stringtranslate.com

P110δ

Дельта-изоформа каталитической субъединицы фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы, также известная как дельта-изоформа фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) или p110δ , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PIK3CD . [5] [6] [7]

p110δ регулирует иммунную функцию. В отличие от других PI3K класса IA ​​p110α и p110β , p110δ в основном экспрессируется в лейкоцитах (белых кровяных клетках). Генетическая и фармакологическая инактивация p110δ показала, что этот фермент важен для функции Т-клеток , В-клеток , тучных клеток и нейтрофилов . Следовательно, p110δ является перспективной мишенью для препаратов, направленных на профилактику или лечение воспаления, аутоиммунитета и отторжения трансплантата. [8]

Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) фосфорилируют 3-главную позицию OH инозитольного кольца инозитольных липидов. Класс I PI3K демонстрирует широкую специфичность субстрата фосфоинозитидного липида и включает p110α, p110β и p110γ . p110α и p110β взаимодействуют с SH2 / SH3 -доменсодержащими адаптерными белками p85 и с GTP-связанным Ras . [7]

Биохимия

Как и другие PI3K класса IA, p110δ является каталитической субъединицей, активность и субклеточная локализация которой контролируются ассоциированной регуляторной субъединицей p85α , p55α, p50α или p85β . Считается, что регуляторная субъединица p55γ не экспрессируется на значительных уровнях в иммунных клетках. Нет никаких доказательств селективной ассоциации между p110α, p110β или p110δ для какой-либо конкретной регуляторной субъединицы. Регуляторные субъединицы класса IA ​​(совместно именуемые здесь p85) связываются с белками, которые были фосфорилированы по тирозинам . Тирозинкиназы часто действуют вблизи плазматической мембраны и, следовательно, контролируют привлечение p110δ к плазматической мембране, где находится ее субстрат PtdIns(4,5)P2. Превращение PtdIns(4,5)P2 в PtdIns(3,4,5)P3 запускает каскады передачи сигнала, контролируемые PKB (также известным как Akt ), киназами семейства Tec и другими белками, содержащими домены PH. В иммунных клетках рецепторы антигенов , рецепторы цитокинов и костимулирующие и вспомогательные рецепторы стимулируют активность тирозинкиназы и, следовательно, все они имеют потенциал инициировать сигнализацию PI3K. [9] [10]

Функции

По причинам, которые не совсем понятны, p110δ, по-видимому, активируется в большей степени, чем p110α и p110β в ряде иммунных клеток. Ниже приводится краткое изложение роли p110δ в выбранных подмножествах лейкоцитов.

Т-клетки

В Т-клетках антигенный рецептор (TCR) и костимулирующие рецепторы ( CD28 и ICOS ) считаются основными рецепторами, ответственными за набор и активацию p110δ. Генетическая инактивация p110δ у мышей приводит к тому, что Т-клетки становятся менее восприимчивыми к антигену, что определяется их сниженной способностью к пролиферации и секреции интерлейкина 2. Специфическая для Т-клеток делеция p110δ выявила его роль в реакциях антител. [11] Это может быть отчасти результатом неполной сборки других сигнальных белков в иммунном синапсе . TCR не может стимулировать фосфорилирование Akt при отсутствии активности p110δ. [12]

В-клетки

p110δ является регулятором пролиферации и функции В-клеток . У мышей с дефицитом p110δ наблюдается дефицит антител . У них также отсутствуют субпопуляции В-клеток: клетки B1 (находятся в полостях тела, таких как брюшина ) и В-клетки маргинальной зоны, находящиеся на периферии фолликулов селезенки). [12] [13]

Тучные клетки

p110δ контролирует высвобождение гранул тучными клетками, ответственными за аллергические реакции. Таким образом, ингибирование p110δ снижает аллергические реакции. [14]

Нейтрофилы

В сочетании с p110γ, p110δ контролирует высвобождение активных форм кислорода в нейтрофилах . [15]

Дендритные клетки

p110δ контролирует врожденные иммунные реакции, опосредованные Toll-подобным рецептором-4, индуцированные липополисахаридом в дендритных клетках , а мыши, несущие неактивный p110δ, восприимчивы к эндотоксиновому шоку, опосредованному липополисахаридом. [16]

