stringtranslate.com

PSMD4

Не-АТФазная регуляторная субъединица 4 протеасомы 26S , также известная как регуляторная субъединица протеасомы 26S Rpn10 (систематическая номенклатура), представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PSMD4 . [ 5] [6] Этот белок является одной из 19 основных субъединиц, которые вносят вклад в полную сборку комплекса протеасомы 19S. [7]

Ген

Ген PSMD4 кодирует одну из не-АТФазных субъединиц регуляторной базы 19S, субъединицу Rpn10. Псевдогены были идентифицированы на хромосомах 10 и 21. [6] Человеческий ген PSMD4 имеет 10 экзонов и расположен в хромосомной полосе 1q21.3.

Белок

Человеческий белок 26S протеасомы не-АТФаза регуляторная субъединица 4 имеет размер 41 кДа и состоит из 377 аминокислот. Рассчитанный теоретический pI этого белка составляет 4,68. Альтернативный сплайсинг во время экспрессии гена генерирует изоформу белка, в которой аминокислотная последовательность от 269 до 377 отсутствует, а аминокислотная последовательность от 255 до 268 заменена с DSDDALLKMTISQQ на GERGGIRSPGTAGC. [8]

Комплексная сборка

Комплекс протеасомы 26S обычно состоит из основной частицы 20S (CP или протеасомы 20S) и одной или двух регуляторных частиц 19S (RP или протеасомы 19S) с одной или обеих сторон бочкообразной 20S. CP и RP обладают различными структурными характеристиками и биологическими функциями. Вкратце, подкомплекс 20S представляет три типа протеолитической активности, включая каспазоподобную, трипсиноподобную и химотрипсиноподобную активность. Эти протеолитически активные центры расположены на внутренней стороне камеры, образованной 4 сложенными друг на друга кольцами субъединиц 20S, предотвращая случайную встречу белка с ферментом и неконтролируемую деградацию белка. Регуляторные частицы 19S могут распознавать меченый убиквитином белок как субстрат деградации, разворачивать белок до линейной формы, открывать ворота основной частицы 20S и направлять субстрат в протеолитическую камеру. Чтобы соответствовать такой функциональной сложности, регуляторная частица 19S содержит по меньшей мере 18 конститутивных субъединиц. Эти субъединицы можно разделить на два класса на основе зависимости субъединиц от АТФ, АТФ-зависимые субъединицы и АТФ-независимые субъединицы. Согласно взаимодействию белков и топологическим характеристикам этого мультисубъединичного комплекса, регуляторная частица 19S состоит из основания и субкомплекса крышки. Основание состоит из кольца из шести AAA АТФаз (субъединица Rpt1-6, систематическая номенклатура) и четырех не-АТФазных субъединиц ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 и Rpn13). Таким образом, не-АТФазная регуляторная субъединица 2 протеасомы белка 26S (Rpn1) является существенным компонентом формирования базового субкомплекса регуляторной частицы 19S. Традиционно Rpn10 считались находящимися между базовым субкомплексом и субкомплексом крышки. Однако недавнее исследование предоставляет альтернативную структуру основания 19S с помощью интегративного подхода, объединяющего данные криоэлектронной микроскопии, рентгеновской кристаллографии, специфического для остатков химического сшивания и нескольких методов протеомики. Rpn2 — это жесткий белок, расположенный сбоку от кольца АТФазы, поддерживающий связь между крышкой и основанием. Rpn1 является конформационно изменчивым, расположенным на периферии кольца АТФазы. Убиквитиновые рецепторы Rpn10 и Rpn13 расположены далее в дистальной части комплекса 19S, что указывает на то, что они были привлечены к комплексу на поздней стадии процесса сборки. [9]

