stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол 3,4-бисфосфат

Химическая структура sn -1-стеароил-2-арахидоноил фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфата

Фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат (PtdIns(3,4) P 2 ) является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран, но важным вторичным мессенджером . Генерация PtdIns(3,4) P 2 на плазматической мембране активирует ряд важных сигнальных путей клетки. [1]

Из всех фосфолипидов, обнаруженных в мембране, инозитолфосфолипиды составляют менее 10%. [2] [ нужна страница ] Фосфоинозитиды (ФИ), также известные как фосфатидилинозитолфосфаты, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме клетки протеинфосфатидилинозитолсинтазой (ФИС). [3] [4] [5] ФИ в высокой степени компартментализированы; их основные компоненты включают глицериновый остов, две цепи жирных кислот, обогащенные стеариновой кислотой и арахидоновой кислотой, и инозитоловое кольцо, регуляция фосфатных групп которого различается между органеллами в зависимости от конкретных ФИ и ПИП-киназ и ПИП-фосфатаз, присутствующих в органелле. [3] [4] [5] Эти киназы и фосфатазы осуществляют фосфорилирование и дефосфорилирование в головных группах инозитольного сахара в положениях 3', 4' и 5', образуя различные фосфоинозитиды, включая PtdIns(3,4)P2. [2] [ нужна страница ] PI-киназы катализируют связывание фосфатных групп, в то время как PI-фосфатазы удаляют фосфатные группы в трех положениях на кольце инозитола PI, образуя семь различных комбинаций PI. [3] [6]

PtdIns(3,4) P 2 дефосфорилируется фосфатазой INPP4B в 4'-положении инозитольного кольца и семейством фосфатаз TPTE (трансмембранные фосфатазы с гомологией тензина) в 3-м положении инозитольного кольца.

Домен PH в ряде белков связывается с PtdIns(3,4) P 2, включая домен PH в PKB . Образование PtdIns(3,4) P 2 на плазматической мембране при активации PI 3-киназ класса I и фосфатаз SHIP заставляет эти белки перемещаться на плазматическую мембрану, тем самым влияя на их активность.

Фосфоинозитид-3-киназы класса I и II (PI3K) синтезируют PtdIns(3,4)P2 путем фосфорилирования положения 3'-OH фосфоинозитида PI4P. [3] [6] Фосфатазы SHIP1 и SH2-содержащие инозитол-5'-полифосфатазы (SHIP2) производят PtdIns(3,4)P2 путем дефосфорилирования положения 5' инозитольного кольца PtdIns(3,4,5)P3. [3] [7] В дополнение к этим положительным регуляторам на плазматической мембране (ПМ), гомолог тензина 3-фосфатазы (PTEN) действует как отрицательный регулятор продукции PtdIns(3,4)P2, истощая уровни PtdIns(3,4,5)P3 на ПМ посредством дефосфорилирования 3'-инозитольного кольца PtdIns(3,4,5)P3, что приводит к образованию PtdIns(4,5)P2. [3] [8] Изоферменты инозитолполифосфата 4-фосфатазы, INPP4A и INPP4B, также действуют как отрицательные регуляторы PtdIns(3,4)P2, хотя и посредством более прямого взаимодействия — путем гидролиза 4-фосфата PtdIns(3,4)P2, что приводит к образованию PI3P. [3] [9] [10] Было показано, что PtdIns(3,4)P2 имеет решающее значение для активации AKT (протеинкиназы B, PKB ) в пути PI3K посредством регуляции PI фосфатазами SHIP1 и 2. Akt рекрутируется и впоследствии активируется посредством взаимодействия его доменов PH с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, оба из которых, как было показано, имеют высокое сродство с доменом Akt PH. [11] После связывания с PM посредством взаимодействия с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, Akt активируется посредством высвобождения его аутоингибиторного взаимодействия между доменами PH и киназы. [12] После этого высвобождения T308 в петле активации белков и S437 в гидрофобном домене белков фосфорилируются фосфоинозитид-зависимой киназой-1 (PDK1) [13] и механистической мишенью рапамицинового комплекса 2 (mTORC2), [14] соответственно. Эксперименты в пробирке показали, что необходимое привлечение PDK1 для активации Akt в PM может осуществляться посредством взаимодействий как с PtdIns(3,4)P2, так и с PtdIns(3,4,5)P3. [15]

Первоначально предполагалось, что дефосфорилирование 5-фосфатазами PI(3,4,5)P3 будет противоопухолевым, подобно супрессору опухолей PTEN. Тем не менее, синтез белков SHIP 5-фосфатазой PI(3,4)P2 был связан с выживанием опухолевых клеток из-за связывания липидов и последующей активации Akt. [16] Активация Akt вызывает изменения метаболизма ниже по течению, подавление апоптоза и увеличение пролиферации клеток. [17] Этот путь и его эффекты были обнаружены в 50% случаев рака. [18] В связи с этим исследователи показали повышение уровня PI(3,4)P2, а мутация 4-фосфатазы INPP4B показала трансформацию эпителия молочной железы. [19]

Недавно было показано, что PtdIns(3,4)P2 играет важную роль в созревании везикул во время эндоцитоза, опосредованного клатрином ( CME ). [3] [20] PtdIns(4)P синтезирующие фосфатазы SHIP2 и синаптоянин привлекаются к структурам клатрина в начале процесса CME. [3] [21] Это производство PtdIns(4)P впоследствии приводит к синтезу PtdIns(3,4)P2 через PI3K-C2α11, а вновь синтезированный PtdIns(3,4)P2 затем привлекает доменные белки SNX9 и SNX18 PX-BAR, которые сужают шейку зарождающейся везикулы, чтобы в конечном итоге быть разрезаемым и высвобождаемым динамином, образуя везикулы. [3] [22]

PI(3,4)P2 играет еще одну возможную роль в PM, способствуя перестройкам цитоскелета через регуляторные белки актина, такие как ламеллиподин. [3] [23] Ламеллиподин привлекается к PM, где, как полагают, взаимодействует с PI(3,4)P2 через свой домен PH. Оказавшись в PM, он может регулировать сети актина ламеллиподий и миграцию клеток, взаимодействуя с белками, связывающими актин, такими как Ena/VASP. [24] [25] [26]

Ссылки

  1. ^ Димитриос Каратанассис; Роберт В. Стахелин; Херонимо Браво; Ольга Перишич; Кристин М Паколд; Вонхва Чо; Роджер Л. Уильямс (2002). «Связывание PX-домена p47phox с фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом и фосфатидной кислотой маскируется внутримолекулярным взаимодействием». Журнал ЭМБО . 21 (19): 5057–5068. doi : 10.1093/emboj/cdf519. ПМК  129041 . ПМИД  12356722.
  2. ^ ab Альбертс, Б.; Джонсон, А.; Льюис, Дж.; Морган, Д.; Рафф, М.; Робертс, К.; Уолтерс, П. (2015). Молекулярная биология клетки (шестое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0815344322.
  3. ^ abcdefghijk Гоццелино, Л.; Де Сантис, MC; Гуллуни, Ф.; Хирш, Э.; Мартини, М. (2020). «Передача сигналов PI (3,4) P2 при раке и метаболизме». Границы онкологии . 10 . дои : 10.3389/fonc.2020.00360 . ПМК 7136497 . ПМИД  32296634. Арт. № 360. 
  4. ^ ab Агранофф, Б. В.; Брэдли, Р. М.; Брэди, РО (1958). «Ферментативный синтез инозитолфосфатида». Журнал биологической химии . 233 (5): 1077–1083. doi : 10.1016/S0021-9258(19)77342-6 . PMID  13598735.
  5. ^ ab Epand, RM (2012). «Распознавание полиненасыщенных ацильных цепей ферментами, действующими на мембранные липиды». Biochimica et Biophysica Acta . 1818 : 957–962. doi : 10.1016/j.bbamem.2011.07.018 . PMID  21819965.
  6. ^ ab Balla, T. (2013). «Фосфоинозитиды: крошечные липиды с гигантским влиянием на регуляцию клеток». Physiological Reviews . 93 : 1019–1137. doi : 10.1152/physrev.00028.2012 . PMC 3962547. PMID  23899561 . 
  7. ^ Фернандес С., Айер С., Керр В. Г. Роль SHIP1 в развитии рака и воспалении слизистой оболочки. Ann NY Acad Sci. (2013) 1280:6–10. 10.1111/nyas.12038
  8. ^ Керр WG. Ингибитор и активатор: двойные функции SHIP в иммунитете и раке. Ann NY Acad Sci. (2011) 1217:1–17. 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x
  9. ^ Норрис ФА, Аткинс РЦ, Майерус ПВ. Клонирование ДНК и характеристика инозитолполифосфат-4-фосфатазы типа II. доказательства консервативного альтернативного сплайсинга в семействе 4-фосфатазы. J Biol Chem. (1997) 272:23859–64. 10.1074/jbc.272.38.23859
  10. ^ Gewinner C, Wang ZC, Richardson A, Teruya-Feldstein J, Etemadmoghadam D, Bowtell D и др. Доказательства того, что инозитолполифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухолей, который ингибирует сигнализацию PI3K. Cancer Cell. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
  11. ^ Фреч М., Анджелкович М., Ингли Э., Редди К.К., Фальк Дж.Р. , Хеммингс Б.А. Высокоаффинное связывание инозитолфосфатов и фосфоинозитидов с доменом гомологии плекстрина RAC/протеинкиназы B и их влияние на активность киназы. Журнал биологической химии. 1997;272(13):8474–8481.
  12. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард ТА., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Mol Cell. 2017;65(3):416-431.e6.
  13. ^ Alessi DR, James SR, Downes CP, Holmes AB, Gaffney P, Reese CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Current Biology. 1997;7(4).
  14. ^ Сарбасов Д.Д., Гертин ДА, Али СМ, ​​Сабатини Д.М. Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом Rictor-mTOR. Наука. 2005;307(5712):1098–101.
  15. ^ Alessi DR, James SR, Downes CP, Holmes AB, Gaffney P, Reese CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Current Biology. 1997;7(4).
  16. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард ТА., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Mol Cell. 2017;65(3):416-431.e6.
  17. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард ТА., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Mol Cell. 2017;65(3):416-431.e6.
  18. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард ТА., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Mol Cell. 2017;65(3):416-431.e6.
  19. ^ Gewinner C, Wang ZC, Richardson A, Teruya-Feldstein J, Etemadmoghadam D, Bowtell D и др. Доказательства того, что инозитолполифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухолей, который ингибирует сигнализацию PI3K. Cancer Cell. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
  20. ^ Posor Y, Eichhorn-Gruenig M, Puchkov D, Schoneberg J, Ullrich A, Lampe A, et al. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом. Nature. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
  21. ^ Nakatsu F, Perera RM, Lucast L, Zoncu R, Domin J, Gertler FB и др. . Инозитол 5-фосфатаза SHIP2 регулирует динамику эндоцитарных ямок, покрытых клатрином. J Cell Biol. (2010) 190:307–15. 10.1083/jcb.201005018
  22. ^ Posor Y, Eichhorn-Gruenig M, Puchkov D, Schoneberg J, Ullrich A, Lampe A, et al. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом. Nature. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
  23. ^ Хокинс ПТ, Стивенс ЛР. Новые доказательства сигнальных ролей PI(3,4)P2 в путях, регулируемых PI3K класса I и II. Biochem Soc Trans. (2016) 44:307–14. 10.1042/BST20150248
  24. ^ Krause M, Leslie JD, Stewart M, Lafuente EM, Valderrama F, Jagannathan R и др. Ламеллиподин, лиганд Ena/VASP, участвует в регуляции динамики ламеллиподий. Dev Cell. (2004) 7:571–83. 10.1016/j.devcel.2004.07.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. ^ Yoshinaga S, Ohkubo T, Sasaki S, Nuriya M, Ogawa Y, Yasui M и др. . Система липидов фосфатидилинозитола, ламеллиподин и Ena/VASP регулируют динамическую морфологию многополярных мигрирующих клеток в развивающейся коре головного мозга. J Neurosci. (2012) 32:11643–56. 10.1523/JNEUROSCI.0738-12.2012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. ^ (22) Като Т., Каваи К., Эгами Й., Какехи Й., Араки Н. Rac1-зависимая ламеллиподиальная подвижность в клетках рака предстательной железы PC-3, выявленная с помощью оптогенетического контроля активности Rac1. PLoS ONE. (2014) 9:e97749. 10.1371/journal.pone.0097749


  • в
  • т
  • е