезни цуцугамуши]». Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene . 122 (4/5): 253–261.
  19. ^ ab Тамура, А.; Ураками, Х.; Охаши, Н. (1991). «Сравнительный обзор Rickettsia tsutsugamushi и других групп риккетсий». Европейский журнал эпидемиологии . 7 (3): 259–269. doi :10.1007/BF00145675. PMID  1909244. S2CID  12298540.
  20. ^ аб Тамура, А.; Охаси, Н.; Ураками, Х.; Миямура, С. (1995). «Классификация Rickettsia tsutsugamushi в новый род Orientia gen. nov., как Orientia tsutsugamushi com. nov.». Международный журнал систематической бактериологии . 45 (3): 589–591. дои : 10.1099/00207713-45-3-589 . ПМИД  8590688.
  21. ^ Иззард, Л. (2010). «Выделение нового вида Orientia (O. chuto sp. nov.) у пациента, инфицированного в Дубае». Журнал клинической микробиологии . 48 (12): 4404–4409. doi :10.1128/JCM.01526-10. PMC 3008486. PMID  20926708 . 
  22. ^ Sunyakumthorn, P.; Bourchookarn, A.; Pornwiroon, W.; David, C.; Barker, SA; Macaluso, KR (2008). «Характеристика и рост полиморфной Rickettsia felis в клеточной линии клеща». Applied and Environmental Microbiology . 74 (10): 3151–3158. Bibcode :2008ApEnM..74.3151S. doi :10.1128/AEM.00025-08. PMC 2394910 . PMID  18359823. 
  23. ^ Moree, MF; Hanson, B. (1992). «Характеристики роста и белки очищенных от бляшек штаммов Rickettsia tsutsugamushi». Инфекция и иммунитет . 60 (8): 3405–3415. doi :10.1128/IAI.60.8.3405-3415.1992. PMC 257328. PMID  1379212 . 
  24. ^ Сильверман, DJ; Виссеман, CL младший (1978). «Сравнительное ультраструктурное исследование клеточных оболочек Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii и Rickettsia tsutsugamushi». Инфекция и иммунитет . 21 (3): 1020–1023. doi :10.1128/IAI.21.3.1020-1023.1978. PMC 422098. PMID  101465 . 
  25. ^ Амано, К.; Тамура, А.; Охаши, Н.; Ураками, Х.; Кая, С.; Фукуши, К. (1987). «Дефицит пептидогликановых и липополисахаридных компонентов у Rickettsia tsutsugamushi». Инфекция и иммунитет . 55 (9): 2290–2292. doi :10.1128/IAI.55.9.2290-2292.1987. PMC 260693. PMID  3114150. 
  26. ^ Атвал, С.; Гиенгкам, С.; Чаемчуен, С.; Дорлинг, Дж.; Косайсаве, Н.; ВанНьевенце, М.; Сампаттаванич, С.; Шуман, П.; Салье, Дж. (2017). «Доказательства пептидогликаноподобной структуры у Orientia tsutsugamushi». Молекулярная микробиология . 105 (3): 440–452. дои : 10.1111/mmi.13709. ПМЦ 5523937 . ПМИД  28513097. 
  27. ^ Аб Лалчхандама, К. (2017). «Риккетсиоз как критическое возникающее инфекционное заболевание в Индии». Научное видение . 17 (4): 250–259. дои : 10.33493/scivis.17.04.09 .
  28. ^ ab Koh, GC; Maude, RJ; Paris, DH; Newton, PN; Blacksell, SD (2010). «Диагностика сыпного тифа». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 82 (3): 368–370. doi :10.4269/ajtmh.2010.09-0233. PMC 2829893. PMID  20207857 . 
  29. ^ Охаши, Н.; Фукухара, М.; Шимада, М.; Тамура, А. (1995). «Филогенетическое положение Rickettsia tsutsugamushi и связь между его антигенными вариантами с помощью анализа последовательностей генов 16S рРНК». FEMS Microbiology Letters . 125 (2–3): 299–304. doi : 10.1111/j.1574-6968.1995.tb07372.x . PMID  7875578.
