Альфа-каталитическая субъединица ДНК-полимеразы

Ген, кодирующий белок у человека

Альфа-каталитическая субъединица ДНК-полимеразы представляет собой фермент , который у человека кодируется геном POLA1 . ^[5]

Общий пептид, связывающий примазу, у архейного PolD и эукариотического Polα ^[6]

Функция

Этот ген кодирует каталитическую субъединицу p180 α-примазы ДНК-полимеразы. Pol α имеет ограниченную процессивность и не имеет 3'- экзонуклеазной активности для предотвращения ошибок корректуры. Таким образом, он не очень подходит для эффективного и точного копирования длинных шаблонов (в отличие от Pol Delta и Epsilon). Вместо этого он играет более ограниченную роль в репликации. Pol α отвечает за инициацию репликации ДНК в инициаторах репликации (как на ведущей, так и на отстающей цепи), а также во время синтеза фрагментов Оказаки на отстающей цепи. Комплекс Pol α (комплекс pol α-ДНК-примазы) состоит из четырех субъединиц: каталитической субъединицы POLA1, регуляторной субъединицы POLA2 , а также малой и большой субъединиц PRIM1 и PRIM2 соответственно. Как только примаза создала праймер для РНК, Pol α начинает репликацию, удлиняя праймер примерно на 20 нуклеотидов.

Клиническое значение

Помимо своей роли во время репликации ДНК, POLA1 играет роль в активации интерферона I типа. Было обнаружено, что ген POLA1 является местом мутации, приводящей к Х-сцепленному сетчатому пигментному расстройству (XLPDR) , OMIM 301220). Это приводит к изменению сплайсинга мРНК и снижению экспрессии белка POLA1 до уровня, не нарушающего репликацию ДНК. Снижение экспрессии POLA1 сопровождается заметным уменьшением цитозольных гибридных молекул РНК:ДНК и сопутствующей гиперактивацией пути IRF3 с последующим перепроизводством интерферонов I типа. ^[7]

Более того, дефицит POLA1, типичный для XLPDR, также ухудшает прямую цитотоксичность NK-клеток. Ингибирование POLA1 или естественный дефицит (XLPDR) влияет на то, как литические гранулы секретируются по направлению к клеткам-мишеням. В результате NK-клетки у пациентов с XLPDR демонстрируют функциональную недостаточность. Интересно, что дефицит POLA1, типичный для XLPDR, не связан с какими-либо геномными повреждениями или остановкой клеточного цикла. ^{[8] [9]}

Хотя мутация XLPDR находится в 13-м интроне, были описаны и другие соматические мутации в POLA1. Соматические мутации связаны с более глубоким дефицитом POLA1, который развивается в Х-сцепленную умственную отсталость (XLID). В случае мутаций, не связанных с XLPDR, помимо сигнатуры интерферона I типа, у пациентов также наблюдаются легкие и средние признаки умственной отсталости, остановка клеточного цикла, пропорциональный низкий рост, микроцефалия и гипогонадизм . ^[10]

Взаимодействия

Было показано, что ДНК-зависимая полимераза альфа (Pol α) взаимодействует с MCM4 и GINS1 , [ ^8] белком ретинобластомы , ^[11] PARP1 ^{[12] [13]} и RBMS1 . ^[14]

