stringtranslate.com

Перфторуглеродные эмульсии

Перфторуглеродные эмульсии — это эмульсии, содержащие пузырьки или капли, внутри которых находятся перфторуглероды . Некоторые из них широко используются в медицине в качестве контрастных веществ для УЗИ, а другие были изучены для использования в качестве кислородной терапии.

Контрастные вещества для УЗИ

Наиболее распространенное применение перфторуглеродных эмульсий — в качестве контрастных веществ для ультразвукового исследования . В этом случае микроскопические пузырьки, содержащие перфторуглеродный газ, вводятся внутривенно и протекают через кровоток. [1] Затем ультразвуковой аппарат посылает звуковые волны через интересующую ткань, и пузырьки отражают звуковые волны в большей степени, чем окружающие ткани, тем самым придавая крови большую контрастность на ультразвуковых устройствах. Это может обеспечить лучшую видимость структуры интересующего органа или лучшее представление об уровне перфузии крови или объеме крови в интересующей области. [2] Пузырьки сохраняются в кровотоке с периодом полураспада в несколько минут, прежде чем молекулы перфторуглерода покинут пузырьки и попадут в окружающие жидкости, прежде чем в конечном итоге пройдут через легкие, где они выдыхаются. [3] [4] [5] [6] [7] Известные контрастные вещества для ультразвукового исследования включают Definity и Optison, которые одобрены FDA, Sonazoid, который одобрен в Японии, и EchoGen, который ранее был одобрен в Европе, но никогда не продавался. [8] [9] [10] [11] [12]

Кислородная терапия

Другие эмульсии перфторуглеродов были испытаны в качестве кислородной терапии. Когда перфторуглероды подвергаются воздействию высоких концентраций кислорода, большие количества кислорода растворяются в перфторуглеродах. Если затем раствор перфторуглерода/кислорода подвергается воздействию среды с низким содержанием кислорода, кислород диффундирует из раствора. [13] Три различных подхода пытались использовать эту характеристику для улучшения доставки кислорода к тканям.

Ранние эмульсии перфторуглеродов для доставки кислорода были разработаны в качестве заменителей крови. Они использовали крупные молекулы перфторуглеродов с точками кипения выше температуры тела, которые формировались в жидкие эмульсионные капли. Эмульсии вводились внутривенно и циркулировали по кровотоку, а капли впитывали кислород при прохождении через легкие и отдавали кислород при прохождении через капилляры в других тканях. [13] Первичная форма выделения перфторуглеродов была через ретикулоэндотелиальную систему — капли оставались в кровотоке до тех пор, пока их не распознавала иммунная система, не захватывались фагоцитами и не расщеплялись, тем самым высвобождая молекулы перфторуглеродов, которые в конечном итоге проходили через легкие и выдыхались. [14] Эти высококипящие перфторуглероды обычно имели период полураспада, измеряемый часами или днями. [13] [15] Требовались относительно большие дозы, но такие дозы могли иметь побочные эффекты, включая пневмонию. [13] Несмотря на эти проблемы, Fluosol-DA был одобрен FDA и продавался как кровезаменитель в Соединенных Штатах с 1989 по 1994 год, когда он был отозван с рынка из-за плохих продаж. [16] Perftoran был одобрен в Советском Союзе в 1994 году и оставался в ограниченном использовании в России по крайней мере до 2019 года. [17]

Второй подход к доставке кислорода испытывал эмульсию перфторуглерода не как заменитель крови, а как заменитель спинномозговой жидкости (СМЖ). Чтобы увеличить доставку кислорода к мозгу пациентов, у которых был снижен кровоток из-за острого ишемического инсульта, искусственная СМЖ, смешанная с предварительно оксигенированной эмульсией перфторуглерода, непрерывно добавлялась в череп через желудочковый катетер, в то время как СМЖ непрерывно удалялась через поясничный катетер. Исследования на животных у кошек с острым ишемическим инсультом показали очень хорошие результаты, поэтому было проведено клиническое испытание на четырех людях. Все четыре пациента прожили от 30 дней до 2 лет, прежде чем умереть от других причин. Однако набор в исследование был медленным, что привело к сокращению финансирования проекта. [18]

