stringtranslate.com

КЛАССИФИЦИРОВАТЬ

Активатор рецептора ядерного фактора κ B ( RANK ), также известный как рецептор TRANCE или TNFRSF11A , является членом молекулярного подсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR). RANK является рецептором для RANK-лиганда ( RANKL ) и частью сигнального пути RANK/RANKL/OPG, который регулирует дифференцировку и активацию остеокластов . Он связан с ремоделированием и восстановлением костей, функцией иммунных клеток, развитием лимфатических узлов, терморегуляцией и развитием молочной железы. Остеопротегерин (OPG) является рецептором-приманкой для RANKL и регулирует стимуляцию сигнального пути RANK, конкурируя за RANKL. Цитоплазматический домен RANK связывает TRAF 1, 2, 3, 5 и 6, которые передают сигналы нижестоящим мишеням, таким как NF-κB и JNK .

RANK конститутивно экспрессируется в скелетных мышцах, тимусе, печени, толстой кишке, тонком кишечнике, надпочечниках, остеокластах , эпителиальных клетках молочной железы, простате, сосудистых клетках [5] и поджелудочной железе. Чаще всего активация NF-κB опосредована RANKL, но для активации пути NF-κB достаточно сверхэкспрессии только RANK. [6]

RANKL (рецепторный активатор лиганда ядерного фактора κ B) находится на поверхности стромальных клеток , остеобластов и Т-клеток . [7] [8] [9] Мутации, влияющие на RANK, связаны с детским злокачественным остеопетрозом у людей, мышей и кошек. [10]

Структура

RANK — это трансмембранный белок типа I , состоящий из 616 аминокислот . Его внеклеточный домен состоит из 184 аминокислот, его трансмембранный домен имеет 21 аминокислоту, а его цитоплазматический домен состоит из 383 аминокислот. [11] Как и другие члены семейства TNFR, он имеет четыре внеклеточных домена псевдоповторов (CRD), богатых цистеином . Он разделяет 40% аминокислотной идентичности с CD40 . RANK кодируется на человеческой хромосоме 18q22.1. Он показывает 85% гомологии между мышиными и человеческими гомологами. [6]

Существуют два мономера RANK, связанных некристаллографической 2-кратной симметрией, перпендикулярной длинной оси молекул в асимметричной единице. RANK содержит четыре CRD, охватывающих длину 100 ангстрем, что делает его самым длинным членом семейства TNFR на сегодняшний день. [12]

Связывание RANKL с RANK тримеризует рецептор и активирует сигнальный путь. Комплекс RANK-RANKL образует гетерогексамерный комплекс. Только два из четырех RANK CRD находятся в прямом контакте с RANKL. Большинство остатков комплекса являются гидрофильными. В отличие от других членов TNFSF, каждое поверхностное взаимодействие в RANK-RANKL является непрерывным. [12]

Функция

Остеокластогенез

TRAF6 , как было показано, необходим для пути остеокластогенеза, связанного с RANK. [13] RANKL связывается с RANK, который затем связывается с TRAF6. TRAF6 стимулирует активацию путей c-jun N-терминальной киназы (JNK) и ядерного фактора каппа-b (NF-κB), которые запускают дифференциацию и активацию остеокластов. Эта система уравновешивается относительной экспрессией OPG к RANKL, которые строго регулируются многими факторами, включая гормоны, иммунные сигналы и факторы роста. Повышенная экспрессия RANKL может вызвать перепроизводство и активацию остеокластов, которые разрушают кость. Баланс между RANKL и OPG является целью терапии при многих заболеваниях, включая остеопороз, связанный с дефицитом эстрогена, ревматоидный артрит, болезнь Педжета, пародонтоз, а также опухоли костей и злокачественные новообразования. [14]

Терморегуляция

Также было показано, что RANK играет ключевую роль в терморегуляции у женщин, которая, по-видимому, регулируется половыми гормонами яичников. RANK экспрессируется в ключевых областях мозга, связанных с терморегуляцией. Инактивация RANK в этих областях приводит к потере реакции лихорадки на повышенные уровни RANKL. Также было показано, что он является критическим медиатором реакции лихорадки на лихорадку, вызванную липополисахаридом, и провоспалительные цитокины IL-1B и TNFa. Эта ключевая роль системы RANK-RANKL может связывать остеопороз и приливы, рассматриваемые как симптомы гормональных изменений у женщин в постменопаузе. [15]

Развитие молочной железы

RANK конститутивно экспрессируется в эпителиальных тканях молочной железы. Кальций, переносимый от матери к плоду и новорожденному, обеспечивается деградацией женской кости за счет повышенной остеокластической активности, которая регулируется осью RANK/RANKL. RANKL также работает через RANK, обеспечивая пролиферативные и выживательные сигналы для содействия финальным стадиям развития лактирующей молочной железы. Дисфункциональный RANK или RANKL вызывает остановку дифференциации и расширения альвеолярных пучков в зрелые дольчато-альвеолярные структуры молочной железы, что препятствует выработке молока. [16]

