stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат

Химическая структура sn -1-стеароил-2-арахидоноилфосфатидилинозитол(3,4)-бисфосфата

Фосфатидилинозит(3,4)-бисфосфат (PtdIns(3,4) P 2 ) является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран, но важным вторичным мессенджером . Генерация PtdIns(3,4) P 2 на плазматической мембране активирует ряд важных клеточных сигнальных путей. [1]

Из всех фосфолипидов, обнаруженных в мембране, инозитолфосфолипиды составляют менее 10%. [2] Фосфоинозитиды (ФИ), также известные как фосфатидилинозитолфосфаты, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме клетки с помощью протеинфосфатидилинозитолсинтазы (PIS). [3] [4] [5] ИП сильно разрознены; их основные компоненты включают глицериновый остов, две цепи жирных кислот, обогащенные стеариновой кислотой и арахидоновой кислотой, и инозитоловое кольцо, регуляция фосфатных групп которого различается в разных органеллах в зависимости от конкретных киназ PI и PIP и фосфатаз PIP, присутствующих в органелле. [6] [7] [8] Эти киназы и фосфатазы проводят фосфорилирование и дефосфорилирование в 3', 4' и 5' положениях головных групп инозитолового сахара, продуцируя различные фосфоинозитиды, включая PtdIns(3,4)P2. [9] [1] PI-киназы катализируют связывание фосфатных групп, в то время как PI-фосфатазы удаляют фосфатные группы в трех положениях инозитольного кольца PI, давая семь различных комбинаций PI. [10] [11]

PtdIns(3,4) P 2 дефосфорилируется фосфатазой INPP4B в 4'-положении инозитольного кольца и семейством фосфатаз TPTE (трансмембранные фосфатазы с гомологией тензина) в 3-положении инозитольного кольца.

Домен PH в ряде белков связывается с PtdIns(3,4) P 2 , включая домен PH в PKB . Генерация PtdIns(3,4) P 2 на плазматической мембране при активации PI 3-киназ класса I и SHIP-фосфатаз заставляет эти белки перемещаться на плазматическую мембрану, тем самым влияя на их активность.

Фосфоинозитид-3-киназы класса I и II (PI3K) синтезируют PtdIns(3,4)P2 путем фосфорилирования 3'-OH положения фосфоинозитида PI4P. [12] [13] Фосфатазы SHIP1 и SH2-содержащие инозитол-5'-полифосфатазы (SHIP2) продуцируют PtdIns(3,4)P2 посредством дефосфорилирования 5'-инозитного кольца PtdIns(3,4,5)P3. [14] [15] В дополнение к этим положительным регуляторам плазматической мембраны (PM), гомолог тензина 3-фосфатазы (PTEN) действует как отрицательный регулятор продукции PtdIns(3,4)P2, истощая PtdIns(3,4, 5) Уровни P3 в ПМ за счет дефосфорилирования 3'-инозитного кольца PtdIns(3,4,5)P3, что приводит к образованию PtdIns(4,5)P2. [16] [17] Изоферменты инозитол-полифосфат-4-фосфатазы, INPP4A и INPP4B, также действуют как отрицательные регуляторы PtdIns(3,4)P2, хотя и посредством более прямого взаимодействия - путем гидролиза 4-фосфата PtdIns(3,4)P2, производство ПИ3П. [18] [19] [20] Было показано, что PtdIns(3,4)P2 имеет решающее значение для активации AKT (протеинкиназы B, PKB ) в пути PI3K посредством регуляции PI фосфатазами SHIP1 и 2. Akt рекрутируется и впоследствии активируется посредством взаимодействия его доменов PH с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, оба из которых показали высокое сродство с доменом Akt PH. [21] После связывания с PM посредством взаимодействия с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, Akt активируется посредством высвобождения его автоингибирующего взаимодействия между PH и киназными доменами. [22] После этого высвобождения T308 в петле активации белков и S437 в гидрофобном домене белков фосфорилируются с помощью фосфоинозитид-зависимой киназы-1 (PDK1) [23] и механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2) [24] соответственно. . Эксперименты в пробирке показали, что необходимое рекрутирование PDK1 для активации Akt в PM может осуществляться посредством взаимодействия как с PtdIns(3,4)P2, так и с PtdIns(3,4,5)P3. [25]