Третий подход к доставке кислорода заключается в перемещении молекул перфторуглерода в положения, в которых они могут усилить поток кислорода через нижние части кислородного каскада . Хотя сложно наблюдать за положением молекул перфторуглерода напрямую, молекулы, расположенные в правильных местах между эритроцитами и митохондриями, могут снизить сопротивление потоку кислорода. [19] [20] В случаях, когда напряжение кислорода в митохондриях очень низкое, это подвергнет близлежащие эритроциты воздействию более низкого напряжения кислорода и заставит их отгружать больше кислорода, как описано кривой диссоциации кислорода и гемоглобина . Наиболее ярким примером является эмульсия додекафторпентана (DDFPe, ранее EchoGen, теперь NanO 2 ). Препарат вводится внутривенно, затем молекулы перфторуглерода широко распространяются, прежде чем в конечном итоге пройти через легкие, где они испаряются и выдыхаются. [21] [5] Препарат показал очень сильные результаты в исследованиях на животных при остром ишемическом инсульте, сердечном приступе и других показаниях. [22] [23] [24] [25] Препарат был протестирован в клиническом исследовании фазы Ib/II на 24 пациентах, у которых был снижен приток крови к мозгу из-за острого ишемического инсульта, где он был предназначен для увеличения доставки кислорода к мозгу, чтобы поддерживать ткань живой до тех пор, пока кровоток не будет нормализован. Группа пациентов с высокой дозой в клиническом исследовании продемонстрировала улучшение функциональной независимости по сравнению с плацебо, хотя количество пациентов, прошедших тестирование, было небольшим, и имелись сопутствующие факторы, включая различия в тяжести инсульта, поэтому для подтверждения эффекта необходимы более масштабные клинические испытания. [26] Другой перфторуглерод, перфтороктил бромид, как было показано в исследованиях на животных, накапливается в опухолевой ткани и увеличивает оксигенацию этих опухолей, потенциально за счет улучшения потока кислорода из эритроцитов. [27]

