Пептидные амфифилы (ПА) представляют собой молекулы на основе пептидов , которые самоорганизуются в супрамолекулярные наноструктуры, включая сферические мицеллы, скрученные ленты и нановолокна с высоким соотношением сторон . [1] [2] Пептидный амфифил обычно включает гидрофильную пептидную последовательность, прикрепленную к липидному хвосту, т. е. гидрофобную алкильную цепь с 10–16 атомами углерода. [3] Поэтому их можно считать типом липопептидов . [1] Особый тип ПА состоит из чередующихся заряженных и нейтральных остатков в повторяющемся узоре, например, RADA16-I. [1] ПА были разработаны в 1990-х и начале 2000-х годов и могут использоваться в различных областях медицины, включая: наноносители, нанопрепараты и агенты визуализации. Однако, возможно, их основной потенциал заключается в регенеративной медицине для культивирования и доставки клеток и факторов роста. [4]
Пептидные амфифилы были разработаны в 1990-х годах. Впервые они были описаны группой Мэтью Тиррелла в 1995 году. [5] [6] Эти первые описанные молекулы PA состояли из двух доменов: один с липофильным характером и другой с гидрофильными свойствами, что позволяло самосборку в сфероподобные супрамолекулярные структуры в результате ассоциации липофильных доменов вдали от растворителя (гидрофобный эффект), что приводило к образованию ядра наноструктуры. Гидрофильные остатки становятся открытыми для воды, что приводит к образованию растворимой наноструктуры.
Работа в лаборатории Сэмюэля И. Штуппа Хартгеринком и соавторами в начале 2000-х годов сообщила о новом типе PA, которые способны самоорганизовываться в удлиненные наноструктуры. Эти новые PA содержат три области: гидрофобный хвост, область аминокислот, образующих бета-слои, и заряженный пептидный эпитоп, предназначенный для обеспечения растворимости молекулы в воде. [7] [8] Кроме того, PA могут содержать нацеливающий или сигнальный эпитоп, который позволяет сформированным наноструктурам выполнять биологическую функцию, либо нацеливание, либо сигнализацию, взаимодействуя с живыми системами. [9] [10] Механизм самоорганизации этих PA представляет собой комбинацию водородных связей между аминокислотами, образующими бета-слои, и гидрофобного коллапса хвостов, что приводит к образованию цилиндрических мицелл , которые представляют пептидный эпитоп с чрезвычайно высокой плотностью на поверхности нановолокна. Изменяя pH или добавляя противоионы для экранирования заряженных поверхностей волокон, можно образовывать гели. Было показано, что инъекция растворов пептидных амфифилов in vivo приводит к образованию геля in situ из-за наличия противоионов в физиологических растворах. Это, наряду с полной биоразлагаемостью материалов, предполагает многочисленные применения в терапиях in vitro и in vivo .
Большинство самоорганизующихся молекул являются амфифильными , то есть они имеют как гидрофобный , так и гидрофильный характер. Пептидные амфифилы представляют собой класс молекул, состоящих либо из гидрофобных и гидрофильных пептидных последовательностей, либо из гидрофильного пептида с присоединенной гидрофобной группой, которая обычно представляет собой алкильную цепь . Структура пептидных амфифилов имеет четыре ключевых домена. Во-первых, есть гидрофобный участок, обычно алкильная цепь. Во-вторых, есть пептидная последовательность, которая образует межмолекулярные водородные связи. В-третьих, есть участок заряженных аминокислотных остатков для повышения растворимости пептида в воде. Последняя структурная особенность позволяет пептиду взаимодействовать с биомолекулами, клетками или белками, и это часто происходит через эпитопы (часть антигенов, распознаваемых иммунной системой). [11]
Как и в случае с другими амфифильными молекулами, выше критической концентрации агрегации пептидные амфифилы ассоциируются посредством нековалентных взаимодействий с образованием упорядоченных ансамблей различных размеров, от нанометров до микрометров. [12] Молекулы, которые содержат как полярные, так и неполярные элементы, минимизируют неблагоприятные взаимодействия с водной средой посредством агрегации, что позволяет гидрофильным фрагментам подвергаться воздействию водной среды, а гидрофобным фрагментам защищаться. Когда происходит агрегация, могут образовываться различные ансамбли в зависимости от многих параметров, таких как концентрация, pH, температура и геометрия. Образованные ансамбли варьируются от мицелл до двухслойных структур , таких как везикулы , а также фибриллы и гели . [13]
Мицеллы состоят из гидрофобного внутреннего ядра, окруженного гидрофильной внешней оболочкой, которая подвергается воздействию растворителя, и их структуры могут быть сферами, дисками или червеобразными сборками. [14] Мицеллы образуются спонтанно, когда концентрация превышает критическую концентрацию мицелл и температуру. [15] Амфифилы с промежуточным уровнем гидрофобности предпочитают собираться в двухслойные везикулы. Везикулы представляют собой сферические, полые, пластинчатые структуры, которые окружают водное ядро. Гидрофобная часть обращена внутрь и образует внутреннюю часть бислоя, а гидрофильная часть подвергается воздействию водной среды на внутренней и внешней поверхности. Структуры мицелл имеют гидрофобную внутреннюю часть и гидрофильную внешнюю часть. [16]