Клиническое значение

Рак

Сообщалось, что RANK и RANKL экспрессируются в некоторых линиях клеток рака груди и рака простаты. Экспрессия RANKL в инфильтрирующих Т-клетках в карциномах молочной железы активирует экспрессирующие RANK неопластические эпителиальные клетки молочной железы, которые стимулируют метастазирование. Экспрессия RANKL в этих клетках и экспрессия RANK в костных клетках могут быть биологическим представлением идеи семени и почвы Пэджета. Сродство RANKL к RANK может быть причиной того, что эти виды рака имеют тенденцию метастазировать в кости. После того, как опухоль посеяна в кости, опухолевые клетки стимулируют резорбцию кости, секретируя такие факторы, как RANKL, или побуждая окружающую строму экспрессировать факторы роста. Затем эти факторы роста повышают выработку RANKL, что приводит к остеокластогенезу и разрушению кости. Разрушение кости высвобождает больше факторов роста и RANKL, что вызывает больший остеокластогенез, запуская порочный круг разрушения кости, который наблюдается при метастатических опухолях костей. [11]

Целевые терапии

Большинство терапий, нацеленных на ось RANK/RANKL/OPG, направлены либо на снижение экспрессии RANKL, либо на повышение экспрессии рецептора-ловушки OPG. Например, деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против RANKL. В испытаниях фазы I и II деносумаб привел к снижению резорбции костной ткани у пациентов с множественной миеломой, раком простаты и раком молочной железы. [11] Другое исследование было посвящено разработке небольших миметиков на основе структуры OPG, которые связываются с RANK, а также с RANKL и вызывают дефектную связь между ними. [17]

