stringtranslate.com

Трансформирующий белок RhoA

Трансформирующий белок RhoA , также известный как член семейства гомологов Ras A ( RhoA ), представляет собой небольшой белок ГТФазы в семействе ГТФаз Rho , который у людей кодируется геном RHOA . [ 5] Хотя эффекты активности RhoA не все хорошо известны, он в первую очередь связан с регуляцией цитоскелета, в основном с образованием актиновых стрессовых волокон и сократимостью актомиозина. Он действует на несколько эффекторов. Среди них лучше всего описаны ROCK1 (Rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 1) и DIAPH1 (Diaphanous Homologue 1, также известная как hDia1, гомолог mDia1 у мыши, прозрачная у Drosophila ). RhoA и другие Rho ГТФазы являются частью более крупного семейства родственных белков, известного как суперсемейство Ras , семейства белков, участвующих в регуляции и определении времени деления клеток . RhoA — одна из старейших Rho ГТФаз, гомологи которой присутствуют в геномах с 1,5 млрд лет. Как следствие, RhoA каким-то образом участвует во многих клеточных процессах, которые возникли в ходе эволюции. RhoA в частности рассматривается как важный регуляторный фактор в других функциях, таких как регуляция динамики цитоскелета, транскрипции, прогрессии клеточного цикла и трансформации клеток.

Структура

Специфический ген, кодирующий RhoA, RHOA , расположен на хромосоме 3 и состоит из четырех экзонов [6] , что также связывают с возможным фактором риска атеротромболического инсульта.

Подобно другим ГТФазам, RhoA представляет вставку Rho в своей первичной последовательности в домене ГТФазы. RhoA также содержит четыре сайта вставки или делеции с дополнительным спиральным субдоменом; эти сайты характерны для многих ГТФаз в семействе Rho. Самое главное, что RhoA содержит две области переключения, Switch I и Switch II, конформационные состояния которых изменяются после активации или инактивации белка. Оба этих переключателя имеют характерную укладку, соответствуют определенным областям на спирали RhoA и равномерно стабилизируются посредством водородных связей. Конформации доменов Switch изменяются в зависимости от связывания либо GDP , либо GTP с RhoA. Природа связанного нуклеотида и последующая конформационная модификация доменов Switch определяют способность RhoA связываться или нет с белками-партнерами (см. ниже).

Первичные белковые последовательности членов семейства Rho в основном идентичны, при этом N-конец содержит большую часть белка, кодирующего связывание и гидролиз ГТФ. C-конец RhoA модифицирован посредством пренилирования , закрепляя ГТФазу в мембранах, что необходимо для ее роли в росте клеток и организации цитоскелета. Ключевые аминокислоты, которые участвуют в стабилизации и регуляции гидролиза ГТФ, сохраняются в RhoA как Gly14, Thr19, Phe30 и Gln63.

Правильная локализация белков RhoA в значительной степени зависит от C-конца; во время пренилирования закрепление пренильной группы необходимо для стабильности, ингибирования и синтеза ферментов и пролиферации. RhoA секвестрируется ингибиторами диссоциации (RhoGDI), которые удаляют белок из мембраны, предотвращая его дальнейшее взаимодействие с другими нижестоящими эффекторами. [7]

Механизм активации

RhoA приобретает как неактивные GDP-связанные, так и активные GTP-связанные конформационные состояния; эти состояния чередуются между активными и неактивными состояниями посредством обмена GDP на GTP (проводимого одновременно через факторы обмена гуаниновых нуклеотидов и фактор активации GTPase). RhoA активируется в первую очередь факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) посредством фосфорилирования; из-за большой сети перекрывающегося фосфорилирования множество GEF используются для включения специфических сигнальных путей. Эти структурные механизмы обеспечивают сайты взаимодействия, которые могут взаимодействовать с эффекторами и факторами гуанина для стабилизации и сигнализации гидролиза GTP. [8] Уровни активации RhoA и связанных GEF измеряются с помощью анализов RhoA и GEF pull down, которые используют шарики Rhotekin и мутантного RhoA G17A соответственно [9]

Участие в клеточных процессах

RhoA в основном участвует в следующих процессах: организация актина, сократимость миозина, поддержание клеточного цикла, клеточная морфологическая поляризация, клеточное развитие и контроль транскрипции.

