РАПСН

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Белок синапса, ассоциированный с рецептором 43 кДа ( рапсин ), представляет собой белок , который у человека кодируется геном RAPSN . [ ^{5] [6]}

Функция

Этот белок принадлежит к семейству белков, которые являются рецептор-ассоциированными белками синапса. Он содержит консервативный сайт фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинкиназы. Считается, что он играет некоторую роль в закреплении или стабилизации никотинового ацетилхолинового рецептора в синаптических участках. Он может связывать рецептор с нижележащим постсинаптическим цитоскелетом, возможно, путем прямой ассоциации с актином или спектрином. Для этого гена были идентифицированы два варианта сплайсинга. ^[6]

Роль в здоровье и болезнях

В нервно-мышечном соединении есть жизненно важный путь, который поддерживает синаптическую структуру и приводит к агрегации и локализации ацетилхолинового рецептора (AChR) на постсинаптических складках. Этот путь состоит из агрина, специфической для мышц тирозинкиназы ( белок MuSK ), AChR и AChR-кластеризующего белка рапсина, кодируемого RAPSN. Генетические мутации белков в нервно-мышечном соединении связаны с врожденным миастеническим синдромом (CMS). Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям в ацетилхолиновом рецепторе. Подавляющее большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживаются в субъединицах AChR и генах рапсина. ^[7]

Белок рапсин напрямую взаимодействует с AChR и играет важную роль в кластеризации AChR, вызванной агрином. Без рапсина функциональные синапсы не могут быть созданы, поскольку складки не формируются должным образом. Пациенты с мутациями белка рапсина, связанными с CMS, обычно либо гомозиготны по N88K, либо гетерозиготны по N88K и второй мутации. Основным эффектом мутации N88K в рапсине является снижение стабильности кластеров AChR. Вторая мутация может быть определяющим фактором тяжести заболевания. ^[7]

Исследования показали, что большинство пациентов с CMS, у которых есть мутации рапсина, несут распространенную мутацию N88K по крайней мере на одном аллеле. Однако исследования показали, что существует небольшая популяция пациентов, которые не несут мутацию N88K ни на одном из своих аллелей, но вместо этого имеют разные мутации гена RAPSN на обоих своих аллелях. Были обнаружены две новые миссенс-мутации — R164C и L283P, и результатом является снижение совместной кластеризации AChR с распином. Третья мутация — это изменение интронного основания IVS1-15C>A, и она вызывает аномальный сплайсинг РНК RAPSN . Эти результаты показывают, что диагностический скрининг мутаций CMS гена RAPSN не может основываться исключительно на обнаружении мутаций N88K ^[8] Интересно, что пациенты, которые несут бремя CMS из-за этих мутаций рапсина, часто демонстрируют замечательную реакцию на антихолинэстеразные препараты, такие как пиридостигмин. Более того, дополнительное включение 3,4-ДАП, эфедрина или альбутерола часто приводит к значительному клиническому улучшению. ^[9]

Взаимодействия

Было показано, что RAPSN взаимодействует с KHDRBS1 . ^[10]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165917 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002104 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Бакел А., Бисон Д., Джеймс М., Винсент А. (август 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующей человеческий рапсин, и картирование локуса гена RAPSN на хромосоме 11p11.2-p11.1». Геномика . 35 (3): 613–616. doi :10.1006/geno.1996.0409. PMID  8812503.
6. "Ген Энтреза: белок синапса, ассоциированный с рецептором RAPSN".
7. Cossins J, Burke G, Maxwell S, Spearman H, Man S, Kuks J, et al. (октябрь 2006 г.). «Различные молекулярные механизмы, вовлеченные в дефицит AChR из-за мутаций рапсина». Brain . 129 (Pt 10): 2773–2783. doi : 10.1093/brain/awl219 . PMID  16945936.
8. Müller JS, Baumeister SK, Rasic VM, Krause S, Todorovic S, Kugler K, et al. (Октябрь 2006). «Нарушение кластеризации рецепторов при врожденном миастеническом синдроме с новыми мутациями RAPSN». Neurology . 67 (7): 1159–1164. doi :10.1212/01.wnl.0000233837.79459.40. PMID  16931511. S2CID  41593780.
9. Liao X, Wang Y, Lai X, Wang S (февраль 2023 г.). «Роль Rapsyn в нервно-мышечном соединении и врожденном миастеническом синдроме». Biomolecules and Biomedicine . 23 (5): 772–784. doi : 10.17305 /bb.2022.8641 . PMC 10494853. PMID  36815443. S2CID  257100080. 
10. Fung ET, Lanahan A, Worley P, Huganir RL (октябрь 1998 г.). «Идентификация гомолога Sam68 Torpedo, который взаимодействует с белком rapsyn, организующим синапс». FEBS Letters . 437 (1–2): 29–33. Bibcode : 1998FEBSL.437...29F. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01151-X . PMID  9804166. S2CID  7842971.