Известные перфторуглеродные эмульсии

Ссылки

  1. ^ Линдер, Джонатан; Ходован, Джеймс; Малваг, Шарон; Парк, Маргарет; Портер, Том; Страхан, Г. Моне; Вэй, Кевин (2021). «Ультразвуковые усилители: рекомендуемые лабораторные практики от ASE» (PDF) . Американское общество эхокардиографии . Издание 2021 г.: 3, 4.
  2. ^ "The Basics". Американское общество эхокардиографии . Получено 17 ноября 2021 г.
  3. ^ Кабальнов, А.; Брэдли, Дж.; Флайм, С.; Кляйн, Д.; Пелура, Т.; Петерс, Б.; Отто, С.; Рейнольдс, Дж.; Шутт, Э.; Вирс, Дж. (1998). «Растворение многокомпонентных микропузырьков в кровотоке: 2. Эксперимент». Ультразвук в медицине и биологии . 24 (5): 751–760. doi :10.1016/s0301-5629(98)00033-7. ISSN  0301-5629. PMID  9695278.
  4. ^ Фринкинг, Питер; Сегерс, Тим; Луан, Ин; Транквар, Франсуа (2020). «Три десятилетия ультразвуковых контрастных веществ: обзор прошлых, настоящих и будущих улучшений». Ультразвук в медицине и биологии . 46 (4): 892–908. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2019.12.008 . ISSN  1879-291X. PMID  31941587. S2CID  210331995.
  5. ^ ab Correas, JM; Meuter, AR; Singlas, E.; Kessler, DR; Worah, D.; Quay, SC (2001). «Фармакокинетика перфторуглеродного ультразвукового контрастного агента у человека, оцененная с помощью газовой хроматографии». Ультразвук в медицине и биологии . 27 (4): 565–570. doi :10.1016/s0301-5629(00)00363-x. PMID  11368867.
  6. ^ Hutter, JC; Luu, HM; Mehlhaff, PM; Killam, AL; Dittrich, HC (январь 1999). "Физиологическая фармакокинетическая модель устранения фторуглерода после введения сонографического контрастного агента на основе микросфер октафторпропана-альбумина". Журнал ультразвука в медицине . 18 (1): 1–11. doi :10.7863/jum.1999.18.1.1. ISSN  0278-4297. PMID  9952073. S2CID  43828536.
  7. ^ Landmark, Kristin Eitrem; Johansen, Per Wiik; Johnson, Judith A.; Johansen, Bjørn; Uran, Steinar; Skotland, Tore (1 марта 2008 г.). «Фармакокинетика перфторбутана после внутривенной болюсной инъекции и непрерывной инфузии Sonazoid™ у здоровых добровольцев и пациентов со сниженной диффузионной способностью легких». Ультразвук в медицине и биологии . 34 (3): 494–501. doi :10.1016/j.ultrasmedbio.2007.09.019. ISSN  0301-5629. PMID  18096304.
  8. ^ ab Lantheus Medical Imaging. "DEFINITY® (Perflutren Lipid Microsphere) Injectable Suspension, Revised 2011" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 9 декабря 2021 г. .
  9. ^ ab General Electric Company. "Optison (Perflutren Protein-Type A Microspheres Injectable Suspension, USP) Revised May 2012" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 9 декабря 2021 г. .
  10. ^ ab DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED. "Ультразвуковой контрастный препарат Sonazoid® для инъекций выпущен в продажу" (PDF) . Получено 9 декабря 2021 г. .
  11. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам (17 сентября 2018 г.). "Echogen (dodecafluoropentan) Product Information Section" . Получено 9 декабря 2021 г. .
  12. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам. "Echogen Приложение 1, Краткое описание характеристик продукта" (PDF) . Получено 9 декабря 2021 г. .
  13. ^ abcd Егерс, Йоханнес; Врубельн, Анна; Ференц, Катя Б. (2021). «Переносчики кислорода на основе перфторуглеродов: от физики к физиологии». Архив Пфлюгерса . 473 (2): 139–150. дои : 10.1007/s00424-020-02482-2. ISSN  0031-6768. ПМЦ 7607370 . ПМИД  33141239. 
  14. ^ Flaim, Stephen F. (1 января 1994 г.). «Фармакокинетика и побочные эффекты заменителей крови на основе перфторуглеродов». Искусственные клетки, заменители крови и биотехнология . 22 (4): 1043–1054. doi :10.3109/10731199409138801. ISSN  1073-1199. PMID  7849908.
  15. ^ Keipert, PE; Otto, S.; Flaim, SF; Weers, JG; Schutt, EA; Pelura, TJ; Klein, DH; Yaksh, TL (1 января 1994 г.). «Влияние размера частиц эмульсии перфлуброна на период полувыведения из крови и фебрильную реакцию у крыс». Искусственные клетки, заменители крови и биотехнология . 22 (4): 1169–1174. doi :10.3109/10731199409138812. ISSN  1073-1199. PMID  7849919.
  16. ^ Лоу, Кеннет С. (1 января 2006 г.). "Глава 25 - Fluosol®: первый коммерческий инъекционный перфторуглеродный переносчик кислорода". Заменители крови . Academic Press. стр. 276–287. ISBN 978-0-12-759760-7.
  17. ^ Latson, Gary W. (октябрь 2019 г.). «Perftoran (Vidaphor)-Introduction to Western Medicine». Shock (Огаста, Джорджия) . 52 (1S Suppl 1): 65–69. doi :10.1097/SHK.00000000000001063. ISSN  1540-0514. PMID  29189604. S2CID  20476896.
  18. ^ ab Bell, Rodney D.; Powers, Barbara L.; Brock, David; Provencio, J. Javier; Flanders, Adam; Benetiz, Ronald; Rosenwasser, Robert; Strause, Jamie; Frazer, Glenn; Kramer, Michael S.; Hesson, David; Barnitz, James; Osterholm, JL (2006). "Ventriculo-lumbar perfusion in sharp ischemic stroke". Neurocritical Care . 5 (1): 21–29. doi :10.1385/NCC:5:1:21. ISSN  1541-6933. PMID  16960290. S2CID  12607331.