Организация актина

RhoA преобладает в регуляции формы клеток, полярности и локомоции посредством полимеризации актина, сократимости актомиозина, клеточной адгезии и динамики микротрубочек. Кроме того, считается, что RhoA действует в первую очередь на заднюю часть ( уроподу ) мигрирующих клеток, способствуя отсоединению, аналогично процессу прикрепления и отсоединения, обнаруженному в механизме фокальной адгезии. Пути передачи сигнала, регулируемые посредством RhoA, связывают рецепторы плазматической мембраны с образованием фокальной адгезии и последующей активацией соответствующих актиновых стрессовых волокон. RhoA напрямую стимулирует полимеризацию актина посредством активации связанных с диафанусом форминов, тем самым структурно изменяя мономеры актина в нити. ROCK-киназы индуцируют сократимость на основе актомиозина и фосфорилируют TAU и MAP2, участвующие в регуляции миозинов и других актин-связывающих белков, чтобы способствовать миграции и отсоединению клеток. Согласованное действие ROCK и Dia имеет важное значение для регуляции полярности клеток и организации микротрубочек. RhoA также регулирует целостность внеклеточного матрикса и потерю соответствующих межклеточных адгезий (в первую очередь адгезивов и плотных контактов), необходимых для миграции эпителия. Роль RhoA в посредничестве передачи сигнала также объясняется установлением полярности ткани в эпидермальных структурах из-за полимеризации его актина для координации везикулярного движения; [10] движение внутри актиновых филаментов образует сети, которые движутся в сочетании с везикулярным линейным движением. В результате мутации, присутствующие в генах полярности, указывают на то, что RhoA имеет решающее значение для полярности ткани и направленного внутриклеточного движения.

Развитие клеток

RhoA требуется для процессов, включающих развитие клеток, некоторые из которых включают в себя рост, дорсальное закрытие, формирование кости и миогенез. Потеря функции RhoA часто приписывается неудачной гаструляции и неспособности клеток к миграции. В более широком смысле, RhoA, как было показано, функционирует как промежуточный переключатель в общем механически опосредованном процессе присоединения и дифференциации стволовых клеток. Например, человеческие мезенхимальные стволовые клетки и их дифференциация в адипоциты или остеоциты являются прямыми результатами воздействия RhoA на форму клеток, сигнализацию и целостность цитоскелета. Форма клетки действует как первичный механический сигнал, который управляет активностью RhoA и последующей эффекторной активностью ROCK для контроля присоединения стволовых клеток и поддержания цитоскелета. [11] Пути, опосредованные трансформирующим фактором роста (TGF), которые контролируют прогрессирование и идентичность опухоли, также часто отмечаются как RhoA-зависимые механизмы. Известно, что TGF-β1, фактор роста, подавляющий опухоль, регулирует рост, дифференциацию и эпителиальную трансформацию при опухолеобразовании. Вместо того, чтобы блокировать рост, TGF-β1 напрямую активирует RhoA в эпителиальных клетках, блокируя его нисходящую цель, p160; в результате активированные пути, зависимые от RhoA, вызывают образование стрессовых волокон и последующие мезенхимальные свойства. [12]

Транскрипционный контроль

Активированный RhoA также участвует в регуляции транскрипционного контроля над другими путями передачи сигнала через различные клеточные факторы. Белки RhoA помогают потенцировать транскрипцию независимо от факторов тройного комплекса при активации, одновременно модулируя последующую внеклеточную сигнальную активность. Также было показано, что RhoA опосредует сигнальные пути, индуцированные сывороткой, LPA и AIF4, в дополнение к регуляции транскрипции промотора c-fos, ключевого компонента в формировании тройного комплекса, производящего сыворотку и тройные факторы. [13] Сигнализация RhoA и модуляция полимеризации актина также регулируют экспрессию Sox9 посредством контроля транскрипционной активности Sox9. Экспрессия и транскрипционная активность Sox9 напрямую связаны с потерей активности RhoA и иллюстрируют, как RhoA участвует в транскрипционном контроле экспрессии специфического белка. [14]