Синдром активированного PI3K-дельта

Унаследованные мутации в гене PIK3CD, которые увеличивают каталитическую активность p110δ, вызывают первичный синдром иммунодефицита, называемый APDS или PASLI . [17] [18]

Фармакология

Американская фармацевтическая компания ICOS выпустила селективный ингибитор p110δ под названием IC87114. [19] Этот ингибитор избирательно нарушает функции В-клеток, тучных клеток и нейтрофилов и, следовательно, является потенциальным иммуномодулятором. [20]

Ингибитор p110δ иделалисиб был разработан компанией Gilead Sciences . [21] Иделалисиб в сочетании с ритуксимабом продемонстрировал благоприятную выживаемость без прогрессирования в клиническом исследовании фазы III хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и плацебо . [22]

В июле 2014 года иделалисиб был одобрен FDA в качестве средства для лечения пациентов с ХЛЛ. [23]

В сентябре 2017 года копанлисиб , подавляющий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (ФЛ), которые ранее получили не менее двух системных терапий. [24]

В сентябре 2018 года дувелисиб был одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ и рецидивирующей фолликулярной лимфомы (ФЛ), которые получили по крайней мере два предыдущих курса терапии. [25]

Исследование 2015 года показало, что ингибиторы p110δ имели побочный эффект усиления иммунных реакций мышей против множественных видов рака, включая как солидные, так и гематологические типы. Время выживания мышей с раком груди почти удвоилось и значительно меньше распространилось, с гораздо меньшим количеством и меньшими опухолями. Послеоперационная выживаемость также улучшилась. Иммунная система субъекта также могла выработать эффективный ответ памяти, продлевая защиту. [26]

