stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа

Фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназы ( PIP5Ks или PI4P5Ks ) представляют собой класс ферментов , фосфорилирующих фосфатидилинозитол-4-фосфат . Они выполняют эту реакцию на пятом гидроксиле мио -инозитольного кольца с образованием фосфатидилинозитол -4,5-бисфосфата .

Функция

Различные типы киназ PIP5 и их подтипы
Роль PIP5K и PI(4,5)P2 в развитии нейронов PI(4,5)P2 вырабатывается в различных компартментах клетки из PI4P киназой PIP5. PIP5K и PI(4,5)P2 играют важную роль в развитии нейронов.

Фосфатидилинозитол -4- фосфат -5- киназа (PI4P5K) или семейство PIP5K регулирует различные клеточные процессы, такие как сигнализация рецептора, связанного с G-белком (GPCR), транспортировка везикул, хемотаксис и клеточное движение. [1] [2] [3] Обнаружено по крайней мере два типа PIP5K, которые включают тип I и тип II. Однако повторное исследование субстратной специфичности PI(4)P5Ks показало, что PI(4)P5Ks типа II катализируют фосфорилирование нового фосфоинозитидфосфатидилинозитол-5-фосфата в положении D-4 инозитолового кольца, что привело к пересмотренному выводу о том, что ферменты типа II на самом деле являются фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназами. [4] [5] Таким образом, семейство PI(4)P5K теперь включает только тип I܏��. Другие типы также подозреваются в нервной системе, но не были хорошо описаны. Эти ферменты синтезируют различные фосфатидил инозитол 4,5 бисфосфаты (PI(4,5)P2) путем фосфорилирования положения D-5 инозитолового кольца фосфатидилинозитол 4-фосфата [3] ]. PIP5KI является наиболее широко изученным и синтезирует большую часть пула PI(4,5)P2 клетки. [1] [3]

Фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа типа I (PIP5KI) далее классифицируется как PIP5Kα, PIP5Kβ и PIP5Kγ на основе их основных различий в первичной структуре и вариации уровня экспрессии в различных компартментах клеток, что указывает на то, что индивидуальная изоформа PIP5KI имеет неидентичную функцию [5]. Более того, PIP5Kγ имеет три варианта сплайсинга: PIP5Kγ635, PIP5γ661 и PIP5Kγ687, что делает его одним из ключевых регуляторов для производства PI(4,5)P2, который играет роль в различных клеточных процессах. [6]

Хотя обширное исследование по выяснению роли киназы PI(4,5)P2 и PIP5 было сосредоточено на многих клеточных процессах, таких как транспортировка везикул, движение клеток и сборка цитоскелета, было опубликовано очень мало исследований об их роли в развитии нейронов. PIP5K является высокоэкспрессируемой киназой в нервной системе нескольких организмов и играет важную роль в развитии нейронов, включая эмбриогенез и постнатальное развитие нейронов. [7] Нарушение PIP5KIγ приводит к широким дефектам развития и клеточным дефектам у мышей, указывая на то, что PIP5KIγ играет критическую роль в эмбриогенезе и взрослении мышей, а его нарушение вызывает летальность в постнатальной жизни [ [8] ]. Эмбрион без PIP5KIγ имеет обширную пренатальную летальность во время эмбрионального развития. Нарушение PIP5KIγ также вызывает дефекты закрытия нервной трубки, вызванные снижением уровня PI(4,5)P2. [7] [9] В отличие от этого, мыши, лишенные PIPKIα или PIPKIβ, оказывают большое влияние во взрослом возрасте, но не оказывают никакого влияния на пренатальный эмбрион. Даже при отсутствии как PIPKIα, так и PIPKIβ, один аллель PIPKIγ может поддерживать нормальное функционирование во взрослом возрасте, указывая на то, что PIPKIγ и PIPKIα имеют частично перекрывающиеся функции во время эмбриогенеза. [8] [9] В различных экспериментах роль PIP5K в росте нейритов была проанализирована путем отключения PIP5Kα. Фактор роста нервов (NGF) индуцированный рост нейритов был более очевиден в отключенных клетках, чем в контрольных клетках. Напротив, повышенная экспрессия PIP5Ka в клетках с подавленным PIP5Ka отменила рост нейритов, показав, что PIP5K действует как отрицательный регулятор роста нейритов, вызванного NGF, посредством ингибирования сигнального пути PI3K/AKT в клетках PC12. [10]

Сообщается о новом механизме роли PIPKIα в регуляции морфологии нейронов путем контроля динамики микротрубочек у мышей. Во время поиска пути аксона формируется конус роста, направляющий мигрирующий аксон . Формирование конуса роста индуцируется белком семейства кинезинов Supar 2A (KIF2A) KIF2A - опосредованная деполимеризация микротрубочек. Взаимодействие PIPKα с KIF2A подавляет удлинение ветвей аксона. [11]