Функция

Как механизм деградации, который отвечает за ~70% внутриклеточного протеолиза, [10] протеасомный комплекс (протеасома 26S) играет важную роль в поддержании гомеостаза клеточного протеома. Соответственно, неправильно свернутые белки и поврежденные белки должны постоянно удаляться для переработки аминокислот для нового синтеза; параллельно некоторые ключевые регуляторные белки выполняют свои биологические функции посредством селективной деградации; кроме того, белки расщепляются на пептиды для презентации антигена MHC класса I. Чтобы удовлетворить такие сложные требования в биологическом процессе посредством пространственного и временного протеолиза, белковые субстраты должны быть распознаны, рекрутированы и в конечном итоге гидролизованы хорошо контролируемым образом. Таким образом, регуляторная частица 19S обладает рядом важных возможностей для решения этих функциональных проблем. Чтобы распознавать белок как назначенный субстрат, комплекс 19S имеет субъединицы, которые способны распознавать белки со специальной деградационной меткой, убиквитинилированием. Он также имеет субъединицы, которые могут связываться с нуклеотидами (например, АТФ), чтобы облегчить ассоциацию между частицами 19S и 20S, а также вызвать изменения подтверждения С-концевых участков альфа-субъединицы, которые формируют вход субстрата комплекса 20S. Rpn10 является одной из основных субъединиц регуляторной частицы 19S и вносит вклад в сборку «базового» субкомплекса. В базовом субкомплексе Rpn1 предлагает позицию стыковки для субъединицы Rpn10 в ее центральной соленоидной части, хотя такая ассоциация с Rpn10 стабилизируется третьей субъединицей, Rpn2 . [11] Rpn10 служит рецептором для полиубиквитинированных белковых субстратов. [11] [12]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная сложная сборка или дисфункциональная протеасома могут быть связаны с базовой патофизиологией определенных заболеваний, и (2) их можно использовать в качестве лекарственных мишеней для терапевтических вмешательств. В последнее время все больше усилий было приложено для рассмотрения протеасомы с целью разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к ее клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют основной компонент для системы убиквитин-протеасома (UPS) [13] и соответствующего клеточного контроля качества белка (PQC). Убиквитинирование белка и последующий протеолиз и деградация протеасомой являются важными механизмами в регуляции клеточного цикла , роста и дифференциации клеток , транскрипции генов, передачи сигнала и апоптоза . [14] Впоследствии, нарушенная сборка и функционирование комплекса протеасомы приводят к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых видов белка. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам при нейродегенеративных заболеваниях, [15] [16] сердечно-сосудистых заболеваниях, [17] [18] [19] воспалительных реакциях и аутоиммунных заболеваниях, [20] и системных реакциях на повреждение ДНК, приводящих к злокачественным новообразованиям . [21]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушения регуляции UPS способствуют патогенезу нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [22] , болезнь Паркинсона [23] и болезнь Пика [24] , боковой амиотрофический склероз (БАС), [24] болезнь Хантингтона [23] , болезнь Крейтцфельдта-Якоба [25] и заболевания двигательных нейронов , полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, мышечные дистрофии [26] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с деменцией [27] . Как часть убиквитин-протеасомной системы (UPS), протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в ишемическом повреждении сердца [28] гипертрофии желудочков [29] и сердечной недостаточности . [30] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет существенную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия генов путем деградации факторов транскрипции , таких как p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , стерол-регулируемые элементы-связывающие белки и андрогеновые рецепторы , все контролируются UPS и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований. [31] Более того, UPS регулирует деградацию продуктов генов-супрессоров опухолей, таких как аденоматозный полипоз толстой кишки ( APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау (VHL), а также ряд протоонкогенов ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно приписывается роли протеасом в активации NF-κB, который далее регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α , IL-β, IL-8 , молекулы адгезии( ICAM-1 , VCAM-1 , P-селектин ) и простагландины и оксид азота (NO). [20] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном посредством протеолиза циклинов и деградации ингибиторов CDK . [32] Наконец, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями , такими как СКВ , синдром Шегрена и ревматоидный артрит (РА), в основном обнаруживаются циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров . [33]