Дальнейшее чтение

• Apel ED, Roberds SL, Campbell KP, Merlie JP (июль 1995 г.). «Рапсин может функционировать как связующее звено между ацетилхолиновым рецептором и агрин-связывающим дистрофин-ассоциированным гликопротеиновым комплексом». Neuron . 15 (1): 115–126. doi : 10.1016/0896-6273(95)90069-1 . PMID  7619516. S2CID  589282.
• Apel ED, Glass DJ, Moscoso LM, Yancopoulos GD, Sanes JR (апрель 1997 г.). «Рапсин необходим для сигнализации MuSK и привлекает синаптические компоненты к содержащему MuSK каркасу». Neuron . 18 (4): 623–635. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80303-7 . PMID  9136771. S2CID  18020725.
• Ян Ш., Армсон П.Ф., Ча Дж., Филлипс В.Д. (1997). «Кластеризация рецепторов ГАМКА с помощью белка рапсина / 43 кДа in vitro». Молекулярная и клеточная нейронауки . 8 (6): 430–438. дои : 10.1006/mcne.1997.0597. PMID  9143560. S2CID  140208903.
• Рамарао МК, Коэн ДжБ (март 1998). «Механизм формирования кластера никотиновых ацетилхолиновых рецепторов рапсином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (7): 4007–4012. Bibcode : 1998PNAS ...95.4007R. doi : 10.1073/pnas.95.7.4007 . PMC  19953. PMID  9520483.
• Fung ET, Lanahan A, Worley P, Huganir RL (октябрь 1998 г.). «Идентификация гомолога Sam68 Torpedo, который взаимодействует с белком организации синапса rapsyn». FEBS Letters . 437 (1–2): 29–33. Bibcode : 1998FEBSL.437...29F. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01151-X . PMID  9804166. S2CID  7842971.
• Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика новых субстратов рецепторов Trk в развивающихся нейронах». Neuron . 21 (5): 1017–1029. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80620-0 . PMID  9856458. S2CID  12354383.
• Zhou H, Glass DJ, Yancopoulos GD, Sanes JR (сентябрь 1999 г.). «Отдельные домены MuSK опосредуют его способности вызывать и связывать постсинаптическую специализацию». Журнал клеточной биологии . 146 (5): 1133–1146. doi : 10.1083 /jcb.146.5.1133. PMC  2169478. PMID  10477765.
• Han H, Noakes PG, Phillips WD (сентябрь 1999 г.). «Избыточная экспрессия рапсина ингибирует кластеризацию ацетилхолиновых рецепторов, вызванную агрином, в мышечных клетках». Journal of Neurocytology . 28 (9): 763–775. doi :10.1023/A:1007098406748. PMID  10859577. S2CID  36518335.
• Рамарао МК, Бьянкетта МДЖ, Ланкен ДЖ, Коэн ДЖ (март 2001 г.). «Роль тетратрикопептидного повтора рапсина и доменов спиральной спирали в самоассоциации и кластеризации никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Журнал биологической химии . 276 (10): 7475–7483. doi : 10.1074/jbc.M009888200 . PMID  11087759.
• Лин В., Берджесс Р.В., Домингес Б., Пфафф С.Л., Санес-младший, Ли К.Ф. (апрель 2001 г.). «Различные роли нервов и мышц в постсинаптической дифференцировке нервно-мышечного синапса». Природа . 410 (6832): 1057–1064. Бибкод : 2001Natur.410.1057L. дои : 10.1038/35074025. PMID  11323662. S2CID  4372222.
• Bartoli M, Ramarao MK, Cohen JB (июль 2001 г.). «Взаимодействие домена RING-H2 рапсина с дистрогликаном». Журнал биологической химии . 276 (27): 24911–24917. doi : 10.1074/jbc.M103258200 . PMID  11342559.
• Ohno K, Engel AG, Shen XM, Selcen D, Brengman J, Harper CM и др. (апрель 2002 г.). «Мутации Rapsyn у людей вызывают дефицит ацетилхолинового рецептора концевой пластинки и миастенический синдром». American Journal of Human Genetics . 70 (4): 875–885. doi :10.1086/339465. PMC  379116 . PMID  11791205.
• Marchand S, Devillers-Thiéry A, Pons S, Changeux JP, Cartaud J (октябрь 2002 г.). «Рапсин сопровождает никотиновый ацетилхолиновый рецептор по экзоцитарному пути посредством ассоциации с липидными плотами». The Journal of Neuroscience . 22 (20): 8891–8901. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-20-08891.2002. PMC  6757681 . PMID  12388596.
• Huebsch KA, Maimone MM (февраль 2003 г.). «Кластеризация субъединиц ацетилхолинового рецептора, опосредованная Rapsyn, требует наличия основной цитоплазматической петли субъединиц рецептора». Журнал нейробиологии . 54 (3): 486–501. doi :10.1002/neu.10177. PMID  12532399.
• Ohno K, Sadeh M, Blatt I, Brengman JM, Engel AG (апрель 2003 г.). «Мутации E-box в области промотора RAPSN в восьми случаях врожденного миастенического синдрома». Human Molecular Genetics . 12 (7): 739–748. doi : 10.1093/hmg/ddg089 . PMID  12651869.
• Данн В., Маселли РА (2003). «Идентификация патогенных мутаций в гене человеческого рапсина». Журнал генетики человека . 48 (4): 204–207. doi : 10.1007/s10038-003-0005-7 . PMID  12730725.
• Müller JS, Mildner G, Müller-Felber W, Schara U, Krampfl K, Petersen B, et al. (июнь 2003 г.). «Rapsyn N88K является частой причиной врожденных миастенических синдромов у европейских пациентов». Neurology . 60 (11): 1805–1810. doi :10.1212/01.wnl.0000072262.14931.80. PMID  12796535. S2CID  30030861.
• Richard P, Gaudon K, Andreux F, Yasaki E, Prioleau C, Bauché S и др. (июнь 2003 г.). «Возможный эффект основателя мутации рапсина N88K и идентификация новых мутаций рапсина при врожденных миастенических синдромах». Журнал медицинской генетики . 40 (6): 81e–81. doi :10.1136/jmg.40.6.e81. PMC  1735489. PMID  12807980 .