stringtranslate.com

Пенициллин-связывающие белки

Ленточное представление атомной структуры пенициллинсвязывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2), [1] изображение создано с помощью PyMol .
PBP обычно катализируют сшивание клеточной стенки бактерий, но они могут быть постоянно ингибированы пенициллином и другими β-лактамными антибиотиками. (NAM = N-ацетилмурамовая кислота; NAG = N-ацетилглюкозамин) [2]

Пенициллинсвязывающие белки ( PBP ) представляют собой группу белков , которые характеризуются своим сродством к пенициллину и связыванием с ним . Они являются нормальным компонентом многих бактерий ; название просто отражает способ, которым был открыт этот белок. Все β-лактамные антибиотики (за исключением табтоксинин-β-лактама , который ингибирует глутаминсинтетазу ) связываются с PBP, которые необходимы для синтеза клеточной стенки бактерий . PBP являются членами подгруппы ферментов транспептидаз, называемых DD -транспептидазами .

Разнообразие

Существует большое количество PBP, обычно несколько в каждом организме, и они обнаруживаются как связанные с мембраной, так и цитоплазматические белки. Например, Spratt (1977) сообщает, что шесть различных PBP регулярно обнаруживаются во всех штаммах E. coli с молекулярной массой от 40 000 до 91 000. [3] Различные PBP встречаются в разных количествах на клетку и имеют разное сродство к пенициллину. PBP обычно в целом классифицируются на категории с высокой молекулярной массой (HMW) и низкой молекулярной массой (LMW). [4] Белки, которые произошли от PBP, встречаются во многих высших организмах и включают белок млекопитающих LACTB . [5]

Функция

Все PBP участвуют в заключительных стадиях синтеза пептидогликана , который является основным компонентом клеточных стенок бактерий. Синтез клеточной стенки бактерий необходим для роста, деления клеток (и, следовательно, размножения) и поддержания клеточной структуры бактерий. [2] Ингибирование PBP приводит к дефектам в структуре клеточной стенки и нерегулярностям в форме клеток, например, к филаментации , псевдомногоклеточным формам, повреждениям, ведущим к образованию сферопластов , и в конечном итоге к гибели и лизису клеток . [6]

Было показано, что PBP катализируют ряд реакций, вовлеченных в процесс синтеза сшитого пептидогликана из липидных промежуточных продуктов и опосредуют удаление D - аланина из предшественника пептидогликана. Было показано, что очищенные ферменты катализируют следующие реакции: D -аланинкарбоксипептидаза, пептидогликантранспептидаза и пептидогликанэндопептидаза. Во всех изученных бактериях было показано, что ферменты катализируют более одной из вышеперечисленных реакций. [3] Фермент имеет пенициллин-нечувствительный трансгликозилазный N-концевой домен (участвует в образовании линейных гликановых цепей) и пенициллин-чувствительный транспептидазный C-концевой домен (участвует в сшивании пептидных субъединиц), а серин в активном центре сохраняется у всех членов семейства PBP. [4]

Некоторые низкомолекулярные PBP связываются с цитоскелетом MreB и следуют его вращению вокруг клетки, вставляя петипдогликан ориентированным образом во время роста клетки. [7] Напротив, высокомолекулярные PBP независимы от MreB и поддерживают целостность клеточной стенки, обнаруживая и устраняя дефекты в пептидогликане. [8]

Антибиотики

PBP связываются с β-лактамными антибиотиками, поскольку они по химической структуре похожи на модульные части, которые образуют пептидогликан. [9] Когда они связываются с пенициллином, амидная связь β-лактама разрывается, образуя ковалентную связь с каталитическим сериновым остатком в активном центре PBP. Это необратимая реакция, которая инактивирует фермент.

Было проведено много исследований PBP из-за их роли в антибиотиках и резистентности. Синтез бактериальной клеточной стенки и роль PBP в его синтезе являются очень хорошей целью для препаратов с избирательной токсичностью, поскольку метаболические пути и ферменты уникальны для бактерий. [10] Устойчивость к антибиотикам возникла из-за перепроизводства PBP и образования PBP, которые имеют низкое сродство к пенициллинам (среди других механизмов, таких как выработка лактамазы ). Эти эксперименты изменяют структуру PBP путем добавления различных аминокислот в белок, что позволяет по-новому открыть, как лекарство взаимодействует с белком. Исследования PBP привели к открытию новых полусинтетических β-лактамов, в которых изменение боковых цепей в исходной молекуле пенициллина увеличило сродство PBP к пенициллину и, таким образом, увеличило эффективность в бактериях с развивающейся резистентностью.