В ассоциации с Daam2 киназа PIP5 способствует сигнальному Wnt и формированию рецепторного комплекса, что необходимо для регенеративной миелинизации нейрона. В центральной нервной системе (ЦНС) цыпленка сообщалось о опосредованной PIP5K-PI(4,5)P2 роли Daam2 в развитии нейронов. [12]

Список PIP4K

Ссылки

  1. ^ ab Loijens JC, Boronenkov IV, Parker GJ, Anderson RA (1996). "Семейство фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназ". Advances in Enzyme Regulation . 36 : 115–40. doi :10.1016/0065-2571(95)00005-4. PMID  8869744.
  2. ^ Honda A, Nogami M, Yokozeki T, Yamazaki M, Nakamura H, Watanabe H и др. (ноябрь 1999 г.). «Фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназа альфа является нижестоящим эффектором малого G-белка ARF6 при формировании мембранной гофрировки». Cell . 99 (5): 521–32. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81540-8 . PMID  10589680. S2CID  10031591.
  3. ^ abc Doughman RL, Firestone AJ, Anderson RA (июль 2003 г.). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназы ставят PI4,5P(2) на место». Журнал мембранной биологии . 194 (2): 77–89. doi :10.1007/s00232-003-2027-7. PMID  14502432. S2CID  20687896.
  4. ^ Rameh, Lucia E.; Tolias, Kimberley F.; Duckworth, Brian C.; Cantley, Lewis C. (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Nature . 390 (6656): 192–196. Bibcode :1997Natur.390..192R. doi :10.1038/36621. ISSN  1476-4687. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  5. ^ Хонда, Акира; Ногами, Масахиро; Ёкодзеки, Такеаки; Ямадзаки, Масакадзу; Накамура, Хироши; Ватанабэ, Хироши; Кавамото, Казумаса; Накаяма, Казухиса; Моррис, Эндрю Дж.; Фроман, Майкл А.; Канахо, Ясунори (24 ноября 1999 г.). «Фосфатидилинозит-4-фосфат-5-киназа α является нижестоящим эффектором небольшого G-белка ARF6 в формировании мембранных рюш». Клетка . 99 (5): 521–532. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81540-8 . ISSN  0092-8674. PMID  10589680. S2CID  10031591.
  6. ^ Sun Y, Thapa N, Hedman AC, Anderson RA (июнь 2013 г.). «Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат: целевое производство и сигнализация». BioEssays . 35 (6): 513–22. doi :10.1002/bies.201200171. PMC 3882169 . PMID  23575577. 
  7. ^ ab Di Paolo G, Moskowitz HS, Gipson K, Wenk MR, Voronov S, Obayashi M и др. (сентябрь 2004 г.). «Нарушение синтеза PtdIns(4,5)P2 в нервных окончаниях приводит к дефектам в транспортировке синаптических везикул». Nature . 431 (7007): 415–22. Bibcode :2004Natur.431..415P. doi :10.1038/nature02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  8. ^ ab Volpicelli-Daley LA, Lucast L, Gong LW, Liu L, Sasaki J, Sasaki T, et al. (сентябрь 2010 г.). «Фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназы и синтез фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата в мозге». Журнал биологической химии . 285 (37): 28708–14. doi : 10.1074/jbc.M110.132191 . PMC 2937898. PMID  20622009 . 
  9. ^ ab Wang Y, Lian L, Golden JA, Morrisey EE, Abrams CS (июль 2007 г.). «PIP5KI gamma требуется для сердечно-сосудистого и нейронного развития». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (28): 11748–53. Bibcode : 2007PNAS..10411748W. doi : 10.1073/pnas.0700019104 . PMC 1913884. PMID  17609388 . 
  10. ^ Liu T, Lee SY (март 2013 г.). "Фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназа α отрицательно регулирует рост нейритов, вызванный фактором роста нервов в клетках PC12". Experimental & Molecular Medicine . 45 (3): e16. doi :10.1038/emm.2013.18. PMC 3641393 . PMID  23538529. 
  11. ^ Noda Y, Niwa S, Homma N, Fukuda H, Imajo-Ohmi S, Hirokawa N (январь 2012 г.). «Фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназа альфа (PIPKα) регулирует деполимеразу нейрональных микротрубочек кинезин, KIF2A и подавляет удлинение аксонных ветвей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1725–30. Bibcode : 2012PNAS..109.1725N. doi : 10.1073/pnas.1107808109 . PMC 3277188. PMID  22307638 . 
  12. ^ Lee HK, Chaboub LS, Zhu W, Zollinger D, Rasband MN, Fancy SP, Deneen B (март 2015 г.). «Daam2-PIP5K — регуляторный путь передачи сигналов Wnt и терапевтическая цель для ремиелинизации в ЦНС». Neuron . 85 (6): 1227–43. doi :10.1016/j.neuron.2015.02.024. PMC 4402944 . PMID  25754822.