  30. ^ Бишоп-Лилли, Калифорния; Ге, Х.; Бутани, А.; Осборн, Б.; Верратти, К.; Мокаши, В.; Нагараджан, Н.; Поп, М.; Читай, ТД; Ричардс, Алабама (2013). «Секвенирование генома четырех штаммов Rickettsia prowazekii, возбудителя эпидемического сыпного тифа, включая один изолят белки-летяги». Геномные объявления . 1 (3): e00399-13. doi :10.1128/геномA.00399-13. ПМЦ 3695431 . ПМИД  23814035. 
  31. ^ Накаяма, К.; Ямашита, А.; Курокава, К.; Моримото, Т.; Огава, М.; Фукухара, М.; Ураками, Х.; Ониши, М.; Учияма, И.; Огура, Й.; Оока, Т.; Ошима, К.; Тамура, А.; Хаттори, М.; Хаяши, Т. (2008). «Полногеномное секвенирование облигатной внутриклеточной бактерии Orientia tsutsugamushi выявило массивную амплификацию генов во время редуктивной эволюции генома». DNA Research . 15 (4): 185–199. doi :10.1093/dnares/dsn011. PMC 2575882 . PMID  18508905. 
  32. ^ ab Cho, N.-H.; Kim, H.-R.; Lee, J.-H.; Kim, S.-Y.; Kim, J.; Cha, S.; Kim, S.-Y.; Darby, AC; Fuxelius, H.-H.; Yin, J.; Kim, JH; Kim, J.; Lee, SJ; Koh, Y.-S.; Jang, W.-J.; Park, K.-H.; Andersson, SGE; Choi, M.-S.; Kim, I.-S. (2007). "Геном Orientia tsutsugamushi обнаруживает массивную пролиферацию конъюгативной системы секреции типа IV и генов взаимодействия хозяина и клетки". Труды Национальной академии наук . 104 (19): 7981–7986. Bibcode : 2007PNAS..104.7981C. doi : 10.1073/pnas.0611553104 . PMC 1876558. PMID  17483455 . 
  33. ^ Batty, EM; Chaemchuen, S.; Blacksell, S.; Richards, AL; Paris, D.; Bowden, R.; Chan, C.; Lachumanan, R.; Day, N.; Donnelly, P.; Chen, S.; Salje, J.; Reck, J. (2018). «Длиннопрочитанное секвенирование всего генома и сравнительный анализ шести штаммов человеческого патогена Orientia tsutsugamushi». PLOS Neglected Tropical Diseases . 12 (6): e0006566. doi : 10.1371/journal.pntd.0006566 . PMC 6005640. PMID  29874223 . 
  34. ^ Вишванатхан, С.; Муту, В.; Икбал, Н.; Ремалаям, Б.; Джордж, Т. (2013). «Менингит сыпного тифа в Южной Индии — ретроспективное исследование». PLOS ONE . 8 (6): e66595. Bibcode : 2013PLoSO...866595V. doi : 10.1371/journal.pone.0066595 . PMC 3682970. PMID  23799119 . 
  35. ^ Takhampunya, R.; Korkusol, A.; Promsathaporn, S.; Tippayachai, B.; Leepitakrat, S.; Richards, AL; Davidson, SA; Small, PLC (2018). «Гетерогенность генотипов Orientia tsutsugamushi у полевых клещей-тромбикулид от пойманных в дикой природе мелких млекопитающих в Таиланде». PLOS Neglected Tropical Diseases . 12 (7): e0006632. doi : 10.1371 /journal.pntd.0006632 . PMC 6062101. PMID  30011267. 
  36. ^ Тилак, Р.; Ванкхаде, У.; Кунвар, Р.; Тилак, В. В. (2011). «Появление Schoengastiella ligula как вектора вспышки сыпного тифа в Дарджилинге: был ли заменен Leptotrombidium deliense?». Indian Journal of Public Health . 55 (2): 92–99. doi : 10.4103/0019-557X.85239 . PMID  21941043.