Присутствие белка пенициллинсвязывающего белка 2A (PBP2A) отвечает за устойчивость к антибиотикам, наблюдаемую у метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). [11]

Кольцо β-лактама является структурой, общей для всех антибиотиков β-лактамного ряда. [12]

Другие изображения

Смотрите также

домен PASTA

Ссылки

  1. ^ Sainsbury S, Bird L, Rao V, Shepherd SM, Stuart DI, Hunter WN, Owens RJ, Ren J (январь 2011 г.). «Кристаллические структуры пенициллин-связывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa: сравнение нативных и антибиотик-связанных форм». Журнал молекулярной биологии . 405 (1): 173–84. doi :10.1016/j.jmb.2010.10.024. PMC  3025346. PMID  20974151 .
  2. ^ ab Miyachiro MM, Contreras-Martel C, Dessen A (январь 2020 г.). «Пенициллин-связывающие белки (PBPS) и комплексы удлинения бактериальной клеточной стенки». Макромолекулярные белковые комплексы II: структура и функция . Субклеточная биохимия. Том 93. стр. 273–289. doi :10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN 978-3-030-28150-2. PMID  31939154. S2CID  210814189.
  3. ^ ab Spratt BG (январь 1977). "Свойства пенициллин-связывающих белков Escherichia coli K12,". Европейский журнал биохимии . 72 (2): 341–52. doi : 10.1111/j.1432-1033.1977.tb11258.x . PMID  319999.
  4. ^ ab Basu J, Chattopadhyay R, Kundu M, Chakrabarti P (июль 1992 г.). «Очистка и частичная характеристика пенициллин-связывающего белка из Mycobacterium smegmatis». Журнал бактериологии . 174 (14): 4829–32. doi :10.1128/jb.174.14.4829-4832.1992. PMC 206282. PMID  1624470 . 
  5. ^ Peitsaro N, Polianskyte Z, Tuimala J, Pörn-Ares I, Liobikas J, Speer O, Lindholm D, Thompson J, Eriksson O (январь 2008 г.). "Эволюция семейства ферментов метазойного активного центра серина из пенициллин-связывающих белков: новая грань бактериального наследия". BMC Evolutionary Biology . 8 : 16. doi : 10.1186/1471-2148-8-26 . PMC 2266909 . PMID  18226203. 
  6. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения в бактериальных клетках как показатель антибактериального механизма действия». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (23): 4471–4492. doi :10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID  27392605. S2CID  2065821. Архивировано из оригинала 2017-10-07 . Получено 2020-05-01 .
  7. ^ Дион, Майкл Ф.; Капур, Мринал; Сан, Инцзе; Уилсон, Шон; Райан, Джоэл; Вигуру, Антуан; Тиффелен, Свен ван; Олденбург, Рудольф; Гарнер, Итан К. (13.05.2019). «Диаметр клетки Bacillus subtilis определяется противоположными действиями двух различных систем синтеза клеточной стенки». Nature Microbiology . 4 (8): 1294–1305. doi :10.1038/s41564-019-0439-0. ISSN  2058-5276. PMC 6656618 . PMID  31086310. 
  8. ^ Вигуру, Антуан; Кордье, Батист; Аристов Андрей; Альварес, Лаура; Озбайкал, Гизем; Чейз, Тибо; Олдевуртель, Энно Райнер; Матондо, Мариетт; Кава, Фелипе; Бикард, Дэвид; ван Теффелен, Свен (06 января 2020 г.). «Белки, связывающие пенициллин класса А, не влияют на форму клеток, но восстанавливают дефекты клеточной стенки». электронная жизнь . 9 . Цзе Сяо (ред.): –51998. doi : 10.7554/eLife.51998 . ISSN  2050-084X. ПМК 7002073 . ПМИД  31904338. 
  9. ^ Nguyen-Distèche M, Leyh-Bouille M, Ghuysen JM (октябрь 1982 г.). «Выделение связанного с мембраной пенициллинсвязывающего белка 26 000-Mr штамма Streptomyces K15 в форме чувствительной к пенициллину D-аланил-D-аланин-расщепляющей транспептидазы». Biochemical Journal . 207 (1): 109–15. doi :10.1042/bj2070109. PMC 1153830 . PMID  7181854. 
  10. ^ Chambers HF (март 1999). "Пенициллин-связывающий белок-опосредованная резистентность у пневмококков и стафилококков". Журнал инфекционных заболеваний . 179 (Suppl 2): ​​S353-9. doi : 10.1086/513854 . PMID  10081507.
  11. ^ Убуката К., Ноногути Р., Мацухаси М., Конно М. (май 1989 г.). «Экспрессия и индуцируемость в Staphylococcus aureus гена mecA, который кодирует устойчивый к метициллину пенициллин-связывающий белок, специфичный для S. aureus». Журнал бактериологии . 171 (5): 2882–5. дои : 10.1128/jb.171.5.2882-2885.1989. ПМК 209980 . ПМИД  2708325. 
  12. ^ Pandey N, Cascella M (март 2020 г.). "Бета-лактамные антибиотики". StatPearls . PMID  31424895. Архивировано из оригинала 2020-12-15 . Получено 2020-05-01 .
  13. ^ Bardal SK, Waechter JE, Martin DS (январь 2011). "Глава 18 - Инфекционные заболевания". Прикладная фармакология : 233–291. doi :10.1016/B978-1-4377-0310-8.00018-X. ISBN 9781437703108. Архивировано из оригинала 2020-07-05 . Получено 2020-05-01 .