stringtranslate.com

Заменитель крови

Кровозаменитель (также называемый искусственной кровью или суррогатом крови ) — вещество, используемое для имитации и выполнения некоторых функций биологической крови . Целью проекта является создание альтернативы переливанию крови , при котором кровь или продукты на ее основе передаются от одного человека к другому. До сих пор не существует общепризнанных кровезаменителей , переносящих кислород , что является типичной целью переливания эритроцитов ; однако существуют широко доступные расширители объема крови, не предназначенные для случаев, когда требуется только восстановление объема. Они помогают врачам и хирургам избежать рисков передачи болезней и подавления иммунитета, решить проблему хронической нехватки доноров крови и решить проблемы Свидетелей Иеговы и других лиц, которые имеют религиозные возражения против переливания крови.

Основными категориями «переносящих кислород» кровезаменителей являются переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC) [1] и перфторуглеродные эмульсии . [2] Кислородная терапия проходит клинические испытания в США и Европейском Союзе , а Hemopure доступен в Южной Африке .

История

После того, как Уильям Харви открыл кровеносные пути в 1616 году, многие люди пытались использовать такие жидкости, как пиво, моча, молоко и кровь нечеловеческих животных, в качестве заменителей крови. [3] Сэр Кристофер Рен предложил вино и опиум в качестве заменителя крови. [4]

В начале 20 века развитие современной трансфузионной медицины, инициированное работами Ландштейнера и соавторов, открыло возможность понять общий принцип серологии групп крови . [5] Одновременно значительный прогресс был достигнут в области физиологии сердца и кровообращения, а также в понимании механизма транспорта кислорода и оксигенации тканей. [6] [7]

Ограничения в прикладной трансфузионной медицине, особенно в чрезвычайных ситуациях, таких как Вторая мировая война, заложили основу для ускоренных исследований в области заменителей крови. [8] Ранние попытки и оптимизм в разработке заменителей крови очень быстро столкнулись со значительными побочными эффектами, которые не могли быть быстро устранены из-за уровня знаний и технологий, доступных в то время. Появление ВИЧ в 1980-х годах дало новый импульс разработке безопасных для инфекций заменителей крови. [4] Обеспокоенность общественности по поводу безопасности кровоснабжения еще больше усилилась из-за коровьего бешенства . [4] [9] Продолжающееся снижение донорства крови в сочетании с возросшим спросом на переливание крови (повышение старения населения, увеличение частоты инвазивной диагностики, химиотерапии и обширных хирургических вмешательств, теракты, международные военные конфликты) и позитивной оценкой инвесторов в биотехнологической отрасли созданы благоприятные условия для дальнейшей разработки кровезаменителей. [9]

Усилия по разработке заменителей крови были вызваны желанием заменить переливание крови в чрезвычайных ситуациях, в местах, где инфекционные заболевания эндемичны и высок риск заражения продуктами крови , где может отсутствовать охлаждение для сохранения крови и где его может не быть. быть возможным или удобным найти совпадения по группам крови . [10]

В 2023 году DARPA объявило о финансировании двенадцати университетов и лабораторий для исследований синтетической крови. Ожидается, что испытания на людях пройдут в период 2028-2030 годов. [11]

Подходы

Усилия были сосредоточены на молекулах, способных переносить кислород , и большая часть работ была сосредоточена на рекомбинантном гемоглобине , который обычно переносит кислород, и перфторуглеродах (ПФУ), химических соединениях, которые могут переносить и выделять кислород. [10] [12]

Первым одобренным заменителем крови, переносящим кислород, был продукт на основе фторуглерода под названием Fluosol -DA-20, производимый Зеленым Крестом Японии. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1989 году. Из-за ограниченного успеха, сложности использования и побочных эффектов он был отозван в 1994 году. Однако Fluosol-DA остается единственным кислородным терапевтическим средством, когда-либо полностью одобренным FDA. По состоянию на 2017 год ни один продукт на основе гемоглобина не был одобрен. [10]

На основе перфторуглерода

Перфторхимические вещества не растворяются в воде и не смешиваются с кровью, поэтому эмульсии необходимо готовить путем диспергирования небольших капель ПФУ в воде . Затем эту жидкость смешивают с антибиотиками , витаминами , питательными веществами и солями , образуя смесь, содержащую около 80 различных компонентов и выполняющую многие жизненно важные функции естественной крови. Частицы ПФУ составляют около1/40размер диаметра эритроцита ( RBC). Этот небольшой размер может позволить частицам ПФУ проходить через капилляры , через которые не текут эритроциты. Теоретически это может принести пользу поврежденным, страдающим от кровоизлияния тканям , до которых обычные эритроциты не могут добраться. Растворы ПФУ могут переносить кислород настолько хорошо, что млекопитающие , включая человека , могут выжить, вдыхая жидкий раствор ПФУ, называемый жидкостным дыханием . [ нужна цитата ]