Обычно существует четкая связь между амфифильным характером пептида и его функцией, поскольку амфифильный характер определяет свойства самосборки, и, в свою очередь, это то, что придает пептиду его функциональность. Уровень амфифильности может значительно различаться в пептидах и белках; как таковые, они могут демонстрировать области, которые являются либо гидрофобными, либо гидрофильными по своей природе. Примером этого является цилиндрическая структура α-спирали , поскольку она может содержать секцию гидрофобных остатков вдоль одной стороны цилиндра и гидрофильную секцию остатков на противоположной стороне цилиндра. Для структур β-слоя пептидная цепь может состоять из чередующихся гидрофильных и гидрофобных остатков, так что боковые цепи остатков отображаются на противоположных сторонах слоя. [17] В клеточной мембране пептиды сворачиваются в спирали и слои, чтобы позволить неполярным остаткам взаимодействовать с внутренней частью мембраны и позволить полярным остаткам подвергаться воздействию водной среды. Такая самосборка позволяет пептидам еще больше оптимизировать свое взаимодействие с окружающей средой.
Пептидные амфифилы очень полезны в биомедицинских приложениях и могут использоваться в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний путем транспортировки лекарств через мембраны в определенные места. Затем они могут метаболизироваться в липиды и аминокислоты, которые затем легко удаляются в почках. [18] Это происходит благодаря тому, что гидрофобный хвост может пересекать клеточную мембрану, позволяя пептидному эпитопу нацеливаться на определенную клетку с помощью комплекса лиганд-рецептор. [19] Другие применения пептидных амфифилов включают использование в противомикробных препаратах, средствах по уходу за кожей и косметике, а также в доставке генов, и это лишь некоторые из них. [20]
Модульная природа химии позволяет настраивать как механические свойства, так и биоактивность полученных самоорганизующихся волокон и гелей. Биоактивные последовательности могут использоваться для связывания факторов роста, чтобы локализовать и представить их в высокой плотности клеткам, или для прямой имитации функции эндогенных биомолекул. Эпитопы, имитирующие адгезивную петлю RGD в фибронектине , последовательность IKVAV в ламинине и консенсусную последовательность для связывания сульфата гепарина, — это лишь некоторые из большой библиотеки последовательностей, которые были синтезированы. Было показано, что эти молекулы и изготовленные из них материалы эффективны в содействии клеточной адгезии, заживлению ран, минерализации кости, дифференциации клеток и даже восстановлению функции после травмы спинного мозга у мышей.
В дополнение к этому, пептидные амфифилы могут использоваться для формирования более сложных архитектур, которые можно настраивать по требованию. В последние годы два открытия дали биоактивные материалы с более продвинутыми структурами и потенциальными приложениями. В одном исследовании термическая обработка растворов пептидных амфифилов привела к образованию больших двулучепреломляющих доменов в материале, которые можно было выровнять слабой сдвиговой силой в один непрерывный монодоменный гель выровненных нановолокон. Низкие сдвиговые силы, используемые при выравнивании материала, позволяют инкапсулировать живые клетки внутри этих выровненных гелей и предлагают несколько применений в регенерирующих тканях, которые полагаются на полярность и выравнивание клеток для функции. В другом исследовании сочетание положительно заряженных пептидных амфифилов и отрицательно заряженных длинных биополимеров привело к образованию иерархически упорядоченных мембран. Когда два раствора контактируют, электростатическое комплексообразование между компонентами каждого раствора создает диффузионный барьер, который предотвращает смешивание растворов. Со временем разница осмотического давления приводит к рептации полимерных цепей через диффузионный барьер в пептидный амфифильный отсек, что приводит к образованию волокон, перпендикулярных интерфейсу, которые растут с течением времени. Эти материалы могут быть изготовлены в форме плоских мембран или сферических мешочков путем капания одного раствора в другой. Эти материалы достаточно прочны для механической обработки, и можно получить доступ к ряду механических свойств, изменяя условия роста и время. Они могут включать биоактивные пептидные амфифилы, инкапсулировать клетки и биомолекулы, а также являются биосовместимыми и биоразлагаемыми.
В данной статье использован текст Джессики Хатчинсон, доступный по лицензии CC BY-SA 3.0.