Поддержание клеточного цикла

RhoA, а также несколько других членов семейства Rho, идентифицированы как играющие роль в регуляции цитоскелета и деления клеток. RhoA играет ключевую роль в прогрессии клеточного цикла G1, в первую очередь посредством регуляции экспрессии циклина D1 и ингибиторов циклинзависимой киназы (p21 и p27). Эти пути регуляции активируют протеинкиназы, которые впоследствии модулируют активность факторов транскрипции. RhoA специфически подавляет уровни p21 в нормальных и трансформированных клеточных линиях посредством p53-независимого транскрипционного механизма, в то время как уровни p27 регулируются с помощью эффекторных Rho-ассоциированных киназ. Цитокинез определяется сокращением на основе актомиозин. RhoA-зависимые формины, связанные с просветом (DRF), локализуются в борозде деления во время цитокинеза, стимулируя локальную полимеризацию актина путем координации микротрубочек с актиновыми нитями в месте сократительного кольца миозина. Различия в связывании эффекторов отличают RhoA от других родственных Ras гомологов ГТФаз. Интегрины могут модулировать активность RhoA в зависимости от состава внеклеточного матрикса и других соответствующих факторов. Аналогичным образом, стимуляция RhoA активности киназы PKN2 регулирует межклеточную адгезию посредством образования и разборки апикального соединения. [7] Хотя RhoA легче всего распознать по его уникальному вкладу в сократимость актина-миозина и образование стрессовых волокон, новые исследования также определили его как ключевой фактор в посредничестве сморщивания мембраны, образования ламелл и блеббинга мембраны. Большая часть этой активности происходит на переднем крае клеток во время миграции в координации с мембранными выступами карциномы молочной железы. [15]

Путь RhoA

Молекулы действуют на различные рецепторы, такие как NgR1, LINGO1 , p75 , TROY и другие неизвестные рецепторы (например, CSPG), что стимулирует RhoA. RhoA активирует ROCK (киназу RhoA), которая стимулирует киназу LIM, которая затем ингибирует кофилин , который эффективно реорганизует актиновый цитоскелет клетки. [5] В случае нейронов активация этого пути приводит к коллапсу конуса роста, следовательно, ингибирует рост и восстановление нейронных путей и аксонов. Ингибирование этого пути его различными компонентами обычно приводит к некоторому уровню улучшенной ремиелинизации. [16] [17] [18] [19] После глобальной ишемии гипербарический кислород (по крайней мере при 3 АТА), по-видимому, частично подавляет экспрессию RhoA, в дополнение к белку Nogo ( ретикулон 4 ) и субъединице его рецептора Ng-R. [20] Сигнальный путь MEMO1-RhoA-DIAPH1 играет важную роль в ERBB2-зависимой стабилизации микротрубочек в корковом веществе клетки. Недавнее исследование показывает, что сигнальный путь RhoA-Rho киназы опосредует вызванное тромбином повреждение мозга. [21]

p75NTR служит регулятором сборки актина. Член семейства гомологов Ras A (RhoA) заставляет актиновый цитоскелет становиться жестким, что ограничивает подвижность конуса роста и подавляет удлинение нейронов в развивающейся нервной системе. p75NTR без связанного лиганда активирует RhoA и ограничивает сборку актина, но связывание нейротрофина с p75NTR может инактивировать RhoA и способствовать сборке актина. [22] p75NTR ассоциируется с ингибитором диссоциации Rho GDP (RhoGDI) , а RhoGDI ассоциируется с RhoA. Взаимодействие с Nogo может усилить связь между p75NTR и RhoGDI. Связывание нейротрофина с p75NTR ингибирует связь RhoGDI и p75NTR, тем самым подавляя высвобождение RhoA и способствуя удлинению конуса роста (ингибируя подавление актина RhoA). [23]

Взаимодействия

Было показано, что RHOA взаимодействует с:

Клиническое значение

Рак

Учитывая, что его сверхэкспрессия обнаружена во многих злокачественных новообразованиях, активность RhoA была связана с несколькими онкологическими приложениями из-за его значительной вовлеченности в каскады раковых сигналов. Известно, что факторы ответа сыворотки (SRF) опосредуют андрогенные рецепторы в клетках рака простаты, включая роли, варьирующиеся от различения доброкачественной простаты от злокачественной до идентификации агрессивного заболевания. RhoA опосредует андрогенную чувствительность этих генов SRF; в результате было показано, что вмешательство в RhoA предотвращает андрогенную регуляцию генов SRF. В применении экспрессия RhoA заметно выше в злокачественных клетках рака простаты по сравнению с доброкачественными клетками простаты, причем повышенная экспрессия RhoA связана с повышенной летальностью и агрессивной пролиферацией. С другой стороны, подавление RhoA снизило жизнеспособность клеток, регулируемых андрогенами, и затруднило миграцию клеток рака простаты. [62]

Также было обнаружено, что RhoA гиперактивируется в клетках рака желудка; в результате подавление активности RhoA частично обращало вспять фенотип пролиферации клеток рака желудка посредством подавления пути RhoA-млекопитающих Diaphanous 1. [63] Доксорубицин часто упоминается как многообещающий противораковый препарат, который также используется в химиотерапевтических процедурах; однако, как и почти со всеми химиотерапевтическими средствами, остается проблема лекарственной устойчивости. Минимизация или отсрочка этой устойчивости будет необходимой дозой для искоренения опухоли, тем самым уменьшая токсичность препарата. Последующее снижение экспрессии RhoA также было связано с повышенной чувствительностью к доксорубицину и полным восстановлением устойчивости к доксорубицину в определенных клетках; это показывает устойчивость RhoA как последовательного индикатора противораковой активности. Помимо усиления активности по подавлению опухолей, RhoA также оказывает неотъемлемое влияние на эффективность лекарственных препаратов в отношении функциональности рака и может быть применен в протоколах генной терапии в будущих исследованиях. [64]

Было выявлено, что экспрессия белка RhoA значительно выше в опухолевой ткани яичек, чем в неопухолевой ткани; экспрессия белка RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 и Cdc42 была выше в опухолях более высоких стадий, чем более низких, что совпало с более выраженным метастазированием в лимфатические узлы и инвазией при раке верхних мочевыводящих путей. Хотя белки RhoA и RhoC составляют значительную часть Rho GTPases, которые связаны с содействием инвазивному поведению карцином молочной железы, приписать конкретные функции этим отдельным членам было сложно. Мы использовали подход стабильной ретровирусной РНК-интерференции для создания инвазивных клеток карциномы молочной железы (клетки SUM-159), в которых отсутствует экспрессия RhoA или RhoC. Анализ этих клеток позволил нам сделать вывод, что RhoA препятствует, а RhoC стимулирует инвазию. Неожиданно этот анализ также выявил компенсаторную связь между RhoA и RhoC на уровне как их экспрессии, так и активации, а также обратную связь между активацией RhoA и Rac1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), заболевание стволовых клеток, которое мешает миелоидным клеткам функционировать правильно, был связан с полимеризацией актина. Сигнальные белки, такие как RhoA, регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков, проявляемых между нормальными и пораженными нейтрофилами, RhoA стал ключевым элементом; дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток ХМЛ. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ. [65] Таким образом, роль RhoA в пролиферации фенотипов раковых клеток является ключевым приложением, которое может быть применено к таргетной терапии рака и разработке фармацевтических препаратов.

Заявки на лекарства

В июне 2012 года исследователи из Детской больницы Цинциннати синтезировали новый кандидат на лекарственный препарат под названием «Rhosin», препарат, полностью нацеленный на подавление пролиферации рака и стимулирование регенерации нервных клеток. Этот ингибитор специально нацелен на Rho ГТФазы, чтобы предотвратить рост клеток, связанный с раком. При испытании на клетках рака молочной железы Rhosin ингибировал рост и рост молочных сфер дозозависимым образом, действуя как мишени для RhoA, одновременно поддерживая целостность нормальных клеточных процессов и нормальных клеток молочной железы. Эти многообещающие результаты указывают на общую эффективность Rhosin в предотвращении пролиферации рака молочной железы посредством нацеливания на RhoA. [66]