  37. ^ ab Luce-Fedrow, A.; Lehman, M.; Kelly, D.; Mullins, K.; Maina, A.; Stewart, R.; Ge, H.; John, H.; Jiang, J.; Richards, Allen (2018). «Обзор сыпного тифа (Orientia tsutsugamushi и родственных организмов): тогда, сейчас и завтра». Tropical Medicine and Infectious Disease . 3 (1): 8. doi : 10.3390/tropicalmed3010008 . PMC 6136631 . PMID  30274407. 
  38. ^ ab Xu, G.; Walker, DH; Jupiter, D.; Melby, PC; Arcari, CM; Day, NP (2017). «Обзор глобальной эпидемиологии сыпного тифа». PLOS Neglected Tropical Diseases . 11 (11): e0006062. doi : 10.1371/journal.pntd.0006062 . PMC 5687757. PMID  29099844 . 
  39. ^ Ge, Y.; Rikihisa, Y. (2011). «Подрыв сигнализации клеток-хозяев Orientia tsutsugamushi». Микробы и инфекции . 13 (7): 638–648. doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.003 . PMID  21458586.
  40. ^ ab Ha, NY; Sharma, P.; Kim, G.; Kim, Y.; Min, CK; Choi, MS; Kim, IS; Cho, NH (2015). «Иммунизация аутотранспортным белком Orientia tsutsugamushi обеспечивает защитный иммунитет против сыпного тифа». PLOS Neglected Tropical Diseases . 9 (3): e0003585. doi : 10.1371/journal.pntd.0003585 . PMC 4359152. PMID  25768004 . 
  41. ^ Cho, BA; Cho, NH; Seong, SY; Choi, MS; Kim, IS (2010). «Внутриклеточная инвазия Orientia tsutsugamushi опосредована сигнализацией интегрина и перестройками актинового цитоскелета». Инфекция и иммунитет . 78 (5): 1915–1923. doi :10.1128/IAI.01316-09. PMC 2863532. PMID  20160019 . 
  42. ^ Ko, Y.; Choi, JH; Ha, NY; Kim, IS; Cho, NH; Choi, MS; Bäumler, AJ (2013). «Активный выход Orientia tsutsugamushi из клеточной аутофагии». Инфекция и иммунитет . 81 (2): 552–559. doi :10.1128/IAI.00861-12. PMC 3553808. PMID  23230293 . 
  43. ^ Ким, М. Дж.; Ким, МК; Канг, Дж. С. (2013). «Участие липидных рафтов в почковом выходе Orientia tsutsugamushi ». Микробный патогенез . 63 : 37–43. doi : 10.1016/j.micpath.2013.06.002. PMID  23791848.
  44. ^ Бенгстон, IA (1945). «Очевидная серологическая гетерогенность среди штаммов болезни Цуцугамуши (сыпной тиф)». Public Health Reports . 60 (50): 1483–1488. doi :10.2307/4585496. JSTOR  4585496. PMID  21004496. S2CID  41472189.
  45. ^ Бенгстон, Айова (1946). «Серологическое исследование 37 случаев болезни цуцугамуси (кустарникового тифа), возникшей в Бирме и на Филиппинских островах». Отчеты общественного здравоохранения . 61 (24): 887–894. дои : 10.2307/4585717. JSTOR  4585717. PMID  20987857.
  46. ^ Шишидо, А.; Охтавара, М.; Татено, С.; Мизуно, С.; Огура, М.; Китаока, М. (1958). «Природа иммунитета против сыпного тифа у мышей. Устойчивость мышей, выживших после подкожной инфекции риккетсий сыпного тифа, к внутрибрюшинной повторной инфекции тем же возбудителем». Японский журнал медицинской науки и биологии . 11 (5): 383–399. doi :10.7883/yoken1952.11.383. S2CID  87963514.