Кровезаменители на основе перфторуглеродов полностью искусственные; это дает преимущества перед кровезаменителями, основанными на модифицированном гемоглобине, такие как неограниченные производственные возможности, способность подвергаться термической стерилизации, а также эффективная доставка кислорода и удаление углекислого газа с помощью ПФУ. ПФУ в растворе действуют как внутрисосудистый переносчик кислорода, временно увеличивая доставку кислорода к тканям. ПФУ удаляются из кровотока в течение 48 часов посредством обычной процедуры очистки организма от частиц в крови – выдоха. Частицы ПФУ в растворе могут переносить в несколько раз больше кислорода на кубический сантиметр (см3), чем кровь, и при этом в 40–50 раз меньше, чем гемоглобин. [ нужна цитата ]

Флуозол изготавливался в основном из перфтордекалина или перфтортрибутиламина , суспендированных в эмульсии альбумина . Он был разработан в Японии и впервые испытан в США в ноябре 1979 года. [13] Чтобы «загрузить» в него достаточное количество кислорода, люди, которым его вводили, должны были дышать чистым кислородом через маску или в барокамере. . [14] Он был одобрен FDA в 1989 году, [15] и был одобрен в восьми других странах. [ нужна цитация ] Его использование было связано с уменьшением ишемических осложнений и увеличением отека легких и застойной сердечной недостаточности. [16] Из-за трудностей с хранением эмульсии флуозола (хранение в замороженном состоянии и повторное нагревание) его популярность снизилась, и его производство прекратилось в 1994 году. [10]

Oxygent представлял собой стабилизированную лецитином эмульсию ПФУ второго поколения , которая разрабатывалась Alliance Pharmaceuticals. [21] [1] [22] В 2002 году исследование фазы III было досрочно остановлено из-за увеличения частоты инсультов в исследуемой группе. [23]

На основе гемоглобина

Гемоглобин является основным компонентом эритроцитов, составляя около 33% клеточной массы. Продукты на основе гемоглобина называются переносчиками кислорода на основе гемоглобина (HBOC). [1]

Немодифицированный бесклеточный гемоглобин бесполезен в качестве кровезаменителя, поскольку его сродство к кислороду слишком велико для эффективной оксигенации тканей, период полураспада во внутрисосудистом пространстве слишком короток, чтобы быть клинически полезным, он имеет тенденцию подвергаться диссоциации в димерах. с последующим повреждением почек и токсичностью, а также потому, что свободный гемоглобин имеет тенденцию поглощать оксид азота, вызывая вазоконстрикцию. [4] [24] [25] [26]

Усилия по преодолению этой токсичности включали создание генетически модифицированных версий, сшивание , полимеризацию и инкапсуляцию. [10]

HemAssist, гемоглобин, сшитый диаспирином (DCLHb), был разработан компанией Baxter Healthcare ; это был наиболее широко изученный из кровезаменителей на основе гемоглобина, который использовался более чем в дюжине исследований на животных и клинических исследованиях. [8] Он достиг III фазы клинических испытаний, в которых он потерпел неудачу из-за повышенной смертности в исследуемой группе, в основном из-за тяжелых вазоконстрикционных осложнений. [10] [8] Результаты были опубликованы в 1999 году. [27]

Hemolink (Hemosol Inc., Миссиссога, Канада) представлял собой раствор гемоглобина, который содержал сшитый человеческий гемоглобин, полимеризованный о-рафинозой. [10] У Hemosol возникли трудности после того, как испытания фазы II были остановлены в 2003 году по соображениям безопасности [28] и объявлено о банкротстве в 2005 году. [29]

Hemopure был разработан Biopure Corp и представлял собой химически стабилизированный сшитый бычий (коровий) гемоглобин в солевом растворе, предназначенный для использования человеком; компания разработала тот же продукт под торговым названием «Оксиглобин» для ветеринарного применения у собак. Оксиглобин был одобрен в США и Европе и был представлен ветеринарным клиникам и больницам в марте 1998 года. Hemopure был одобрен в Южной Африке и России. Biopure подала заявку на защиту от банкротства в 2009 году. [ 30 ] Ее активы впоследствии были приобретены HbO2 Therapeutics в 2014 году .