Смотрите также

• ДНК-полимераза
• Альфа-субъединица 2 ДНК-полимеразы

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101868 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006678 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. «Ген Энтрез: полимераза POLA1 (направленная ДНК), альфа 1» .
6. Мадру С., Хеннеке Г., Райя П., Югонно-Бофе I, Пехау-Арноде Г., Англия П. и др. (март 2020 г.). «Структурная основа повышенной процессивности ДНК-полимераз D-семейства в комплексе с PCNA». Природные коммуникации . 11 (1): 1591. Бибкод : 2020NatCo..11.1591M. дои : 10.1038/s41467-020-15392-9. ПМК 7101311 . ПМИД  32221299. 
7. Старокадомский П., Джемелли Т., Риос Дж.Дж., Син С., Ван Р.К., Ли Х. и др. (май 2016 г.). «ДНК-полимераза-α регулирует активацию интерферонов типа I посредством цитозольного синтеза РНК: ДНК». Природная иммунология . 17 (5): 495–504. дои : 10.1038/ni.3409. ПМЦ 4836962 . ПМИД  27019227. 
8. Старокадомский П., Уилтон К.М., Кшевски К., Лопес А., Сифуэнтес-Домингес Л., Оверли Б. и др. (ноябрь 2019 г.). «Дефекты NK-клеток при Х-сцепленном расстройстве пигментной сети». JCI-инсайт . 4 (21). doi : 10.1172/jci.insight.125688 . ПМЦ 6948767 . ПМИД  31672938. 
9. Старокадомский П., Сифуэнтес-Домингес Л., Джемелли Т., Зинн А.Р., Досси М.Т., Мелладо С. и др. (ноябрь 2017 г.). «Эволюция кожных проявлений Х-сцепленного нарушения пигментной сетки». Британский журнал дерматологии . 177 (5): е200–е201. дои : 10.1111/bjd.15586. ПМК 5640471 . ПМИД  28407217. 
10. Ван Эш Х., Колнаги Р., Фресон К., Старокадомский П., Занкл А., Баккс Л. и др. (май 2019 г.). «Дефектная ДНК-полимераза α-примаза приводит к Х-сцепленной умственной отсталости, связанной с тяжелой задержкой роста, микроцефалией и гипогонадизмом». Американский журнал генетики человека . 104 (5): 957–967. дои : 10.1016/j.ajhg.2019.03.006. ПМК 6506757 . ПМИД  31006512. 
11. Такемура М., Китагава Т., Изута С., Васа Дж., Такай А., Акияма Т., Ёсида С. (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК-полимеразу альфа». Онкоген . 15 (20): 2483–2492. дои : 10.1038/sj.onc.1201431. ПМИД  9395244.
12. Данцер Ф., Нашер Х.П., Вонеш Дж.Л., де Мурсия Г., Менисье-де Мурсия Дж. (апрель 1998 г.). «Функциональная ассоциация поли(АДФ-рибозы)-полимеразы с комплексом альфа-примаза ДНК-полимеразы: связь между обнаружением разрыва цепи ДНК и репликацией ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 26 (8): 1891–1898. дои : 10.1093/нар/26.8.1891. ПМК 147507 . ПМИД  9518481. 
13. Симбулан CM, Сузуки М, Изута С, Сакурай Т, Савойский Э, Кодзима К и др. (январь 1993 г.). «Поли(АДФ-рибоза)-полимераза стимулирует ДНК-полимеразу альфа путем физической ассоциации». Журнал биологической химии . 268 (1): 93–99. дои : 10.1016/S0021-9258(18)54119-3 . ПМИД  8416979.
14. Ники Т, Галли I, Арига Х, Игучи-Арига С.М. (июнь 2000 г.). «MSSP, белок, связывающийся с началом репликации в гене c-myc, взаимодействует с каталитической субъединицей ДНК-полимеразы альфа и стимулирует ее полимеразную активность». Письма ФЭБС . 475 (3): 209–212. дои : 10.1016/S0014-5793(00)01679-3. PMID  10869558. S2CID  31594271.

Внешние ссылки

• PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для альфа-каталитической субъединицы ДНК-полимеразы человека.