  47. ^ Джанг, М.С.; Неупан, врач общей практики; Ли, Ю.М.; Ким, DM; Ли, SH (2011). «Филогенетический анализ генов белка массой 56 кДа Orientia tsutsugamushi в юго-западной части Кореи». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 84 (2): 250–254. doi : 10.4269/ajtmh.2011.09-0601. ПМК 3029177 . ПМИД  21292894. 
  48. ^ Ямашита, Т.; Касуя, С.; Нода, Н.; Нагано, И.; Канг, Дж. С. (1994). «Передача штаммов Rickettsia tsutsugamushi среди людей, диких грызунов и клещей-тромбикулид в районе Японии, где болезнь цуцугамуши стала новой эндемией». Журнал клинической микробиологии . 32 (11): 2780–2785. doi :10.1128/JCM.32.11.2780-2785.1994. PMC 264159. PMID  7852572. 
  49. ^ ab Ohashi, N.; Koyama, Y.; Urakami, H.; Fukuhara, M.; Tamura, A.; Kawamori, F.; Yamamoto, S.; Kasuya, S.; Yoshimura, K. (1996). «Демонстрация антигенной и генотипической изменчивости у Orientia tsutsugamushi, выделенных в Японии, и их классификация на тип и подтип». Microbiology and Immunology . 40 (9): 627–638. doi : 10.1111/j.1348-0421.1996.tb01120.x . PMID  8908607. S2CID  22112557.
  50. ^ Бакши, Д.; Сингхал, П.; Махаджан, СК; Субраманиам, П.; Тутея, У.; Батра, Х.В. (2007). «Разработка метода ПЦР в реальном времени для диагностики случаев кустарникового сыпного тифа в Индии и доказательство распространенности нового генотипа O. tsutsugamushi ». Акта Тропика . 104 (1): 63–71. doi :10.1016/j.actatropica.2007.07.013. ПМИД  17870041.
  51. ^ Парола, П.; Блэкселл, С.Д.; Фетсоуван, Р.; Фонгмани, С.; Ролен, Дж.М.; Дэй, Н.П.; Ньютон, П.Н.; Рауль, Д. (2008). «Генотипирование Orientia tsutsugamushi от людей с сыпным тифом, Лаос». Новые инфекционные заболевания . 14 (9): 1483–1485. doi :10.3201/eid1409.071259. PMC 2603112. PMID  18760027 . 
  52. ^ Тамура, А.; Охаши, Н.; Ураками, Х.; Такахаши, К.; Оянаги, М. (1985). «Анализ полипептидного состава и антигенных компонентов Rickettsia tsutsugamushi с помощью электрофореза в полиакриламидном геле и иммуноблоттинга». Инфекция и иммунитет . 48 (3): 671–675. doi :10.1128/IAI.48.3.671-675.1985. PMC 261225. PMID  3922893. 
  53. ^ Stover, CK; Marana, DP; Carter, JM; Roe, BA; Mardis, E; Oaks, EV (1990). «56-килодальтонный основной белковый антиген Rickettsia tsutsugamushi: молекулярное клонирование и анализ последовательности гена sta56 и точная идентификация штамм-специфического эпитопа». Инфекция и иммунитет . 58 (7): 2076–2084. doi :10.1128/IAI.58.7.2076-2084.1990. PMC 258779. PMID  1694818 . 
  54. ^ Stover, CK; Marana, DP; Dasch, GA; Oaks, EV (1990). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности основного антигенного гена Sta58 Rickettsia tsutsugamushi: гомология последовательности и антигенное сравнение Sta58 с семейством стрессовых белков массой 60 килодальтон». Инфекция и иммунитет . 58 (5): 1360–1368. doi :10.1128/IAI.58.5.1360-1368.1990. PMC 258633. PMID  2108930 . 
  55. ^ Арай, С.; Табара, К.; Ямамото, Н.; Фудзита, Х.; Итагаки, А.; Кон, М.; Сато, Х.; Араки, К.; Танака-Тая, К.; Такада, Н.; Ёсикава, Ю.; Исихара, К.; Окабе, Н.; Оиси, К. (2013). «Молекулярно-филогенетический анализ Orientia tsutsugamushi на основе генов groES и groEL». Трансмиссивные и зоонозные болезни . 13 (11): 825–829. дои : 10.1089/vbz.2012.1155. ПМЦ 3822374 . ПМИД  24107204. 
