Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование

Графическое представление физиологически обоснованной модели всего тела. Здесь оно разделено на семь тканевых/органных отсеков: мозг, легкие и сердце, поджелудочная железа, печень, кишечник, почки и жировая/мышечная ткань. Показаны потоки крови, Q, и концентрация, [X], интересующего вещества.

Моделирование фармакокинетики на физиологической основе (PBPK) — это метод математического моделирования для прогнозирования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) синтетических или природных химических веществ у людей и других видов животных. Моделирование PBPK используется в фармацевтических исследованиях и разработке лекарств, а также в оценке риска для здоровья для косметики или общих химикатов.

Модели PBPK стремятся быть механистическими, математически переписывая анатомические, физиологические, физические и химические описания явлений, вовлеченных в сложные процессы ADME. В этих моделях все еще присутствует большая степень остаточного упрощения и эмпиризма, но они имеют расширенную область применимости по сравнению с классическими, основанными на эмпирических функциях, фармакокинетическими моделями. Модели PBPK могут иметь чисто предсказательное применение, но другие применения, такие как статистический вывод, стали возможны благодаря разработке байесовских статистических инструментов, способных работать со сложными моделями. ^[1] Это справедливо как для оценки риска токсичности, так и для разработки терапевтических препаратов.

Модели PBPK пытаются априори полагаться на анатомическую и физиологическую структуру тела и, в определенной степени, на биохимию. Обычно это многокамерные модели с камерами, соответствующими предопределенным органам или тканям, с взаимосвязями, соответствующими кровотокам или лимфотокам (реже диффузиям). Можно записать систему дифференциальных уравнений для концентрации или количества вещества в каждой камере, а ее параметры представляют собой кровотоки, скорость легочной вентиляции, объемы органов и т. д., информация о которых доступна в научных публикациях. Действительно, описание тела, которое они делают, упрощено, и необходимо найти баланс между сложностью и простотой. Помимо преимущества, позволяющего привлекать априорную информацию о значениях параметров, эти модели также облегчают межвидовые транспозиции или экстраполяцию с одного способа введения на другой ( например , с ингаляционного на пероральный). Пример 7-камерной модели PBPK, подходящей для описания судьбы многих растворителей в организме млекопитающих, приведен на рисунке справа.

История

Первая фармакокинетическая модель, описанная в научной литературе ^[2], на самом деле была моделью PBPK. Однако она привела к вычислениям, которые в то время было трудно поддаются обработке. Затем внимание переключилось на более простые модели, ^[3] для которых можно было получить аналитические решения (такие решения представляли собой суммы экспоненциальных членов, что приводило к дальнейшим упрощениям). Доступность компьютеров и алгоритмов численного интегрирования ознаменовала возобновление интереса к физиологическим моделям в начале 1970-х годов. ^{[4] [5]} Для веществ со сложной кинетикой или в случаях, когда требовались межвидовые экстраполяции, простых моделей было недостаточно, и исследования физиологических моделей продолжились. ^{[6] [7] [8]} К 2010 году сотни научных публикаций описали и использовали модели PBPK, и по крайней мере две частные компании основали свой бизнес на своем опыте в этой области.

Построение модели PBPK

Уравнения модели следуют принципам массопереноса, динамики жидкости и биохимии, чтобы имитировать судьбу вещества в организме. ^[9] Компартменты обычно определяются путем группировки органов или тканей с похожей скоростью перфузии крови и содержанием липидов ( т. е. органов, для которых профили концентрации химических веществ по времени будут похожи). Порты входа (легкие, кожа, кишечный тракт...), порты выхода (почки, печень...) и целевые органы для терапевтического эффекта или токсичности часто остаются отдельными. Кость можно исключить из модели, если интересующее вещество не распространяется в ней. Связи между компартментами следуют физиологии ( например , поток крови на выходе из кишечника идет в печень и т. д. )

Основные уравнения переноса

Распределение препарата в ткани может быть ограничено по скорости либо перфузией, либо проницаемостью. ^{[10] [11]} Кинетика, ограниченная по скорости перфузии, применяется, когда мембраны тканей не представляют барьера для диффузии. Кровоток, предполагая, что препарат транспортируется в основном кровью, как это часто бывает, является тогда ограничивающим фактором для распределения в различных клетках организма. Это обычно верно для небольших липофильных препаратов. При ограничении перфузии мгновенная скорость поступления количества препарата в отсек просто равна объемной скорости потока (крови) через орган, умноженной на поступающую концентрацию крови. В этом случае; для общего отсека i дифференциальное уравнение для количества Q _i вещества, которое определяет скорость изменения этого количества, имеет вид:

${\displaystyle {dQ_{i} \over dt}=F_{i}(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}})}$

где F _i — кровоток (обозначенный как Q на рисунке выше), C _{art —} концентрация поступающей артериальной крови, P _{i —} коэффициент распределения ткани по крови, а V _i — объем отсека i .