дальнейшее чтение

• Поллок С., Стопель Дж., Бауэршмидт С., Креммер Э., Нашер Х.П. (февраль 2003 г.). «Регуляция репликации эукариотической ДНК на этапе инициации». Труды Биохимического общества . 31 (Часть 1): 266–269. дои : 10.1042/BST0310266. ПМИД  12546699.
• Фишер П.А., Корн Д. (сентябрь 1977 г.). «ДНК-полимераза-альфа. Очистка и структурная характеристика почти гомогенного фермента из клеток KB человека». Журнал биологической химии . 252 (18): 6528–6535. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39990-8 . ПМИД  893425.
• Дорнрайтер I, Эрдил Л.Ф., Гилберт И.Ю., фон Винклер Д., Келли Т.Дж., Фаннинг Э. (февраль 1992 г.). «Взаимодействие ДНК-полимеразы альфа-примазы с клеточным репликационным белком А и Т-антигеном SV40». Журнал ЭМБО . 11 (2): 769–776. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05110.x. ПМК  556510 . ПМИД  1311258.
• Коверли Д., Кенни М.К., Лейн Д.П., Вуд Р.Д. (август 1992 г.). «Роль человеческого одноцепочечного ДНК-связывающего белка HSSB/RPA на ранней стадии эксцизионной репарации нуклеотидов». Исследования нуклеиновых кислот . 20 (15): 3873–3880. дои : 10.1093/нар/20.15.3873. ПМК  334061 . ПМИД  1508673.
• Попанда О, Тильманн Х.В. (январь 1992 г.). «Функция ДНК-полимеразы в синтезе репарации ДНК фибробластов человека, облученных ультрафиолетом». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1129 (2): 155–160. дои : 10.1016/0167-4781(92)90480-Н. ПМИД  1730053.
• Коллинз К.Л., Келли Т.Дж. (апрель 1991 г.). «Влияние Т-антигена и репликационного белка А на инициацию синтеза ДНК альфа-примазой ДНК-полимеразы». Молекулярная и клеточная биология . 11 (4): 2108–2115. дои : 10.1128/mcb.11.4.2108. ПМК  359898 . ПМИД  1848671.
• Мартелли А.М., Кокко Л., Манзоли Ф.А. (февраль 1991 г.). «О связи альфа-активности ДНК-полимеразы с ядерным матриксом в клетках HeLa». Международные отчеты по клеточной биологии . 15 (2): 131–140. дои : 10.1016/0309-1651(91)90104-Q. ПМИД  1903085.
• Пирсон Б.Е., Нашер Х.П., Ван Т.С. (апрель 1991 г.). «Ген ДНК-полимеразы альфа человека: последовательности, контролирующие экспрессию в циклических и стимулированных сывороткой клетках». Молекулярная и клеточная биология . 11 (4): 2081–2095. дои : 10.1128/mcb.11.4.2081. ПМК  359896 . ПМИД  2005899.
• Мацумото Т., Эки Т., Гурвиц Дж. (декабрь 1990 г.). «Исследование реакций инициации и элонгации в системе репликации ДНК обезьяньего вируса 40». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (24): 9712–9716. Бибкод : 1990PNAS...87.9712M. дои : 10.1073/pnas.87.24.9712 . ПМЦ  55243 . ПМИД  2175912.
• Си К.Л., Коупленд В.К., Ван Т.С. (ноябрь 1990 г.). «Альфа-каталитический полипептид ДНК-полимеразы человека связывает ConA и RCA и содержит специфический лабильный сайт на N-конце». Исследования нуклеиновых кислот . 18 (21): 6231–6237. дои : 10.1093/нар/18.21.6231. ПМК  332486 . ПМИД  2243771.
• Ван Т.С., Пирсон Б.Е., Суомалайнен Х.А., Мохандас Т., Шапиро Л.Дж., Шредер Дж., Корн Д. (август 1985 г.). «Присвоение гена ДНК-полимеразы альфа человека Х-хромосоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (16): 5270–5274. Бибкод : 1985PNAS...82,5270W. дои : 10.1073/pnas.82.16.5270 . ПМК  390549 . ПМИД  2410918.
• Кнорре Д.Г., Лаврик О.И., Невинский Г.А. (май 1988 г.). «Взаимодействие белка с нуклеиновой кислотой в реакциях, катализируемых ДНК-полимеразами». Биохимия . 70 (5): 655–661. дои : 10.1016/0300-9084(88)90250-7. ПМИД  3139084.
• Нисида С., Рейнхард П., Линн С. (январь 1988 г.). «Синтез репарации ДНК в фибробластах человека требует ДНК-полимеразы дельта». Журнал биологической химии . 263 (1): 501–510. дои : 10.1016/S0021-9258(19)57421-X . ПМИД  3335506.
• Вонг С.В., Валь А.Ф., Юань П.М., Арай Н., Пирсон Б.Е., Арай К. и др. (январь 1988 г.). «Экспрессия гена ДНК-полимеразы альфа человека зависит от пролиферации клеток, и ее первичная структура аналогична как прокариотическим, так и эукариотическим репликативным ДНК-полимеразам». Журнал ЭМБО . 7 (1): 37–47. doi :10.1002/j.1460-2075.1988.tb02781.x. ПМК  454213 . ПМИД  3359994.
• Цуда М., Масуяма М., Кацунума Т. (декабрь 1986 г.). «Ингибирование ДНК-полимеразы альфа человека альфа-1-антхимотрипсином». Исследования рака . 46 (12, ч. 1): 6139–6142. ПМИД  3490907.
• Джексон Д.А., Кук PR (ноябрь 1986 г.). «Различные популяции ДНК-полимеразы альфа в клетках HeLa». Журнал молекулярной биологии . 192 (1): 77–86. дои : 10.1016/0022-2836(86)90465-1. ПМИД  3820307.
• Миллер М.Р., Сейгман С., Ульрих Р.Г. (декабрь 1985 г.). «Ингибирование репликации ДНК и активности ДНК-полимеразы альфа моноклональными анти- (ДНК-полимераза альфа) фрагментами иммуноглобулина G и F (ab)». Биохимия . 24 (25): 7440–7445. дои : 10.1021/bi00346a061. ПМИД  4084590.
• Бенш К.Г., Танака С., Ху С.З., Ван Т.С., Корн Д. (июль 1982 г.). «Внутриклеточная локализация ДНК-полимеразы альфа человека с моноклональными антителами». Журнал биологической химии . 257 (14): 8391–8396. дои : 10.1016/S0021-9258(18)34344-8 . ПМИД  7045121.
• Танака С., Ху С.З., Ван Т.С., Корн Д. (июль 1982 г.). «Получение и предварительная характеристика моноклональных антител против ДНК-полимеразы альфа человека». Журнал биологической химии . 257 (14): 8386–8390. дои : 10.1016/S0021-9258(18)34343-6 . ПМИД  7085672.
• Эккерт К.А., Кункель Т.А. (ноябрь 1993 г.). «Правильность синтеза ДНК, катализируемая ДНК-полимеразой альфа человека и обратной транскриптазой ВИЧ-1: влияние pH реакции». Исследования нуклеиновых кислот . 21 (22): 5212–5220. дои : 10.1093/нар/21.22.5212. ПМК  310639 . ПМИД  7504813.