  56. ^ abc Peter, JV; Sudarsan, TI; Prakash, JAJ; Varghese, GM (2015). «Тяжелая инфекция сыпного тифа: клинические особенности, диагностические проблемы и лечение». World Journal of Critical Care Medicine . 4 (3): 244–250. doi : 10.5492/wjccm.v4.i3.244 . PMC 4524821. PMID  26261776 . 
  57. ^ Тейлор, А. Дж.; Пэрис, Д. Х.; Ньютон, П. Н.; Уокер, Д. Х. (2015). «Систематический обзор смертности от нелеченного сыпного тифа (Orientia tsutsugamushi)». PLOS Neglected Tropical Diseases . 9 (8): e0003971. doi : 10.1371/journal.pntd.0003971 . PMC 4537241. PMID  26274584 . 
  58. ^ abc Bonell, A.; Lubell, Y.; Newton, PN; Crump, JA; Paris, DH (2017). «Оценка бремени сыпного тифа: систематический обзор». PLOS Neglected Tropical Diseases . 11 (9): e0005838. doi : 10.1371/journal.pntd.0005838 . PMC 5634655. PMID  28945755 . 
  59. ^ Аб Раджапаксе, С.; Виратунга, П.; Шивайоганатан, С.; Фернандо, SD (2017). «Клинические проявления кустарникового тифа». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 111 (2): 43–54. doi : 10.1093/trstmh/trx017. PMID  28449088. S2CID  3751821.
  60. ^ Махаджан, SK (2017). «Нейропсихиатрические проявления сыпного тифа». Журнал нейронаук в сельской практике . 8 (3): 421–426. doi : 10.4103/jnrp.jnrp_44_17 . PMC 5488565. PMID  28694624 . 
  61. ^ Jain, P.; Prakash, S.; Tripathi, PK; Chauhan, A.; Gupta, S.; Sharma, U.; Jaiswal, AK; Sharma, D.; Jain, A. (2018). «Появление Orientia tsutsugamushi как важной причины синдрома острого энцефалита в Индии». PLOS Neglected Tropical Diseases . 12 (3): e0006346. doi : 10.1371/journal.pntd.0006346 . PMC 5891077. PMID  29590177 . 
  62. ^ ВОЗ (1999). «Рекомендуемые ВОЗ стандарты надзора (Второе издание)». WHO/CDS/CSR/ISR/99.2 . Всемирная организация здравоохранения, Женева. стр. 124. Архивировано из оригинала 18 апреля 2003 г.
  63. ^ Цзян, Дж.; Ричардс, АЛ (2018). «Речной тиф: больше не ограничивается треугольником Цуцугамуши». Тропическая медицина и инфекционные заболевания . 3 (1): 11. doi : 10.3390/tropicalmed3010011 . PMC 6136623. PMID  30274409 . 
  64. ^ Уокер, Д. Х.; Пэрис, Д. Х.; Дэй, Н. П.; Шелите, ТР (2013). «Нерешенные проблемы, связанные с сыпным тифом: серьезно забытое опасное для жизни заболевание». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 89 (2): 301–307. doi :10.4269/ajtmh.13-0064. PMC 3741252. PMID  23926142 . 
  65. ^ Мёрх, К.; Манохаран, А.; Чанди, С.; Чако, Н.; Альварес-Урия, Г.; Патил, С.; Генри, А.; Несарадж, Дж.; Куриакосе, К.; Сингх, А.; Куриан, С.; Джилл Хааншуус, К.; Лангеланд, Н.; Бломберг, Б.; Васантан Энтони, Г.; Матай, Д. (2017). «Острая недифференцированная лихорадка в Индии: многоцентровое исследование этиологии и точности диагностики». БМК Инфекционные болезни . 17 (1): 665. doi : 10.1186/s12879-017-2764-3 . ПМЦ 5628453 . ПМИД  28978319. 