Полный набор дифференциальных уравнений для 7-камерной модели, показанной выше, можно представить в виде следующей таблицы:

Вышеуказанные уравнения включают только транспортные термины и не учитывают входы или выходы. Они могут быть смоделированы с помощью определенных терминов, как в следующем.

Моделирование входных данных

Моделирование входных данных необходимо для создания осмысленного описания фармакокинетики химического вещества. В следующих примерах показано, как записывать соответствующие уравнения.

Проглатывание

При работе с пероральной болюсной дозой ( например, приемом таблетки) абсорбция первого порядка является очень распространенным предположением. В этом случае уравнение кишечника дополняется входным членом с константой скорости абсорбции K _a :

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}}$

Для этого необходимо определить уравнение для количества потребляемой пищи, присутствующей в просвете кишечника:

${\displaystyle {dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}}$

При отсутствии кишечного отделения ввод может осуществляться непосредственно в печень. Однако в этом случае локальный метаболизм в кишечнике может быть описан неправильно. Случай приблизительно непрерывного всасывания ( например, через питьевую воду) можно смоделировать с помощью скорости всасывания нулевого порядка (здесь R _ing в единицах массы с течением времени):

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}}$

Можно использовать более сложную модель абсорбции кишечника. В этих моделях дополнительные отсеки описывают различные секции просвета кишечника и ткани. Можно учитывать pH кишечника, время транзита и наличие активных транспортеров. ^[12]

Депо кожи

Поглощение химиката, нанесенного на кожу, также можно смоделировать с использованием членов первого порядка. В этом случае лучше всего отделить кожу от других тканей, чтобы дополнительно дифференцировать открытую кожу и неоткрытую кожу, и дифференцировать жизнеспособную кожу (дерму и эпидермис) от рогового слоя ( фактического верхнего слоя кожи, который открыт). Такой подход используется в [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., в печати, Многомасштабные подходы к моделированию для оценки безопасности косметических ингредиентов, Токсикология. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

Необработанный роговой слой просто обменивается с лежащей ниже жизнеспособной кожей путем диффузии:

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})}$

где - коэффициент распределения, - общая площадь поверхности кожи, - доля площади поверхности кожи, подвергающаяся воздействию, ... ${\displaystyle K_{p}}$ ${\displaystyle S_{s}}$ ${\displaystyle f_{S_{e}}}$

Для жизнеспособной кожи, не подвергавшейся воздействию:

${\displaystyle {dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}}$

Для открытого рогового слоя кожи :

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})}$

для жизнеспособной кожи, открытой:

${\displaystyle {dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}}$

dt(QSkin_u) и dt(QSkin_e) питаются артериальной кровью и возвращаются в венозную кровь.

Более сложные модели диффузии были опубликованы [ссылка для добавления].

Внутривенная инъекция

Внутривенная инъекция является распространенным клиническим путем введения. (будет завершено)

Вдыхание

Вдох происходит через легкие и его трудно отделить от выдоха (будет дополнено)

Моделирование метаболизма

Существует несколько способов моделирования метаболизма. Для некоторых моделей предпочтительна линейная скорость экскреции. Этого можно добиться с помощью простого дифференциального уравнения. В противном случае для более точного результата обычно подходит уравнение Михаэлиса-Ментен , как указано ниже.

${\displaystyle v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}}$.

Использование моделирования PBPK

Моделированные кривые концентрации препарата в плазме с течением времени после внутривенной инфузии и многократного приема внутрь. Препарат имеет период полувыведения 4 часа и кажущийся объем распределения 10 литров.