Взаимодействия

Было показано, что RANK взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141655 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026321 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sattler AM, Schoppet M, Schaefer JR, Hofbauer LC (2004). «Новые аспекты лиганда RANK и остеопротегерина при остеопорозе и сосудистых заболеваниях». Calcif. Tissue Int . 74 (1): 103–106. doi :10.1007/s00223-003-0011-y. PMID  14523602. S2CID  10628044.
  6. ^ ab Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L (1997). «Гомолог рецептора TNF и его лиганд усиливают рост Т-клеток и функцию дендритных клеток». Nature . 390 (6656): 175–179. Bibcode :1997Natur.390..175A. doi :10.1038/36593. PMID  9367155. S2CID  4373990.
  7. ^ Suda T, Takahashi N, Udagawa N, Jimi E, Gillespie MT, Martin TJ (1999). «Модуляция дифференцировки и функции остеокластов новыми членами семейств рецепторов и лигандов фактора некроза опухоли». Endocr. Rev. 20 ( 3): 345–357. doi : 10.1210/edrv.20.3.0367 . PMID  10368775.
  8. ^ Wong BR, Josien R, Choi Y (1999). «TRANCE — это член семейства TNF, который регулирует функцию дендритных клеток и остеокластов». J. Leukoc. Biol . 65 (6): 715–724. doi : 10.1002/jlb.65.6.715 . PMID  10380891. S2CID  17303204.
  9. ^ Theill LE, Boyle WJ, Penninger JM (2002). «RANK-L и RANK: Т-клетки, потеря костной ткани и эволюция млекопитающих». Annu. Rev. Immunol . 20 : 795–823. doi :10.1146/annurev.immunol.20.100301.064753. PMID  11861618.
  10. ^ Bridavsky M, Kuhl H, Woodruff A, Kornak U, Timmermann B, Mages N, 99 Lives Consortium, Lupiáñez DG, Symmons O, Ibrahim DM (22 февраля 2019 г.). «Краудфандинговое секвенирование всего генома знаменитой кошки Lil BUB выявило причинные мутации для ее остеопетроза и полидактилии». bioRxiv 10.1101/556761 .  S2CID  91203744
  11. ^ abc Schramek D, Penninger JM (2011). «Множественные роли сигнализации RANKL-RANK в костях, груди и раке». IBMS BoneKEy . 8 (5): 237–256. doi :10.1138/20110512.
  12. ^ ab Liu C, Walter TS, Huang P, Zhang S, Zhu X, Wu Y, Wedderburn LR, Tang P, Owens RJ, Stuart DI, Ren J, Gao B (14 мая 2010 г.). "Структурные и функциональные аспекты взаимодействия и сигнализации RANKL-RANK" (PDF) . Журнал иммунологии . 184 (12): 6910–6919. doi : 10.4049/jimmunol.0904033 . PMID  20483727. S2CID  6913229.
  13. ^ Наито А, Адзума С, Танака С, Миядзаки Т, Такаки С, Такацу К, Накао К, Накамура К, Кацуки М, Ямамото Т, Иноуэ Дж (июнь 1999 г.). «Тяжелый остеопетроз, дефектная передача сигналов интерлейкина-1 и органогенез лимфатических узлов у мышей с дефицитом TRAF6». Гены в клетки . 4 (6): 353–62. дои : 10.1046/j.1365-2443.1999.00265.x . PMID  10421844. S2CID  6348480.
  14. ^ Hofbauer LC, Heufelder AE (3 мая 2001 г.). «Роль активатора рецептора лиганда ядерного фактора κB и остеопротегерина в биологии костных клеток». Журнал молекулярной медицины . 79 (5–6): 243–253. doi :10.1007/s001090100226. PMID  11485016. S2CID  22506007.
  15. ^ Ханада Р, Лейббрандт А, Ханада Т, Китаока С, Фуруясики Т, Фудзихара Х, Тришеро Дж, Паолино М, Кадри Ф, Плем Р, Клер С, Комненович В, Мимата Х, Ёсимацу Х, Такахаши Н, фон Хезелер А, Бадер М., Килич СС, Уэта Ю., Пифл К., Нарумия С., Пеннингер Дж. М. (26 ноября 2009 г.). «Центральный контроль лихорадки и температуры женского тела с помощью RANKL/RANK». Природа . 462 (7272): 505–509. Бибкод : 2009Natur.462..505H. дои : 10.1038/nature08596. PMID  19940926. S2CID  4403682.
  16. ^ Фата Дж.Э., Конг Ю.И., Ли Дж., Сасаки Т., Ири-Сасаки Дж., Мурхед Р.А., Эллиотт Р., Скалли С., Вура Э.Б., Лейси Д.Л., Бойл В.Дж., Хоха Р., Пеннингер Дж.М. (29 сентября 2000 г.). «Фактор дифференциации остеокластов остеопротегерин-лиганд необходим для развития молочной железы». Клетка . 103 (1): 41–50. дои : 10.1016/s0092-8674(00)00103-3 . PMID  11051546. S2CID  15438954.
  17. ^ Cheng X, Kinosaki M, Takami M, Choi Y, Zhang H, Murali R (15 декабря 2003 г.). «Отключение комплекса рецепторов активатора ядерного фактора B (RANK) новыми остеопротегериноподобными пептидомиметиками восстанавливает потерю костной массы in vivo». Журнал биологической химии . 279 (9): 8269–8277. doi : 10.1074/jbc.M309690200 . PMID  14679212.
  18. ^ abcde Galibert L, Tometsko ME, Anderson DM, Cosman D, Dougall WC (декабрь 1998 г.). «Участие факторов, связанных с множественным рецептором фактора некроза опухоли (TNFR), в сигнальных механизмах активатора рецептора NF-kappaB, члена суперсемейства TNFR». J. Biol. Chem . 273 (51): 34120–7. doi : 10.1074/jbc.273.51.34120 . PMID  9852070.
  19. ^ abcd Kim HH, Lee DE, Shin JN, Lee YS, Jeon YM, Chung CH, Ni J, Kwon BS, Lee ZH (январь 1999). "Активатор рецептора NF-kappaB рекрутирует несколько адаптеров семейства TRAF и активирует c-Jun N-терминальную киназу". FEBS Lett . 443 (3): 297–302. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01731-1 . PMID  10025951. S2CID  46210019.
  20. ^ abc Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (август 1998 г.). "Характеристика внутриклеточного домена рецепторного активатора NF-kappaB (RANK). Взаимодействие с факторами, связанными с рецептором фактора некроза опухоли, и активация NF-kappab и N-терминальной киназы c-Jun". J. Biol. Chem . 273 (32): 20551–5. doi : 10.1074/jbc.273.32.20551 . PMID  9685412.
  21. ^ abc Darnay BG, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (март 1999). "Активация NF-kappaB с помощью RANK требует фактора, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6 и NF-kappaB-индуцирующей киназы. Идентификация нового мотива взаимодействия TRAF6". J. Biol. Chem . 274 (12): 7724–31. doi : 10.1074/jbc.274.12.7724 . PMID  10075662.
  22. ^ Mizukami J, Takaesu G, Akatsuka H, ​​Sakurai H, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K, Sakurai N (февраль 2002 г.). "Receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL) activates TAK1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase via a signaling complex contain RANK, TAB2, and TRAF6". Mol. Cell. Biol . 22 (4): 992–1000. doi :10.1128/mcb.22.4.992-1000.2002. PMC 134634. PMID  11809792 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .