stringtranslate.com

Регенерация сетчатки

Палочки, колбочки и нервные слои в сетчатке. Передняя часть глаза находится слева. Свет (слева) проходит через несколько прозрачных нервных слоев, чтобы достичь палочек и колбочек (крайний справа). Химическое изменение в палочках и колбочках посылает сигнал обратно к нервам. Сигнал сначала поступает в биполярные и горизонтальные клетки (желтый слой), затем в амакриновые клетки и ганглиозные клетки (фиолетовый слой), затем в волокна зрительного нерва. Сигналы обрабатываются в этих слоях. Сначала сигналы начинаются как необработанные выходные сигналы точек в палочках и колбочках. Затем нервные слои идентифицируют простые формы, такие как яркие точки, окруженные темными точками, края и движение. (На основе рисунка Рамона и Кахаля .)

Регенерация сетчатки относится к восстановлению зрения у позвоночных, перенесших поражение сетчатки или дегенерацию сетчатки.

Два наиболее хорошо изученных механизма регенерации сетчатки — это клеточно-опосредованная регенерация и клеточная трансплантация. Регенеративные процессы могут применяться у людей для лечения дегенеративных заболеваний сетчатки, таких как пигментный ретинит . В то время как млекопитающие, такие как люди и мыши, не обладают врожденной способностью к регенерации сетчатки, низшие позвоночные, такие как костистые рыбы и саламандры, способны восстанавливать утраченную ткань сетчатки в случае повреждения.

По существу

У данио-рерио

Рыба данио-рерио , как и другие костистые рыбы, обладает врожденной способностью восстанавливать повреждения сетчатки. Эта способность в сочетании со значительным сходством между структурой сетчатки костистых рыб и млекопитающих делает рыбу данио-рерио привлекательной моделью для изучения регенерации сетчатки. [1] Глия Мюллера — это тип глиальных клеток, присутствующих как в сетчатке костистых рыб, так и млекопитающих. Регенерация сетчатки у рыбы данио-рерио опосредована глией Мюллера, которая дедифференцируется в стволоподобные клетки и пролиферирует в нейральные клетки-предшественники в ответ на повреждение сетчатки. В то время как деление глии Мюллера отвечает за регенерацию сетчатки во всех случаях повреждения сетчатки, случай потери фоторецепторов из-за светового повреждения особенно хорошо охарактеризован. В ответ на абляцию фоторецепторов глия Мюллера дедифференцируется и подвергается одному асимметричному делению, чтобы произвести нейральную клетку-предшественника и новую клетку глии Мюллера. Нейронная клетка-предшественник размножается, образуя кластер нейральных клеток-предшественников, которые мигрируют к внешнему ядерному слою сетчатки и дифференцируются в фоторецепторы, чтобы заменить утраченные клетки. [2] Этот процесс восстанавливает функцию сетчатки у травмированной рыбы. Понимание основных механизмов может дать представление о вариантах лечения дегенеративных заболеваний сетчатки у млекопитающих.

Несколько белков и сигнальных путей были описаны и охарактеризованы в процессе регенерации сетчатки. Роли нескольких важных элементов суммированы ниже: [3] [4] [5] [6] [7]

Дифференциация предшественников палочек — еще один механизм, с помощью которого данио-рерио может заменять утраченные нейроны сетчатки. Предшественники палочек вырабатываются во время нормального роста данио-рерио и локализуются во внешнем ядерном слое сетчатки. В случае хронической или мелкомасштабной гибели палочек фоторецепторов предшественники палочек размножаются и дифференцируются в новые палочки фоторецепторов. [8] Эту популяцию клеток-предшественников можно заставить пролиферировать такими способами, как инъекция гормона роста или избирательная гибель палочек фоторецепторных клеток. Однако, поскольку этот регенеративный ответ более ограничен, чем ответ, опосредованный глией Мюллера, о его основных механизмах известно гораздо меньше.

У мышей

Мыши, как и другие млекопитающие, не демонстрируют врожденной способности к регенерации повреждений сетчатки. Повреждение сетчатки у млекопитающих вместо этого обычно приводит к глиозу и образованию рубцов, которые прерывают нормальную функцию сетчатки. Ранее лечение поврежденных глаз эпидермальным фактором роста вызывало пролиферацию глии Мюллера в глазу мыши, но генерация нейронов происходила только при одновременной сверхэкспрессии Ascl1 . [9] Совсем недавно была замечена надежная пролиферация глии Мюллера и последующая нейронная дифференцировка с использованием агониста альфа-7 nAChR, PNU-282987. [10] Требуется больше информации о задействованных сигнальных путях, прежде чем регенерация, опосредованная глией Мюллера, станет жизнеспособным методом лечения для восстановления зрения в сетчатке млекопитающих.

Другие подходы к регенерации сетчатки включают клеточную трансплантацию. В результатах, представленных в журнале « Proceedings of the National Academy of Sciences » в 2012 году, исследовательская группа Лаборатории офтальмологии Наффилда под руководством доктора Роберта Макларена из Оксфордского университета вернула зрение полностью слепым мышам путем инъекций светочувствительных клеток в их глаза. Мыши страдали от полного отсутствия фоторецепторных клеток в сетчатке и не могли отличать свет от тьмы. Многообещающие результаты с использованием того же лечения были достигнуты с мышами, страдающими ночной слепотой. Несмотря на вопросы о качестве восстановленного зрения, это лечение дает надежду людям с дисфункциональным зрением, включая дегенеративные заболевания глаз, такие как пигментный ретинит .

Процедура включала инъекцию предшественников стержней , которые сформировали «анатомически отчетливый и соответствующим образом поляризованный внешний ядерный слой » — две недели спустя сетчатка сформировалась с восстановленными связями и зрением, доказав, что возможно реконструировать весь светочувствительный слой. Исследователи из глазной больницы Мурфилдс уже использовали человеческие эмбриональные стволовые клетки для замены пигментированной оболочки сетчатки у пациентов с болезнью Штаргардта . Команда также восстанавливает зрение слепым пациентам с помощью электронного ретинального имплантата , который работает по схожему принципу замены функции светочувствительных фоторецепторных клеток .

У людей

Разрез сетчатки
Разрез сетчатки

В феврале 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило использование системы протезирования сетчатки Argus II [1], [11], что сделало ее первым одобренным FDA имплантатом для лечения дегенерации сетчатки. Устройство может помочь взрослым с РП, которые потеряли способность воспринимать формы и движение, стать более мобильными и выполнять повседневные действия.

Внешние ссылки

Ссылки

  1. ^ Фадул, Дж. М.; Доулинг, Дж. Э. (2008). «Рыба данио-рерио: модельная система для изучения генетики глаза». Prog Retin Eye Res . 27 (1): 89–110. doi :10.1016/j.preteyeres.2007.08.002. PMC  2271117. PMID  17962065 .
  2. ^ Горсач, РА; Хайд, ДР (2014). «Регуляция глиально-зависимой регенерации нейронов Мюллера в поврежденной сетчатке взрослого данио-рерио». Exp Eye Res . 123 : 131–40. doi : 10.1016/j.exer.2013.07.012. PMC 3877724. PMID 23880528  . 
  3. ^ Ascl1a (2010). "let-7 microRNA signaling pathway -". Nature Cell Biology . 12 (11): 1101–1107. doi :10.1038/ncb2115. PMC 2972404. PMID 20935637  . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Ван, Дж.; Рамачандран, Р.; Голдман, Д. (2012). «HB-EGF необходим и достаточен для дедифференциации глии Мюллера и регенерации сетчатки». Dev Cell . 22 (2): 334–47. doi :10.1016/j.devcel.2011.11.020. PMC 3285435 . PMID  22340497. 
  5. ^ Нагашима, М.; Бартель, Л.К.; Рэймонд, ПА (2013). «Самообновляющееся деление глиальных клеток Мюллера у рыбок данио-рерио генерирует нейрональные предшественники, которым требуется N-кадгерин для регенерации нейронов сетчатки». Развитие . 140 ( 22): 4510–21. doi :10.1242/dev.090738. PMC 3817940. PMID  24154521. 
  6. ^ Conner, C; Ackerman, KM; Lahne, M; Hobgood, JS; Hyde, DR (2014). «Подавление сигнала notch и экспрессия TNFα достаточны для имитации регенерации сетчатки путем индукции пролиферации глиальных клеток Мюллера для генерации комитированных клеток-предшественников». J Neurosci . 34 (43): 14403–19. doi :10.1523/JNEUROSCI.0498-14.2014. PMC 4205560 . PMID  25339752. 
  7. ^ Мейерс, Джейсон Р.; Ху, Лили; Мозес, Ариэль; Каболи, Кавон; Папандреа, Аннемари; Рэймонд, Памела А. (2012). "Сигнализация β-катенина/Wnt контролирует судьбу предшественников в развивающейся и регенерирующей сетчатке данио-рерио". Neural Development . 7 : 30. doi : 10.1186/1749-8104-7-30 . PMC 3549768 . PMID  22920725. 
  8. ^ Монтгомери, Дж. Э.; Парсонс, М. Дж.; Хайд, Д. Р. (2010). «Новая модель абляции сетчатки демонстрирует, что степень гибели палочковидных клеток регулирует происхождение регенерированных палочковидных фоторецепторов данио-рерио». J Comp Neurol . 518 (6): 800–14. doi :10.1002/cne.22243. PMC 3656417 . PMID  20058308. 
  9. ^ Голдман, Дэниел (2014). «Перепрограммирование глиальных клеток Мюллера и регенерация сетчатки -». Nature Reviews Neuroscience . 15 (7): 431–442. doi :10.1038/nrn3723. PMC 4249724. PMID  24894585 . 
  10. ^ Вебстер, Марк К.; Кули-Темм, Синтия А.; Барнетт, Джозеф Д.; Бах, Харрисон Б.; Вайннер, Джессика М.; Вебстер, Сара Э.; Линн, Синди Л. (2017-03-27). «Доказательства наличия BrdU-позитивных нейронов сетчатки после применения агониста никотинового ацетилхолинового рецептора Alpha7». Neuroscience . 346 : 437–446. doi :10.1016/j.neuroscience.2017.01.029. ISSN  1873-7544. PMC 5341387 . PMID  28147247. 
  11. ^ "FDA одобряет первый ретинальный имплантат для лечения редкого заболевания глаз". Reuters . 14 февраля 2013 г.