  19. ^ Шписс, Брюс Д. (март 2010 г.). «Основные механизмы транспортировки газа и прошлые исследования с использованием перфторуглеродов». Дайвинг и гипербарическая медицина . 40 (1): 23–28. ISSN  1833-3516. PMID  23111835.
  20. ^ Spiess, Bruce D. (апрель 2009 г.). «Перфторуглеродные эмульсии как перспективная технология: обзор динамики тканевого и сосудистого газа». Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1444–1452. doi :10.1152/japplphysiol.90995.2008. ISSN  8750-7587. PMID  19179651.
  21. ^ Артур, Кристин; Сонг, Лин; Калп, Уильям; Браун, Ализа; Боррелли, Майкл; Скиннер, Роберт; Хендриксон, Ховард (2017). «Концентрация додекафторпентана (DDFP) в тканях после повторного внутривенного введения новозеландскому белому кролику». Журнал AAPS . 19 (2): 520–526. doi :10.1208/s12248-016-0013-0. ISSN  1550-7416. PMID  28028728. S2CID  25123531.
  22. ^ Калп, Уильям К.; Вудс, Шон Д.; Скиннер, Роберт Д.; Браун, Ализа Т.; Лоури, Джон Д.; Джонсон, Дженнифер Л. Х.; Унгер, Эван К.; Хеннингс, Лия Дж.; Боррелли, Майкл Дж.; Роберсон, Паула К. (2012). «Эмульсия додекафторпентана уменьшает объем инфаркта в модели ишемического инсульта у кроликов». Журнал сосудистой и интервенционной радиологии . 23 (1): 116–121. doi :10.1016/j.jvir.2011.10.001. ISSN  1051-0443. PMC 3253225. PMID 22079515  . 
  23. ^ Woods, SD; Skinner, RD; Ricca, AM; Brown, AT; Lowery, JD; Borrelli, MJ; Lay, JO; Culp, WC (1 октября 2013 г.). «Прогресс в использовании эмульсии додекафторпентана в качестве нейропротекторного агента в модели инсульта у кроликов». Молекулярная нейробиология . 48 (2): 363–367. doi :10.1007/s12035-013-8495-6. ISSN  1559-1182. PMC 3787698. PMID 23813100  . 
  24. ^ Culp, WC; Brown, AT; Lowery, JD; Arthur, MC; Roberson, PK; Skinner, RD (октябрь 2015 г.). «Dodecafluoropentan Emulsion Extends Window for tPA Therapy in a Rabbit Stroke Model». Молекулярная нейробиология . 52 (2): 979–984. doi :10.1007/s12035-015-9243-x. ISSN  1559-1182. PMC 4998836. PMID 26055229  . 
  25. ^ Лю, Чжунлинь; Барбер, Кристи; Гупта, Акаш; Ван, Ли; Вон, Янг-Вук; Фуренлид, Ларс Р.; Чэнь, Цинь; Десаи, Анкит А.; Чжао, Мин; Булл, Дэвид А.; Унгер, Эван С.; Мартин, Диего Р. (март 2019 г.). «Оценка визуализации кардиопротекции, опосредованной переносчиком кислорода додекафторпентаном, вводимым во время инфаркта миокарда». Ядерная медицина и биология . 70 : 67–77. doi :10.1016/j.nucmedbio.2019.01.004. ISSN  1872-9614. PMC 6778684 . PMID  30772168. 
  26. ^ ab Culp, William C.; Onteddu, Sanjeeva S.; Brown, Aliza; Nalleballe, Krishna; Sharma, Rohan; Skinner, Robert D.; Witt, Taylor; Roberson, Paula K.; Marsh, James D. (август 2019 г.). «Эмульсия додекафторпентана при остром ишемическом инсульте: рандомизированное и контролируемое исследование с повышением дозы фазы Ib/II». Журнал сосудистой и интервенционной радиологии . 30 (8): 1244–1250.e1. doi :10.1016/j.jvir.2019.04.020. ISSN  1535-7732. PMID  31349978. S2CID  198933339.
  27. ^ ab Xiang, Yun; Bernards, Nicholas; Hoang, Bryan; Zheng, Jinzi; Matsuura, Naomi (11 марта 2019 г.). «Нанокапли перфторуглерода могут реоксигенировать гипоксические опухоли in vivo без карбогенового дыхания». Nanotheranostics . 3 (2): 135–144. doi :10.7150/ntno.29908. ISSN  2206-7418. PMC 6470341 . PMID  31008022. 
  28. ^ "Luminity". Luminity . Европейское агентство по лекарственным средствам. 17 сентября 2018 г. Получено 25 января 2022 г.
  29. ^ "Optison". Европейское агентство по лекарственным средствам. 17 сентября 2018 г.
  30. ^ Ли, Джэ Ён; Минами, Ясунори; Чхве, Бён Ин; Ли, Вон Джэ; Чоу, И-Хонг; Чон, У Кён; Пак, Ми-Сук; Кудо, Нобуки; Ли, Мин У; Камата, Кен; Иидзима, Хироко; Ким, Со Ён; Нумата, Казуши; Сугимото, Кацутоши; Маруяма, Хитоши; Сумино, Ясукиё; Огава, Чикара; Китано, Масаюки; Джу, Иджин; Арита, Джуничи; Лян, Джа-Дер; Линь, Си-Мин; Нолсо, Кристиан; Гилья, Одд Хельге; Кудо, Масатоши (2020). «Консенсусные заявления и рекомендации AFSUMB по клинической практике ультразвукового исследования с контрастным усилением с использованием Sonazoid». УЗИ . 39 (3): 191–220. doi :10.14366/usg.20057. ISSN  2288-5919. PMC 7315291. PMID 32447876  . 
  31. ^ Шоу, Роберт Ф.; Ричард, Томас Дж. (1 января 2006 г.). "Глава 27 - Рациональная разработка Oxyfluor™". Заменители крови . Academic Press. стр. 298–311. ISBN 978-0-12-759760-7.
  32. ^ Ченг, Кеннет Т. (2004). «Перфлексан-липидные микросферы». База данных молекулярной визуализации и контрастных агентов . PMID  20641960.
  33. ^ "Alliance Pharmaceutical Corp. обновляет план клинической разработки Oxygent". www.pharmaceuticalonline.com . Получено 25 января 2022 г. .
  34. ^ ab Khan, Fahad; Singh, Kunwar; Friedman, Mark T. (2020). «Искусственная кровь: история и современные перспективы заменителей крови». Discoveries . 8 (1): e104. doi :10.15190/d.2020.1. ISSN  2359-7232. PMC 7086064. PMID 32309621  . 
  35. ^ "Перфторуглеродная (ABL-101) оксигенация при инсульте: испытание с GOLD (технология Глазго, зависящая от уровня кислорода) визуализация тераностика (POST-IT)". ClinicalTrials.gov . Получено 25 января 2022 г. .