Фармакокинетическая модель поступления лекарств в опухоль. (A) Схематическая иллюстрация сосуда опухоли, иллюстрирующая потерю гладкомышечных клеток, локальную деградацию внеклеточного матрикса и повышенную проницаемость эндотелия. (B) Иллюстрация фармакокинетической модели с учетом эффекта EPR. Константы скорости kp и kd описывают обмен с периферическим объемом. Константы скорости kepr и kb описывают экстравазацию из кровообращения в опухоль и интравазацию обратно в кровообращение соответственно. Константа скорости kel представляет собой клиренс почками, MPS и любыми другими процессами элиминации, не связанными с опухолью, так что когда kb = 0, k10 = kepr + kel, где kel — константа скорости элиминации. (C) Стандартная двухкомпартментная модель с центральным и периферическим компартментами. c1 и c2 представляют собой концентрацию препарата в крови (центральный компартмент) и нормальной ткани (периферический компартмент) соответственно. Константа скорости первого порядка k10 описывает все пути элиминации, включая клиренс почками, поглощение MPS и накопление опухолью. Константы скорости первого порядка k12 и k21 описывают обмен между двумя отсеками. Обратите внимание, что kp = k12, kd = k21. (D) Двухотсековая модель, определенная в терминах количества препарата, где Nbl — количество препарата в крови (мг), а Np — количество в периферической ткани (мг). (E) Трехотсековая модель с добавлением опухолевого «отсека», где Nt — количество препарата в опухоли. Обмен с опухолью описывается константами скорости kepr и kb соответственно. Константа скорости kel описывает пути элиминации, включая клиренс почками и поглощение MPS, но не включает накопление опухолью. ^[13]

Модели PBPK являются компартментальными моделями, как и многие другие, но у них есть несколько преимуществ по сравнению с так называемыми «классическими» фармакокинетическими моделями, которые менее основаны на физиологии. Модели PBPK могут быть сначала использованы для абстрагирования и в конечном итоге согласования разрозненных данных (из физико-химических или биохимических экспериментов, фармакологических или токсикологических экспериментов in vitro или in vivo и т. д. ). Они также дают доступ к внутренним концентрациям химических веществ или их метаболитов в организме, и в частности к месту их воздействия, будь то терапевтическое или токсическое. Наконец, они также помогают интерполяции и экстраполяции знаний между:

• Дозы: например, от высоких концентраций, обычно используемых в лабораторных экспериментах, до тех, которые встречаются в окружающей среде.
• Продолжительность экспозиции: например , от непрерывной до прерывистой или от однократной до многократной экспозиции
• Пути введения: например , от вдыхания до приема внутрь
• Виды: например , транспозиции от грызунов к человеку, перед первым введением препарата субъектам клинического испытания или когда эксперименты на людях считаются неэтичными, например, когда соединение токсично и не оказывает терапевтического эффекта.
• Индивидуумы: например , от мужчин к женщинам, от взрослых к детям, от небеременных женщин к беременным
• От in vitro к in vivo . ^[14]

Некоторые из этих экстраполяций являются «параметрическими»: для достижения экстраполяции необходимы только изменения входных данных или значений параметров (обычно это касается экстраполяций дозы и времени). Другие являются «непараметрическими» в том смысле, что необходимо изменение самой структуры модели ( например , при экстраполяции на беременную женщину следует добавить уравнения для плода).

Благодаря механистической основе моделей PBPK, еще одним потенциальным применением моделирования PBPK является проверка гипотез. Например, если лекарственное соединение показало более низкую, чем ожидалось, пероральную биодоступность, можно оценить различные структуры моделей (т. е. гипотезы) и значения параметров, чтобы определить, какие модели и/или параметры обеспечивают наилучшее соответствие наблюдаемым данным. Если гипотеза о том, что метаболизм в кишечнике несет ответственность за низкую биодоступность, дала наилучшее соответствие, то результаты моделирования PBPK подтверждают эту гипотезу по сравнению с другими оцененными гипотезами.

Таким образом, моделирование PBPK может быть использовано, в частности , для оценки участия транспорта, опосредованного переносчиками, насыщения клиренса, энтерогепатической рециркуляции исходного соединения, внепеченочной/внекишечной элиминации; более высокой растворимости in vivo , чем прогнозируется in vitro ; задержки опорожнения желудка, вызванной лекарственными средствами; потери в кишечнике и региональных вариаций всасывания в кишечнике. ^[15]

Ограничения и расширения моделирования PBPK

Каждый тип метода моделирования имеет свои сильные стороны и ограничения. Моделирование PBPK не является исключением. Одним из ограничений является потенциал для большого количества параметров, некоторые из которых могут быть коррелированы. Это может привести к проблемам идентифицируемости и избыточности параметров. Однако возможно (и обычно делается) явно моделировать корреляции между параметрами (например, нелинейные зависимости между возрастом, массой тела, объемами органов и кровотоками).