PolyHeme разрабатывался в течение 20 лет компанией Northfield Laboratories и начинался как военный проект после войны во Вьетнаме. Это человеческий гемоглобин, извлеченный из эритроцитов, затем полимеризованный и затем включенный в раствор электролита. В апреле 2009 года FDA отклонило заявку Northfield на получение биологической лицензии [31] , а в июне 2009 года Northfield подала заявление о банкротстве. [32]

Декстран-гемоглобин был разработан компанией Dextro-Sang Corp как ветеринарный продукт и представлял собой конъюгат полимерного декстрана с человеческим гемоглобином. [ нужна цитата ]

Hemotech был разработан HemoBiotech и представлял собой химически модифицированный гемоглобин.

Компания Somatogen разработала генетически модифицированный сшитый тетрамер, который он назвал Optro. Он потерпел неудачу во второй фазе испытаний, и разработка была остановлена. [10]

Пиридоксилированный гемоглобин, конъюгированный с полиоксиэтиленом, был создан учеными из Аджиномото и в конечном итоге разработан Apex Biosciences, дочерней компанией Curacyte AG; он назывался «PHP» и потерпел неудачу в исследовании фазы III, опубликованном в 2014 году, из-за повышенной смертности в контрольной группе [10] [33] , что привело к закрытию Curacyte. [34]

Аналогичным образом, Hemospan был разработан компанией Sangart и представлял собой пегилированный гемоглобин, поставляемый в порошкообразной форме. Хотя первые испытания были многообещающими, у Сангарта закончилось финансирование, и он закрылся. [10]

Стволовые клетки

Стволовые клетки предлагают возможный способ производства переливаемой крови. Исследование, проведенное Giarratana et al. [35] описывают крупномасштабное производство ex-vivo зрелых клеток крови человека с использованием гемопоэтических стволовых клеток . Культивируемые клетки имели такое же содержание гемоглобина и морфологию, что и нативные эритроциты. Авторы утверждают, что эти клетки имели почти нормальную продолжительность жизни по сравнению с естественными эритроцитами. [ нужна цитата ]

Ученые из экспериментального подразделения Министерства обороны США начали создавать искусственную кровь для использования в отдаленных районах и быстрее переливать кровь раненым солдатам в 2010 году. [36] Кровь производится из гемопоэтических стволовых клеток, удаленных из пуповины между человеческая мать и новорожденный с помощью метода, называемого фармингом крови . В прошлом фарминг использовался на животных и растениях для создания медицинских веществ в больших количествах. Каждая пуповина может производить примерно 20 единиц крови. Кровь производится для Агентства передовых оборонных исследовательских проектов компанией Arteriocyte. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов проверило и подтвердило безопасность этой крови на основе ранее предоставленной О-отрицательной крови. Использование этой конкретной искусственной крови снизит затраты на единицу крови с 5000 долларов до 1000 долларов или меньше. [36] Эта кровь также будет служить донором для всех распространенных групп крови . [37]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Кон, Клаудия С.; Кушинг, Мелисса М. (1 апреля 2009 г.). «Кислородная терапия: перфторуглероды и безопасность заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . Переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC): будущее в реанимации? 25 (2): 399–414. дои : 10.1016/j.ccc.2008.12.007. ПМИД  19341916.
  2. ^ Хенкель-Хонке, Т.; Олек, М. (2007). «Искусственные переносчики кислорода: текущий обзор» (PDF) . Журнал ААНА . 75 (3): 205–211. PMID  17591302. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Проверено 9 февраля 2016 г.
  3. ^ Саркар, С. (2008). «Искусственная кровь». Индийский журнал медицины критических состояний . 12 (3): 140–144. дои : 10.4103/0972-5229.43685 . ПМЦ 2738310 . ПМИД  19742251. 
  4. ^ abcd Squires JE (2002). «Искусственная кровь». Наука . 295 (5557): 1002–5. Бибкод : 2002Sci...295.1002S. дои : 10.1126/science.1068443. PMID  11834811. S2CID  35381400.
  5. ^ Бултон, FE (декабрь 2013 г.). «Переливание крови; дополнительные исторические аспекты. Часть 1. Рождение трансфузионной иммунологии». Трансфузиологическая медицина (Оксфорд, Англия) . 23 (6): 375–81. дои : 10.1111/tme.12075. PMID  24003949. S2CID  9038280.
  6. ^ Фейгл, Е.О. (январь 1983 г.). «Коронарная физиология». Физиологические обзоры . 63 (1): 1–205. doi :10.1152/physrev.1983.63.1.1. ПМИД  6296890.
  7. ^ Лахири, С. (апрель 2000 г.). «Исторические перспективы клеточного восприятия кислорода и реакции на гипоксию». Журнал прикладной физиологии . 88 (4): 1467–73. дои : 10.1152/яп.2000.88.4.1467. PMID  10749843. S2CID  18810282.
  8. ^ abc Рид TJ (2003). «Переносчики кислорода на основе гемоглобина: мы уже там?». Переливание . 43 (2): 280–7. дои : 10.1046/j.1537-2995.2003.00314.x. PMID  12559026. S2CID  21410359.
  9. ^ ab Goodnough LT, Бречер М.Э., Кантер М.Х., AuBuchon JP (1999). «Трансфузиология. Первая из двух частей — переливание крови». Н. англ. Дж. Мед. 340 (6): 438–47. дои : 10.1056/NEJM199902113400606. ПМИД  9971869.
  10. ^ abcdefghij Алаяш, AI (4 января 2017 г.). «Кровезаменители на основе гемоглобина и лечение серповидноклеточной анемии: больше вреда, чем помощи?». Биомолекулы . 7 (1): 2. дои : 10.3390/biom7010002 . ПМЦ 5372714 . ПМИД  28054978. 
  11. ↑ Вебстер, Ханна (4 февраля 2023 г.). «DARPA вкладывает 46,4 миллиона долларов в разработку синтетической крови». ЭМС1 . Проверено 17 февраля 2023 г.
  12. ^ Реми Б., Деби-Дюпон Дж., Лами М. (1999). «Заменители эритроцитов: фторуглеродные эмульсии и растворы гемоглобина». Бр. Мед. Бык. 55 (1): 277–98. дои : 10.1258/0007142991902259 . ПМИД  10695091.
  13. ^ «Искусственная кровь, переданная Свидетелям Иеговы при первом использовании в Америке» . Нью-Йорк Таймс . 21 ноября 1979 года.
  14. ^ Мариб, Элейн Никпон. Анатомия и физиология человека . 4-е изд. Менло-Парк, Калифорния: Addison Wesley Longman, Inc., 1998. 650.
  15. ^ Бруно, С.; Ронда, Л.; Фаджиано, С.; Беттати, С.; Моцарелли, А. (2010). «Доставка кислорода через аллостерические эффекторы гемоглобина и кровезаменителей». Медицинская химия Бургера и открытие лекарств . дои : 10.1002/0471266949.bmc048.pub2. ISBN 978-0471266945.
  16. ^ Уолл, TC; Калифф, РМ; Бланкеншип, Дж.; Тэлли, доктор медицинских наук; Танненбаум, М.; Швайгер, М.; Гасиох, Г.; Коэн, доктор медицины; Санс, М.; Леймбергер, JD (1994). «Внутривенное введение флуозола в лечении острого инфаркта миокарда. Результаты тромболизиса и ангиопластики при инфаркте миокарда 9. Исследовательская группа TAMI 9». Тираж . 90 (1): 114–120. дои : 10.1161/01.CIR.90.1.114 . ПМИД  8025985.
  17. ↑ Йоффи, Линн (1 мая 2008 г.). «Оксициты являются переносчиками кислорода, а не «искусственной» кровью». Сердечно-сосудистые устройства и лекарства . Проверено 28 ноября 2021 г.
  18. ^ «Безопасность и переносимость оксицитов у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) (STOP-TBI)» . 11 ноября 2014 г.
  19. ^ Маевский, Э; Иваницкий, Г; Богданова Л; Аксенова О.; Кармен, Н; Жибурт, Э; Сенина Р; Пушкин, С; Масленников И; Орлов А; Мариничева, И (2005). «Клинические результаты применения Перфторана: настоящее и будущее». Искусственные клетки, кровезаменители и биотехнология . 33 (1): 37–46. doi : 10.1081/BIO-200046654. PMID  15768564. S2CID  39902507.
  20. ^ «Эффекты NVX-108 как радиационного сенсибилизатора при глиобластоме (GBM)» . 26 февраля 2019 г.
  21. ^ Воробьев, С.И. (19 августа 2009 г.). «Эмульсии перфторуглеродов первого и второго поколения». Фармацевтически-химический журнал . 43 (4): 209–218. дои : 10.1007/s11094-009-0268-1. ISSN  0091-150X. S2CID  4890416.
  22. ^ Кон, Клаудия С.; Кушинг, Мелисса М. (2009). «Кислородная терапия: перфторуглероды и безопасность заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . 25 (2): 399–414. дои : 10.1016/j.ccc.2008.12.007. ПМИД  19341916.
  23. ^ Ниилер, Эрик (1 октября 2002 г.). «Неудачи компаний, производящих заменители крови». Природная биотехнология . 20 (10): 962–963. дои : 10.1038/nbt1002-962. ISSN  1087-0156. PMID  12355103. S2CID  9147818.
  24. ^ Эмберсон, Уильям; Дженнингс Дж.; Род К. (1949). «Клинический опыт применения солевых растворов гемоглобина». Журнал прикладной физиологии . 1 (7): 469–489. дои : 10.1152/яп.1949.1.7.469. ПМИД  18104040.
  25. ^ Цзинь-Ю Чен; Мишель Скербо; Джордж Крамер (август 2009 г.). «Обзор заменителей крови: изучение истории, результатов клинических испытаний и этики переносчиков кислорода на основе гемоглобина». Клиники (Сан-Паулу) . 64 (8): 803–813. дои : 10.1590/S1807-59322009000800016. ПМК 2728196 . ПМИД  19690667. 
  26. ^ Натансон С., Керн С.Дж., Лурье П., Бэнкс С.М., Вулф С.М. (май 2008 г.). «Бесклеточные кровезаменители на основе гемоглобина и риск инфаркта миокарда и смерти: метаанализ». ДЖАМА . 299 (19): 2304–12. дои : 10.1001/jama.299.19.jrv80007. ПМЦ 10802128 . ПМИД  18443023. 
  27. ^ Слоан, EP; Кенигсберг, М; Вейр, ВБ; Кларк, Дж. М.; О'Коннор, Р.; Олингер, М; Цидулка, Р. (февраль 2015 г.). «Неотложная реанимация пациентов, участвующих в исследовании клинической эффективности сшитого гемоглобина диаспирина (DCLHb) в США». Догоспитальная медицина и медицина катастроф . 30 (1): 54–61. дои : 10.1017/S1049023X14001174. PMID  25499006. S2CID  206310955.
  28. ↑ Зер, Леонард (21 июня 2003 г.). «Испытания оставляют Гемосол в критическом состоянии». Глобус и почта .
  29. ^ «Hemosol объявляет о неплатежеспособности; акции находятся на рассмотрении TSX» . Новости ЦБК . 25 ноября 2005 г.
  30. ↑ Biopure предоставляет помощь PR Newswire, 16 июля 2009 г.
  31. ^ «FDA отвергает заменитель крови Нортфилда» . Жестокая биотехнология . 1 мая 2009 г.
  32. ^ «Лаборатории Northfield ликвидировать в соответствии с главой 11» . Рейтер . 2 июня 2009 года . Проверено 31 декабря 2017 г.
  33. ^ Винсент, JL; Привалле, Коннектикут; Сингер, М; Лоренте, Дж.А.; Бём, Э; Мейер-Хеллманн, А; Дариус, Х; Феррер, Р; Сирвент, Дж. М.; Маркс, Г; ДеАнджело, Дж. (январь 2015 г.). «Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы пиридоксалированного полиоксиэтилена гемоглобина при распределительном шоке (ФЕНИКС)». Медицина критических состояний . 43 (1): 57–64. дои : 10.1097/CCM.0000000000000554. PMID  25083980. S2CID  11133338.
  34. ^ "Курацит". Курацит . Проверено 30 декабря 2017 г.
  35. ^ Руссо Г.Ф., Джарратана MC, Дуэ Л. (январь 2014 г.). «Крупномасштабное производство эритроцитов из стволовых клеток: каковы предстоящие технические проблемы?». Биотехнология. Дж . 9 (1): 28–38. дои : 10.1002/biot.201200368. PMID  24408610. S2CID  28721848.
  36. ↑ Аб Эдвардс, Л. (13 июля 2010 г.). Искусственная кровь была разработана для поля боя. Проверено 30 ноября 2010 г.
  37. ^ «Фарминг крови». Вооружённый наукой . Архивировано из оригинала 30 апреля 2019 г.

Внешние ссылки