Взаимодействия

PIK3CD взаимодействует с PIK3R1 , [5] и PIK3R2 . [5]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171608 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039936 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Vanhaesebroeck B, Welham MJ , Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ и др. (апрель 1997 г.). "P110delta, новая фосфоинозитид-3-киназа в лейкоцитах". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (9): 4330–5. Bibcode : 1997PNAS...94.4330V. doi : 10.1073 /pnas.94.9.4330 . PMC 20722. PMID  9113989. 
  6. ^ Секи Н., Нимура Ю., Охира М., Сайто Т., Ичимия С., Номура Н. и др. (октябрь 1997 г.). «Идентификация и присвоение хромосом человеческого гена, кодирующего новую киназу фосфатидилинозитол-3». Исследования ДНК . 4 (5): 355–8. дои : 10.1093/dnares/4.5.355 . ПМИД  9455486.
  7. ^ ab "Ген Entrez: PIK3CD фосфоинозитид-3-киназа, каталитическая, дельта-полипептид".
  8. ^ Harris SJ, Foster JG, Ward SG (ноябрь 2009 г.). «Изоформы PI3K как мишени для лекарственных препаратов при воспалительных заболеваниях: уроки фармакологических и генетических стратегий». Current Opinion in Investigational Drugs . 10 (11): 1151–62. PMID  19876783.
  9. ^ Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B (апрель 2003 г.). «PI3K в развитии, дифференциации и активации лимфоцитов». Nature Reviews. Иммунология . 3 (4): 317–30. doi :10.1038/nri1056. PMID  12669022. S2CID  20806981.
  10. ^ Deane JA, Fruman DA (2004). «Фосфоинозитид 3-киназа: различные роли в активации иммунных клеток». Annual Review of Immunology . 22 : 563–98. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104721. PMID  15032589.
  11. ^ Rolf J, Bell SE, Kovesdi D, Janas ML, Soond DR, Webb LM и др. (октябрь 2010 г.). «Активность фосфоинозитид-3-киназы в Т-клетках регулирует величину реакции зародышевого центра». Журнал иммунологии . 185 (7): 4042–52. doi : 10.4049/jimmunol.1001730 . PMID  20826752.
  12. ^ ab Okkenhaug K, Bilancio A, Farjot G, Priddle H, Sancho S, Peskett E и др. (август 2002 г.). «Нарушенная передача сигналов рецепторов антигенов B и T-клеток у мышей с мутацией PI 3-киназы p110delta». Science . 297 (5583): 1031–4. doi :10.1126/science.1073560. PMID  12130661. S2CID  2104018.
  13. ^ Clayton E, Bardi G, Bell SE, Chantry D, Downes CP, Gray A и др. (сентябрь 2002 г.). «Ключевая роль субъединицы p110delta фосфатидилинозитол 3-киназы в развитии и активации В-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 196 (6): 753–63. doi :10.1084/jem.20020805. PMC 2194055. PMID  12235209 . 
  14. ^ Ali K, Bilancio A, Thomas M, Pearce W, Gilfillan AM, Tkaczyk C и др. (октябрь 2004 г.). «Важная роль p110delta phosphoinositide 3-kinase в аллергической реакции». Nature . 431 (7011): 1007–11. Bibcode :2004Natur.431.1007A. doi : 10.1038/nature02991 . PMID  15496927.
  15. ^ Condliffe AM, Davidson K, Anderson KE, Ellson CD, Crabbe T, Okkenhaug K и др. (август 2005 г.). «Последовательная активация PI3K класса IB и класса IA ​​важна для подготовленного респираторного взрыва человеческих, но не мышиных нейтрофилов». Blood . 106 (4): 1432–40. doi : 10.1182/blood-2005-03-0944 . PMID  15878979.
  16. ^ Aksoy E, Taboubi S, Torres D, Delbauve S, Hachani A, Whitehead MA и др. (ноябрь 2012 г.). «Изоформа p110δ киназы PI(3)K контролирует субклеточную компартментализацию сигнализации TLR4 и защищает от эндотоксического шока». Nature Immunology . 13 (11): 1045–1054. doi :10.1038/ni.2426. PMC 4018573 . PMID  23023391. 
  17. ^ Angulo I, Vadas O, Garçon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR и др. (ноябрь 2013 г.). «Мутация гена фосфоинозитид 3-киназы δ предрасполагает к респираторной инфекции и повреждению дыхательных путей». Science . 342 (6160): 866–71. Bibcode :2013Sci...342..866A. doi :10.1126/science.1243292. PMC 3930011 . PMID  24136356. 
  18. ^ Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U и др. (январь 2014 г.). «Доминантно-активирующие мутации зародышевой линии в гене, кодирующем каталитическую субъединицу PI(3)K p110δ, приводят к старению Т-клеток и иммунодефициту человека». Nature Immunology . 15 (1): 88–97. doi :10.1038/ni.2771. PMC 4209962 . PMID  24165795. 
  19. ^ Садху С, Масиновски Б, Дик К, Соуэлл КГ, Стонтон Д.Е. (март 2003 г.). «Важная роль фосфоинозитид-3-киназы дельта в направленном движении нейтрофилов». Журнал иммунологии . 170 (5): 2647–54. doi : 10.4049/jimmunol.170.5.2647 . PMID  12594293.
  20. ^ Lee KS, Lee HK, Hayflick JS, Lee YC, Puri KD (март 2006 г.). «Ингибирование фосфоинозитид-3-киназы дельта ослабляет аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в модели астмы у мышей». FASEB Journal . 20 (3): 455–65. doi : 10.1096/fj.05-5045com . PMID  16507763. S2CID  8013052.
  21. ^ Meadows SA, Vega F, Kashishian A, Johnson D, Diehl V, Miller LL, Younes A, Lannutti BJ (февраль 2012 г.). «Ингибитор PI3Kδ, GS-1101 (CAL-101), ослабляет сигнальный путь, индуцирует апоптоз и преодолевает сигналы из микроокружения в клеточных моделях лимфомы Ходжкина». Blood . 119 (8): 1897–900. doi : 10.1182/blood-2011-10-386763 . PMID  22210877.
  22. ^ Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. (март 2014 г.). «Иделалисиб и ритуксимаб при рецидивирующем хроническом лимфоцитарном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 370 (11): 997–1007. doi :10.1056/NEJMoa1315226. PMC 4161365. PMID  24450857 . 
  23. ^ FDA одобрило препарат Зиделиг для лечения трех типов рака крови
  24. ^ "FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивирующей фолликулярной лимфомой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 сентября 2017 г.
  25. ^ "Полная информация о назначении препарата: COPIKTRA (дувелисиб)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 23 октября 2018 г. .
  26. ^ "Обнаружено, что лекарство от лейкемии стимулирует иммунитет против многих типов рака | KurzweilAI". www.kurzweilai.net . 17 июня 2014 г. Получено 01.01.2016 .

Дальнейшее чтение