После присвоения численных значений каждому параметру модели PBPK обычно используется специализированное или общее компьютерное программное обеспечение для численного интегрирования набора обыкновенных дифференциальных уравнений, подобных описанным выше, для вычисления численного значения каждого отсека при указанных значениях времени (см. Программное обеспечение). Однако, если такие уравнения включают только линейные функции каждого значения отсека или при ограничивающих условиях (например, когда входные значения остаются очень малыми), которые гарантируют, что такая линейность будет близко аппроксимирована, такие уравнения могут быть решены аналитически для получения явных уравнений (или, при этих ограничивающих условиях, очень точных аппроксимаций) для средневзвешенного по времени (TWA) значения каждого отсека как функции значения TWA каждого указанного входа (см., например, ^{[16] [17]} ).

Модели PBPK могут опираться на модели предсказания химических свойств ( модели QSAR или модели предиктивной химии) с одной стороны. Например, модели QSAR могут использоваться для оценки коэффициентов распределения. Они также распространяются на системные биологические модели метаболических путей, но не предназначены для их замены. Они также параллельны моделям физиома , но не нацелены на моделирование физиологических функций за пределами циркуляции жидкости в деталях. Фактически, четыре вышеуказанных типа моделей могут усиливать друг друга при интеграции. ^[18]

Ссылки

1. Gelman, A.; Bois, FY; Jiang, J. (1996). «Физиологический фармакокинетический анализ с использованием популяционного моделирования и информативных априорных распределений». Журнал Американской статистической ассоциации . 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX  10.1.1.44.2288 . doi :10.1080/01621459.1996.10476708.
2. Теорелл, Т. (1937). «Кинетика распределения веществ, вводимых в организм». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 57 : 205–240.
3. Gibaldi M. и Perrier D. (1982). Фармакокинетика, второе издание, исправленное и дополненное . Нью-Йорк: Marcel Dekker.
4. Бишофф, КБ; Дедрик, РЛ; Захарко, ДС; Лонгстрет, ДЖА (1971). «Фармакокинетика метотрексата». Журнал фармацевтических наук . 60 (8): 1128–1133. doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID  5127083.
5. Дедрик, Р. Л.; Форрестер, Д. Д.; Кэннон, Дж. Н.; Эль Дарир, СМ; Меллетт, Л. Б. (1973). «Фармакокинетика дезаминирования 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (ARA-C) у нескольких видов». Биохимическая фармакология . 22 (19): 2405–2417. doi :10.1016/0006-2952(73)90342-0. PMID  4200888.
6. Gerlowski, LE; Jain, RK (1983). «Физиологическое фармакокинетическое моделирование: принципы и приложения». Журнал фармацевтических наук . 72 (10): 1103–1127. doi :10.1002/jps.2600721003. PMID  6358460.
7. Droz, PO; Guillemin, MP (1983). «Воздействие стирола на человека — V. Разработка модели биологического мониторинга». Международный архив охраны труда и окружающей среды . 53 (1): 19–36. doi :10.1007/bf00406174. PMID  6654499. S2CID  21135553.
8. Лутц, Р. Дж.; Дедрик, Р. Л.; Туэй, Д.; Сайпс, Г.; Андерсон, М. В.; Мэтьюз, Х. Б. (1984). «Сравнение фармакокинетики нескольких полихлорированных бифенилов у мышей, крыс, собак и обезьян с помощью физиологической фармакокинетической модели». Метаболизм и распределение лекарств . 12 (5): 527–535. PMID  6149901.
9. Campbell JL Jr, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd (2012). "Физиологическое обоснованное фармакокинетическое/токсикокинетическое моделирование". Computational Toxicology . Methods in Molecular Biology. Vol. 929. pp. 439–499. doi :10.1007/978-1-62703-050-2_18. ISBN 978-1-62703-049-6. PMID  23007440.
10. Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). «Оценка минимального коэффициента проницаемости у крыс для распределения тканей с ограниченной перфузией в фармакокинетике всего тела на основе физиологических данных». European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 115 : 1–17. doi :10.1016/j.ejpb.2017.01.026. PMID  28215648. S2CID  3455193.
11. Эспие, Паскаль; Титгат, Доминик; Сарджентини-Майер, Мария-Лаура; Поггези, Итало; Ватле, Жан-Батист (2009). «Физиологическая фармакокинетика (PBPK)». Обзоры метаболизма лекарств . 41 (3): 391–407. doi :10.1080/10837450902891360. ISSN  1097-9883. PMID  19601719. S2CID  20219523.
12. Darwich, AS; Pade D; Ammori BJ; Jamei M; Ashcroft DM; Rostami-Hodjegan A (2012). «Механистическая фармакокинетическая модель для оценки модифицированной биодоступности пероральных препаратов после бариатрической операции у пациентов с патологическим ожирением: взаимодействие между метаболизмом стенки кишечника CYP3A, проницаемостью и растворением». Журнал фармации и фармакологии . 64 (7): 1008–1024. doi : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . PMID  22686346. S2CID  46066754.
13.  В данной статье использованы тексты Д. Вонга, Мао Йе, Мартина Б. Ульмшнайдера, Питера К. Сирсона, доступные по лицензии CC BY 4.0.
14. Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Meek B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "Физиологически обоснованное кинетическое моделирование (моделирование PBK): соответствие повестке дня 3R - Отчет и рекомендации семинара ECVAM 63a". Альтернативы лабораторным животным . 35 (6): 661–671. doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID  18186671. S2CID  1247463.
15. Peters, SA (2008). «Оценка общей физиологически обоснованной фармакокинетической модели для анализа формы линии». Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. doi :10.2165/00003088-200847040-00004. PMID  18336055. S2CID  10598918.
16. Боген, КТ (1988). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай трихлорэтилена». Регулирующая токсикология и фармакология . 8 (4): 447–466. doi :10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID  3222486.
17. Боген, КТ; Холл, ЛК (1989). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай 1,1,1-трихлорэтана (метилхлороформа)». Регулирующая токсикология и фармакология . 10 (1): 26–50. doi :10.1016/0273-2300(89)90011-1. PMID  2672126.
18. Bois, FY (2009). «Физиологическое моделирование и прогнозирование взаимодействия лекарств». Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology . 106 (3): 154–161. doi : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . PMID  19912164.

Дополнительные ссылки:

• Балант LG (1990). «Физиологическое фармакокинетическое моделирование». Xenobiotica . 20 (11): 1241–1257. doi :10.3109/00498259009046841. PMID  2275217.
• Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). "PBPK-моделирование межиндивидуальной изменчивости фармакокинетики химических веществ окружающей среды" (PDF) . Токсикология . 278 (3): 256–267. doi :10.1016/j.tox.2010.06.007. PMID  20600548.
• Менцель Д. (1987). «Физиологическое фармакокинетическое моделирование». Environmental Science and Technology . 21 (10): 944–950. doi :10.1021/es50001a004. PMID  19994989.
• Рэмси Дж., Андерсен М. (1984). «Физиологически обоснованное описание ингаляционной фармакокинетики стирола у крыс и людей». Токсикология и прикладная фармакология . 73 (1): 159–175. doi :10.1016/0041-008x(84)90064-4. PMID  6710512.
• Редди М. и др. (2005) Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование: наука и применение , Wiley-Interscience.
• Питерс С.А. (2012) Моделирование и имитация физиологической фармакокинетики (PBPK) , Wiley.

Форумы

• Ecotoxmodels — сайт, посвященный математическим моделям в экотоксикологии.

Программное обеспечение

Специальное программное обеспечение:

• БиоДМЕТ
• ГастроПлюс
• Максим2
• ПК-Сим
• ПККвест
• PSE: gCOAS
• Simcyp Симулятор
• Рабочий стол ADME

Общее программное обеспечение:

• АДАПТ 5
• Мадонна из Беркли
• COPASI: Симулятор биохимической системы
• Эколего
• Бесплатное программное обеспечение для моделирования: GNU MCSIM
• Октава GNU
• Matlab PottersWheel
• ModelMaker
• Физиолаб
• Пакет R deSolve
• СААМ II
• Phoenix WinNonlin/NLME/IVIVC/Trial Simulator