  66. ^ Вангрангимакул, Т.; Альтхаус, Т.; Мукака, М.; Кантипонг, П.; Вутиканун, В.; Чиеракул, В.; Блэкселл, SD; День, НП; Лаонгнуальпанич, А.; Париж, DH (2018). «Причины острой недифференцированной лихорадки и полезность биомаркеров в Чианграй, северный Таиланд». PLOS Забытые тропические болезни . 12 (5): e0006477. дои : 10.1371/journal.pntd.0006477 . ПМЦ 5978881 . ПМИД  29852003. 
  67. ^ Kundavaram, AP; Jonathan, AJ; Nathaniel, SD; Varghese, GM (2013). «Eschar in bush typhus: a important key to the diagnostic». Journal of Postgraduate Medicine . 59 (3): 177–178. doi : 10.4103/0022-3859.118033 . PMID  24029193.
  68. ^ Varghese, GM; Janardhanan, J.; Trowbridge, P.; Peter, JV; Prakash, JA; Sathyendra, S.; Thomas, K.; David, TS; Kavitha, ML; Abraham, OC; Mathai, D. (2013). "Речной тиф в Южной Индии: клинические и лабораторные проявления, генетическая изменчивость и исход". Международный журнал инфекционных заболеваний . 17 (11): e981-987. doi : 10.1016/j.ijid.2013.05.017 . PMID  23891643.
  69. ^ Kelman, P.; Thompson, CW; Hynes, W.; Bergman, C.; Lenahan, C.; Brenner, JS; Brenner, MG; Goodman, B.; Borges, D.; Filak, M.; Gaff, H. (2018). " Инфекции Rickettsia parkeri, диагностированные с помощью биопсии струпа, Вирджиния, США". Infection . 46 (4): 559–563. doi :10.1007/s15010-018-1120-x. PMID  29383651. S2CID  30442009.
  70. ^ Сильва, Н.; Еремеева М.Э.; Розенталь, Т.; Рибейро, GS; Пэддок, CD; Рамос, Э.А.; Фавачо, Арканзас; Рейс, МГ; Даш, Джорджия; де Лемос, ER; Ко, А.И. (2011). «Риккетсиоз пятнистой лихорадки, связанный со струпом, Баия, Бразилия». Новые инфекционные заболевания . 17 (2): 275–278. дои : 10.3201/eid1702.100859. ПМК 3204763 . ПМИД  21291605. 
  71. ^ Хулмани, М.; Алекья, П.; Кумар, В.Дж. (2017). «Индийский клещевой тиф, проявляющийся как молниеносная пурпура с обзором риккетсиозных инфекций». Индийский журнал дерматологии . 62 (1): 1–6. doi : 10.4103/0019-5154.198030 . PMC 5286740. PMID  28216718 . 
  72. ^ Уокер, Д. Х. (1989). «Риккетсиозы группы пятнистой лихорадки по всему миру». Журнал дерматологии . 16 (3): 169–177. doi :10.1111/j.1346-8138.1989.tb01244.x. PMID  2677080. S2CID  21977403.
  73. ^ Denison, AM; Amin, BD; Nicholson, WL; Paddock, CD (2014). «Обнаружение Rickettsia rickettsii, Rickettsia parkeri и Rickettsia akari в образцах биопсии кожи с использованием мультиплексной полимеразной цепной реакции в реальном времени». Clinical Infectious Diseases . 59 (5): 635–642. doi :10.1093/cid/ciu358. PMC 4568984 . PMID  24829214. 
  74. ^ Коралуру, М.; Бейри, И.; Варма, М.; Видьясагар, С. (2015). «Диагностическая валидация выбранных серологических тестов для обнаружения сыпного тифа». Микробиология и иммунология . 59 (7): 371–374. doi : 10.1111/1348-0421.12268 . PMID  26011315. S2CID  49921.
