Раб геранилгеранилтрансфераза

Класс ферментных комплексов

Геранилгеранилтрансфераза Rab, также известная как (белок) геранилгеранилтрансфераза II, является одной из трех пренилтрансфераз . Она переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин(ы) на С-конце белков Rab . ^[2]

геранилгеранилдифосфат + белок-цистеин S-геранилгеранил-Cys-белок + дифосфат ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

C-конец белков Rab различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, белки Rab не имеют консенсусной последовательности, такой как CAAX-бокс, который может распознавать геранилгеранилтрансфераза Rab. Вместо этого белки Rab связываются с сопровождающим белком Rab (REP) в более консервативной области белка Rab, а затем представляются геранилгеранилтрансферазе Rab.

После того, как белки Rab пренилированы, липидный якорь(и) гарантируют, что Rabs больше не растворимы. Поэтому REP играет важную роль в связывании и растворении геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Реакция

Rab-геранилгеранилтрансфераза (RabGGTase; код комиссии по ферментам EC 2.5.1.60) классифицируется как фермент трансферазы; в частности, она входит в семейство протеинпренилтрансфераз вместе с двумя другими ферментами (протеинфарнезилтрансферазой и протеингеранилгеранилтрансферазой типа I). Реакция, катализируемая RabGGTase, суммируется следующим образом:

• геранилгеранилдифосфат + протеин-цистеин = S-геранилгеранил-протеин + дифосфат

Эта реакция имеет важное значение в контроле стыковки и слияния мембран. Исследования на мышах показали, что гены Rab GGTase экспрессируются во всех основных взрослых органах, а также в некоторых эмбриональных единицах, включая спинной мозг и печень (Chinpaisal).

«Аутсорсинг» специфичности Rab-геранилгеранилтрансферазы (использование REP для взаимодействия с пренилируемыми ею белками Rab, как упоминалось выше) является уникальным среди пренилтрансфераз. Rab GGTase «отвечает за наибольшее количество отдельных событий пренилирования белков в клетке» ^[1], вероятно, из-за этой способности взаимодействовать со многими различными белками Rab (она может пренилировать любую последовательность, содержащую остаток цистеина).

Исследования in vitro показали, что Rab GGTase может ингибироваться азотсодержащими бисфосфонатными препаратами, такими как ризедронат; однако in vivo эффекты таких препаратов, по-видимому, гораздо более ограничены (Коксон).

Структура

Кристаллографическая структура крысиной RabGGTase (альфа-субъединица = зеленая, бета-субъединица = сине-серая, ионы кальция показаны зелеными шариками, ион цинка – синим шариком). ^[1]

RabGGTase представляет собой гетеродимер , состоящий из альфа- и бета-субъединиц, которые кодируются генами RABGGTA и RABGGTB соответственно. Структура крысиной RabGGTase была определена методом рентгеновской дифракции (см. изображение слева) с разрешением 1,80 Å. ^[1] Вторичная структура RabGGTase в основном состоит из альфа-спиралей ; альфа-субъединица на 74% состоит из спирали без бета-слоев , тогда как бета-субъединица на 51% состоит из спирали и на 5% из бета-слоя. Всего имеется 28 альфа-спиралей (15 в альфа-субъединице и 13 в бета-субъединице) и 15 очень коротких (не более 4 остатков) бета-слоев. Функциональная РабГГТаза связывает три иона металлов в качестве лигандов: два иона кальция (Ca2 ⁺ ) и ион цинка (Zn2 ⁺ ), каждый из которых взаимодействует с бета-субъединицей.

Смотрите также

• Фарнезилтрансфераза
• Геранилгеранилтрансфераза типа 1 – также называемая геранилгеранилтрансфераза 1 или просто геранилгеранилтрансфераза
• Пренилирование

Ссылки

1. PDB : 3DSS ​; Guo Z, Wu YW, Das D, Delon C, Cramer J, Yu S, Thuns S, Lupilova N, Waldmann H, Brunsveld L, Goody RS, Alexandrov K, Blankenfeldt W (сентябрь 2008 г.). «Структуры комплексов RabGGTase-субстрат/продукт обеспечивают понимание эволюции пренилирования белков». EMBO J . 27 (18): 2444–56. doi :10.1038/emboj.2008.164. PMC  2543052 . PMID  18756270.
2. Maurer-Stroh S, Washietl S, Eisenhaber F (2003). "Протеиновые пренилтрансферазы". Genome Biol . 4 (4): 212. doi : 10.1186/gb-2003-4-4-212 . PMC 154572. PMID  12702202 . 

• Coxon, Fraser P., Frank H. Ebetino, Emilie H. Mules, Miguel C. Seabra, Charles E. McKenna и Michael J. Rogers. Фосфонокарбоксилатные ингибиторы Rabnext term geranylgeranyl transferase нарушают пренилирование и мембранную локализацию белков previous termRabnext term в остеокластах in vitro и in vivo. Bone Vol. 37, Iss. 3. Sept. 2005, p. 349-358.
• Chinpaisal, Chatchai, Chih-Hao Lee и Li-Na Wei. Исследования субъединицы β геранилгеранилтрансферазы мыши Rabnext: структура гена, экспрессия и регуляция. Gene Vol. 184, Iss. 2 Jan. 1997, p. 237-43.
• Casey PJ, Seabra MC (1996). «Протеиновые пренилтрансферазы». J. Biol. Chem . 271 (10): 5289–92. doi : 10.1074/jbc.271.10.5289 . PMID  8621375.
• Wilson AL, Erdman RA, Castellano F, Maltese WA (1998). «Пренилирование Rab8 GTPase геранилгеранилтрансферазами типа I и типа II». Biochem. J . 333 (Pt 3): 497–504. doi :10.1042/bj3330497. PMC  1219609 . PMID  9677305.
• Zhang H, Seabra MC, Deisenhofer J (2000). "Кристаллическая структура Rab geranylgeranyltransferase при разрешении 2,0 A". Structure. Fold. Des . 8 (3): 241–51. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00102-7 . PMID  10745007.
• Thoma NH , Niculae A, Goody RS, Alexandrov K (2001). «Двойное пренилирование RabGGTase может происходить без диссоциации монопренилированного промежуточного продукта». J. Biol. Chem . 276 (52): 48631–6. doi : 10.1074/jbc.M106470200 . PMID  11591706.
• Александров К; Никулае, А; Калинин, А; Тома, НХ; Сидорович, В; Гуди, РС; Александров, К (2002). «In vitro сборка, очистка и кристаллизация комплекса рабгеранилгеранилтрансфераза:субстрат». Protein Expr. Purif . 25 (1): 23–30. doi :10.1006/prep.2001.1605. PMID  12071695.
• Синнотт, М. (ред.), Комплексный биологический катализ. Справочник по механистике, т. 1, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния, 1998, стр. 31-118.

Внешние ссылки

• Rab+geranylgeranyltransferase в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)