Первоначально предполагалось, что дефосфорилирование PI(3,4,5)P3 5-фосфатазами будет иметь противоопухолевый эффект, аналогичный действию опухолевого супрессора PTEN. Тем не менее, синтез белков 5-фосфатазы SHIP PI(3,4)P2 связан с выживанием опухолевых клеток благодаря связыванию липида и последующей активации Akt. [26] Активация Akt вызывает изменения метаболизма, подавление апоптоза и увеличение пролиферации клеток. [27] Этот путь и его эффекты наблюдаются в 50% случаев рака. [28] В совокупности исследователи показали повышение уровней PI(3,4)P2, а мутация 4-фосфатазы INPP4B показала трансформацию эпителия молочной железы. [29]

Недавно было показано, что PtdIns(3,4)P2 играет важную роль в созревании везикул во время клатрин-опосредованного эндоцитоза ( CME ). [30] [31] PtdIns(4)P, синтезирующие фосфатазы SHIP2 и синаптоянин, рекрутируются в клатриновые структуры в начале процесса CME. [32] [33] Это производство PtdIns(4)P впоследствии приводит к синтезу PtdIns(3,4)P2 посредством PI3K-C2α11, а вновь синтезированный PtdIns(3,4)P2 затем рекрутирует домены PX-BAR SNX9 и SNX18. белки, которые сужают шейку зарождающихся везикул, чтобы в конечном итоге разрезать их и высвободить динамином, образуя везикулы. [34] [35]

PI(3,4)P2 играет еще одну возможную роль в ПМ, способствуя реорганизации цитоскелета посредством регуляторных белков актина, таких как ламеллиподин. [36] [37] Ламеллиподин рекрутируется в ПМ, где, как полагают, он взаимодействует с PI(3,4)P2 через его домен PH. Оказавшись в ПМ, он может регулировать актиновые сети ламеллиподий и миграцию клеток, взаимодействуя с актин-связывающими белками, такими как Ena/VASP. [38] [39] [40]

Рекомендации

  1. ^ Димитриос Каратанассис; Роберт В. Стахелин; Херонимо Браво; Ольга Перишич; Кристин М. Паколд; Вонхва Чо; Роджер Л. Уильямс (2002). «Связывание PX-домена p47phox с фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом и фосфатидной кислотой маскируется внутримолекулярным взаимодействием». Журнал ЭМБО . 21 (19): 5057–5068. doi : 10.1093/emboj/cdf519. ПМК  129041 . ПМИД  12356722.
  2. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К. и Уолтерс П. (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science.
  3. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  4. ^ Агранов Б.В., Брэдли Р.М., Брэди Р.О. Ферментативный синтез инозитолфосфатида. J Биол Хим. (1958) 233:1077–83.
  5. ^ Эпанд РМ. Распознавание полиненасыщенных ацильных цепей ферментами, действующими на липиды мембран. Биохим Биофиз Акта. (2012) 1818: 957–62. 10.1016/j.bbamem.2011.07.018
  6. ^ Агранов Б.В., Брэдли Р.М., Брэди Р.О. Ферментативный синтез инозитолфосфатида. J Биол Хим. (1958) 233:1077–83.
  7. ^ Эпанд РМ. Распознавание полиненасыщенных ацильных цепей ферментами, действующими на липиды мембран. Биохим Биофиз Акта. (2012) 1818: 957–62. 10.1016/j.bbamem.2011.07.018
  8. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  9. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К. и Уолтерс П. (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science.
  10. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  11. ^ Балла Т. Фосфоинозитиды: крошечные липиды, оказывающие огромное влияние на регуляцию клеток. Physiol Rev. (2013) 93: 1019–137. 10.1152/physrev.00028.2012
  12. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  13. ^ Балла Т. Фосфоинозитиды: крошечные липиды, оказывающие огромное влияние на регуляцию клеток. Physiol Rev. (2013) 93: 1019–137. 10.1152/physrev.00028.2012
  14. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  15. ^ Фернандес С., Айер С., Керр В.Г. Роль SHIP1 при раке и воспалении слизистых оболочек. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2013) 1280:6–10. 10.1111/няс.12038
  16. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  17. ^ Керр WG. Ингибитор и активатор: двойная функция SHIP при иммунитете и раке. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2011) 1217:1–17. 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x
  18. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  19. ^ Норрис Ф.А., Аткинс Р.К., Маджерус П.В. Клонирование кДНК и характеристика инозитол-полифосфат-4-фосфатазы типа II. доказательства консервативного альтернативного сплайсинга в семействе 4-фосфатаз. J Биол Хим. (1997) 272:23859–64. 10.1074/jbc.272.38.23859
  20. ^ Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
  21. ^ Фреч М., Анджелкович М., Ингли Э., Редди К.К., Фальк-младший , Хеммингс Б.А. Высокоаффинное связывание инозитолфосфатов и фосфоинозитидов с гомологическим доменом плекстрина RAC/протеинкиназы B и их влияние на киназную активность. Журнал биологической химии. 1997;272(13):8474–8481.
  22. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
  23. ^ Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).
  24. ^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом Rictor-mTOR. Наука. 2005;307(5712):1098–101.
  25. ^ Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).
  26. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
  27. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
  28. ^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
  29. ^ Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
  30. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  31. ^ Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
  32. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  33. ^ Накацу Ф., Перера Р.М., Лукаст Л., Зонку Р., Домин Дж., Гертлер Ф.Б. и др. . Инозитол-5-фосфатаза SHIP2 регулирует динамику эндоцитарных ямок, покрытых клатрином. J Клеточная Биол. (2010) 190:307–15. 10.1083/jcb.201005018
  34. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  35. ^ Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
  36. ^ Гоццелино, Л., Де Сантис, MC, Гуллуни, Ф., Хирш, Э., и Мартини, М. (2020). Передача сигналов PI(3,4)P2 при раке и метаболизме. Границы в онкологии, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360.
  37. ^ Хокинс PT, Стивенс LR. Новые данные о сигнальной роли PI(3,4)P2 в путях, регулируемых PI3K класса I и II. Biochem Soc Trans. (2016) 44:307–14. 10.1042/BST20150248
  38. ^ Краузе М., Лесли Дж.Д., Стюарт М., Лафуэнте Э.М., Вальдеррама Ф., Джаганнатан Р. и др. . Ламеллиподин, лиганд Ena/VASP, участвует в регуляции динамики ламеллиподий. Ячейка разработчиков. (2004) 7:571–83. 10.1016/j.devcel.2004.07.024 [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]
  39. ^ Ёсинага С., Окубо Т., Сасаки С., Нурия М., Огава Ю., Ясуи М. и др. . Система фосфатидилинозитол-липидов, ламеллиподин и Ena/VASP регулируют динамическую морфологию мультиполярных мигрирующих клеток в развивающейся коре головного мозга. Дж. Нейроски. (2012) 32:11643–56. 10.1523/JNEUROSCI.0738-12.2012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. ^ (22) Като Т., Каваи К., Эгами Ю., Какехи Ю., Араки Н. Rac1-зависимая подвижность ламеллоподий в клетках PC-3 рака предстательной железы, выявленная с помощью оптогенетического контроля активности Rac1. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e97749. 10.1371/journal.pone.0097749


  • в
  • т
  • е