  75. ^ Патрисия, КА; Хоти, СЛ; Канунго, Р.; Джамбулингам, П.; Шашикала, Н.; Наик, А.С. (2017). «Улучшение диагностики сыпного тифа путем комбинирования полимеразной цепной реакции на основе groEL и иммуноферментного анализа IgM». Журнал клинических и диагностических исследований . 11 (8): DC27–DC31. doi :10.7860/JCDR/2017/26523.10519. PMC 5620764. PMID  28969124 . 
  76. ^ Рахи, М.; Гупте, доктор медицины; Бхаргава, А.; Варгезе, Г.Мм; Арора, Р. (2015). «Руководство DHR-ICMR по диагностике и лечению риккетсиозных заболеваний в Индии». Индийский журнал медицинских исследований . 141 (4): 417–22. дои : 10.4103/0971-5916.159279 . ПМК 4510721 . ПМИД  26112842. 
  77. ^ Chanta, C.; Phloenchaiwanit, P. (2015). «Рандомизированное контролируемое исследование азитромицина в сравнении с доксициклином или хлорамфениколом для лечения неосложненного детского сыпного тифа». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда . 98 (8): 756–760. PMID  26437532.
  78. ^ Ли, SC; Ченг, YJ; Линь, CH; Лей, WT; Чанг, HY; Ли, MD; Лю, JM; Сюй, RJ; Чиу, NC; Чи, H.; Пэн, CC; Цай, TL; Линь, CY (2017). "Сравнительная эффективность азитромицина при лечении сыпного тифа". Medicine . 96 (36): e7992. doi :10.1097/MD.0000000000007992. PMC 6392745 . PMID  28885357. 
  79. ^ Card, WI; Walker, JM (1947). «Вакцина против сыпного тифа; полевые испытания в Юго-Восточной Азии». Lancet . 1 (6450): 481–483. doi :10.1016/S0140-6736(47)91989-2. PMID  20294827.
  80. ^ Берге, TO; Голд, РЛ; Китаока, М. (1949). «Полевые испытания вакцины, приготовленной из штамма Вольнера риккетсии цуцугамуси ». Американский журнал гигиены . 50 (3): 337–342. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a119366. ПМИД  15391985.
  81. ^ ab Valbuena, G.; Walker, DH (2013 ) . «Подходы к вакцинам против Orientia tsutsugamushi». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 2 : 127. doi : 10.3389/fcimb.2012.00170 . PMC 3539663. PMID  23316486. 
  82. ^ Чой, С.; Чон, Х. Дж.; Хванг, К. Дж.; Гилл, Б.; Джу, Й. Р.; Ли, Й. С.; Ли, Дж. (2017). «Рекомбинантный белок внешней мембраны массой 47 кДа вызывает иммунный ответ против штамма Orientia tsutsugamushi Boryong». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 97 (1): 30–37. doi :10.4269/ajtmh.15-0771. PMC 5508880. PMID  28719308 . 
  83. ^ Smadel, JE; Ley, HLJr.; Diercks, FH; Traub, R. (1950). «Иммунитет при сыпном тифе: устойчивость к индуцированной реинфекции». Архивы патологии Американской медицинской ассоциации . 50 (6): 847–861. PMID  14789327.
  84. ^ MacMillan, JG; Rice, RM; Jerrells, TR (1985). «Развитие антигенспецифических клеточно-опосредованных иммунных реакций после заражения яванских макак ( Macaca fascicularis ) Rickettsia tsutsugamushi ». Журнал инфекционных заболеваний . 152 (4): 739–749. doi :10.1093/infdis/152.4.739. PMID  2413138.
  85. ^ Ха, Нью-Йорк; Ким, Y.; Мин, CK; Ким, HI; Йен, NTH; Чой, MS; Канг, JS; Ким, YS; Чо, NH (2017). «Длительность действия антител и Т-клеточных ответов против внешних мембранных антигенов Orientia tsutsugamushi у пациентов с сыпным тифом». Emerging Microbes & Infections . 6 (12): e116. doi :10.1038/emi.2017.106. PMC 5750460. PMID 29259327  .