Взаимодействия

Было показано, что PSMD4 взаимодействует с RAD23A [34] [35] и RAD23B . [34]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000159352 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005625 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ferrell K, Deveraux Q, van Nocker S, Rechsteiner M (июль 1996 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия мультиубиквитиновой цепи, связывающей субъединицу человеческой протеазы 26S». FEBS Lett . 381 (1–2): 143–8. Bibcode : 1996FEBSL.381..143F. doi : 10.1016/0014-5793(96)00101-9 . PMID  8641424.
  6. ^ ab "Ген Entrez: субъединица 26S протеасомы PSMD4 (просома, макропаин), не-АТФаза, 4".
  7. ^ Gu ZC, Enenkel C (декабрь 2014 г.). «Сборка протеасом». Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (24): 4729–45. doi :10.1007/s00018-014-1699-8. PMC 11113775. PMID 25107634.  ​​S2CID 15661805  . 
  8. ^ "Uniprot: P55036 - PSMD4_HUMAN".
  9. ^ Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T, Villa E, Unverdorben P, Beck F, Aebersold R, Sali A, Baumeister W (январь 2012 г.). «Молекулярная архитектура голокомплекса протеасомы 26S, определяемая интегративным подходом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1380–7. Bibcode : 2012PNAS..109.1380L. doi : 10.1073/pnas.1120559109 . PMC 3277140. PMID  22307589 . 
  10. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и генерацию пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Cell . 78 (5): 761–71. doi :10.1016/s0092-8674(94)90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  11. ^ ab Rosenzweig R, Bronner V, Zhang D, Fushman D, Glickman MH (апрель 2012 г.). «Rpn1 и Rpn2 координируют факторы обработки убиквитина в протеасоме». Журнал биологической химии . 287 (18): 14659–71. doi : 10.1074/jbc.M111.316323 . PMC 3340268. PMID  22318722. 
  12. ^ Sakata E, Bohn S, Mihalache O, Kiss P, Beck F, Nagy I, Nickell S, Tanaka K, Saeki Y, Förster F, Baumeister W (январь 2012 г.). «Локализация протеасомальных убиквитиновых рецепторов Rpn10 и Rpn13 с помощью электронной криомикроскопии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1479–84. Bibcode : 2012PNAS..109.1479S. doi : 10.1073/pnas.1119394109 . PMC 3277190. PMID  22215586. 
  13. ^ Kleiger G, Mayor T (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по системе убиквитин–протеасома». Trends in Cell Biology . 24 (6): 352–9. doi :10.1016/j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID 24457024  . 
  14. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (август 1995 г.). «Новые взгляды на функцию протеасомы: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология . 2 (8): 503–8. doi : 10.1016/1074-5521(95)90182-5 . PMID  9383453.
  15. ^ Sulistio YA, Heese K (январь 2015 г.). «Система убиквитин–протеасома и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология . 53 (2): 905–31. doi :10.1007/s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  16. ^ Ортега З., Лукас Дж. Дж. (2014 ) . «Участие системы убиквитин-протеасома в болезни Хантингтона». Frontiers in Molecular Neuroscience . 7 : 77. doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . PMC 4179678. PMID  25324717. 
  17. ^ Sandri M, Robbins J (июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 71 : 3–10. doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID  24380730 . 
  18. ^ Drews O, Taegtmeyer H (декабрь 2014 г.). «Воздействие на систему убиквитин-протеасомы при сердечных заболеваниях: основа новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 21 (17): 2322–43. doi :10.1089/ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID  25133688 . 
  19. ^ Wang ZV, Hill JA (февраль 2015 г.). «Контроль качества белка и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Cell Metabolism . 21 (2): 215–26. doi :10.1016/j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573 . PMID  25651176. 
  20. ^ ab Karin M, Delhase M (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной сигнализации». Семинары по иммунологии . 12 (1): 85–98. doi :10.1006/smim.2000.0210. PMID  10723801.
  21. ^ Ермолаева МА, Даховник А, Шумахер Б (январь 2015). «Механизмы контроля качества в клеточных и системных реакциях на повреждение ДНК». Ageing Research Reviews . 23 (Pt A): 3–11. doi :10.1016/j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID  25560147 . 
  22. ^ Чеклер Ф, да Коста Калифорния, Анколио К, Шевалье Н, Лопес-Перес Э, Марамбо П (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1502 (1): 133–8. дои : 10.1016/s0925-4439(00)00039-9 . ПМИД  10899438.
  23. ^ ab Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Trends in Neurosciences . 24 (11 Suppl): S7–14. doi :10.1016/s0166-2236(00)01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  24. ^ ab Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica . 104 (1): 21–8. doi :10.1007/s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  25. ^ Манака Х, Като Т, Курита К, Катагири Т, Шикама Ю, Куджирай К, Каванами Т, Сузуки Ю, Нихей К, Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта-Якоба». Письма по неврологии . 139 (1): 47–9. дои : 10.1016/0304-3940(92)90854-з. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  26. ^ Mathews KD, Moore SA (январь 2003 г.). «Поясно-конечностная мышечная дистрофия». Current Neurology and Neuroscience Reports . 3 (1): 78–85. doi :10.1007/s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  27. ^ Mayer RJ (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Drug News & Perspectives . 16 (2): 103–8. doi :10.1358/dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  28. ^ Calise J, Powell SR (февраль 2013 г.). «Система протеасомы убиквитина и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 304 (3): H337–49. doi :10.1152/ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID  23220331 . 
  29. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (март 2010 г.). «Дисфункция протеасомы убиквитина при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях у человека». Circulation . 121 (8): 997–1004. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557. PMC 2857348 . PMID  20159828. 
  30. ^ Powell SR (июль 2006 г.). «Система убиквитин-протеасома в физиологии и патологии сердца». American Journal of Physiology. Физиология сердца и кровообращения . 291 (1): H1–H19. doi :10.1152/ajpheart.00062.2006. PMID  16501026. S2CID  7073263.
  31. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Потенциал ингибирования протеасом при лечении рака». Drug Discovery Today . 8 (7): 307–15. doi :10.1016/s1359-6446(03)02647-3. PMID  12654543.
  32. ^ Ben-Neriah Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Nature Immunology . 3 (1): 20–6. doi :10.1038/ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  33. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии . 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  34. ^ ab Hiyama H, Yokoi M, Masutani C, Sugasawa K, Maekawa T, Tanaka K, Hoeijmakers JH, Hanaoka F (сентябрь 1999 г.). "Взаимодействие hHR23 с S5a. Убиквитин-подобный домен hHR23 опосредует взаимодействие с субъединицей S5a протеасомы 26 S". J. Biol. Chem . 274 (39): 28019–25. doi : 10.1074/jbc.274.39.28019 . hdl : 1765/9166 . PMID  10488153.
  35. ^ Mueller TD, Feigon J (сентябрь 2003 г.). «Структурные детерминанты связывания убиквитин-подобных доменов с протеасомой». EMBO J . 22 (18): 4634–45. doi :10.1093/emboj/cdg467. PMC 212733 . PMID  12970176. 

Дальнейшее чтение