Возможная цель для лекарств от астмы и диабета

Физиологические функции RhoA связаны с сокращением и миграцией клеток, которые проявляются как симптомы как при астме, так и при диабете (т. е. ограничение воздушного потока и гиперреактивность, десенсибилизация и т. д.). Из-за патофизиологического совпадения RhoA и Rho-киназы при астме, как RhoA, так и Rho-киназа стали многообещающими новыми целевыми молекулами для фармакологических исследований с целью разработки альтернативных форм лечения астмы. [67] Механизмы RhoA и Rho-киназы связаны с диабетом из-за повышенной экспрессии мишеней у животных с диабетом 1 и 2 типа. Ингибирование этого пути предотвратило и улучшило патологические изменения при осложнениях диабета, что указывает на то, что путь RhoA является многообещающей целью для терапевтической разработки в лечении диабета [68]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000067560 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000007815 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T, et al. (1997). «Присвоение генов ARHA и GPX1 полосам хромосомы человека 3p21.3 с помощью гибридизации in situ и с использованием гибридов соматических клеток». Cytogenetics and Cell Genetics . 79 (3–4): 228–30. doi :10.1159/000134729. PMID  9605859.
  6. ^ Oliyarnyk O, Renner W, Paulweber B, Wascher TC (апрель 2005 г.). «Межиндивидуальные различия в ответе на лечение статинами не могут быть объяснены вариациями человеческого гена RhoA». Biochemical Genetics . 43 (3–4): 143–8. doi :10.1007/s10528-005-1507-0. PMID  15932062. S2CID  11149758.
  7. ^ ab Wheeler AP, Ridley AJ (ноябрь 2004 г.). «Почему три белка Rho? RhoA, RhoB, RhoC и подвижность клеток». Experimental Cell Research . 301 (1): 43–9. doi :10.1016/j.yexcr.2004.08.012. PMID  15501444.
  8. ^ Ихара К, Мурагучи С, Като М, Шимизу Т, Сиракава М, Курода С и др. (апрель 1998 г.). «Кристаллическая структура человеческого RhoA в доминирующей активной форме в комплексе с аналогом ГТФ». Журнал биологической химии . 273 (16): 9656–66. doi : 10.1074/jbc.273.16.9656 . PMID  9545299.
  9. ^ Sajib MS, Zahra FT, Akwii RG, Mikelis CM (2021). «Идентификация активации Rho GEF и RhoA с помощью анализа Pull-Down». Регенерация ран . Методы в молекулярной биологии. Том 2193. С. 97–109. doi : 10.1007/978-1-0716-0845-6_10 . ISBN 978-1-0716-0844-9. PMID  32808262.
  10. ^ Strutt DI, Weber U, Mlodzik M (май 1997). "Роль RhoA в полярности тканей и Frizzled сигнализации". Nature . 387 (6630): 292–5. Bibcode :1997Natur.387..292S. doi :10.1038/387292a0. PMID  9153394. S2CID  4344860.
  11. ^ McBeath R, Pirone DM, Nelson CM, Bhadriraju K, Chen CS (апрель 2004 г.). «Форма клеток, напряжение цитоскелета и RhoA регулируют приверженность линии стволовых клеток». Developmental Cell . 6 (4): 483–95. doi : 10.1016/S1534-5807(04)00075-9 . PMID  15068789.
  12. ^ Бхоумик Н.А., Гьяси М., Бакин А., Аакре М., Лундквист Калифорния, Энгель М.Е. и др. (январь 2001 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета1 опосредует эпителиально-мезенхимальную трансдифференцировку посредством RhoA-зависимого механизма». Молекулярная биология клетки . 12 (1): 27–36. дои : 10.1091/mbc.12.1.27. ПМК 30565 . ПМИД  11160820. 
  13. ^ Hill CS, Wynne J, Treisman R (июнь 1995). "Семейство Rho GTPases RhoA, Rac1 и CDC42Hs регулируют транскрипционную активацию с помощью SRF". Cell . 81 (7): 1159–70. doi : 10.1016/S0092-8674(05)80020-0 . PMID  7600583. S2CID  16243409.
  14. ^ Kumar D, Lassar AB (август 2009 г.). «Транскрипционная активность Sox9 в хондроцитах регулируется сигнализацией RhoA и полимеризацией актина». Молекулярная и клеточная биология . 29 (15): 4262–73. doi :10.1128/MCB.01779-08. PMC 2715793. PMID  19470758 . 
  15. ^ О'Коннор К, Чен М (2013). «Динамические функции RhoA в миграции и инвазии опухолевых клеток». Малые ГТФазы . 4 (3): 141–7. doi :10.4161/sgtp.25131. PMC 3976970. PMID  24025634 . 
  16. ^ Yiu G, He Z (август 2006 г.). «Глиальное ингибирование регенерации аксонов ЦНС». Nature Reviews. Neuroscience . 7 (8): 617–27. doi :10.1038/nrn1956. PMC 2693386 . PMID  16858390. 
  17. ^ Брэдбери Э.Дж., Макмахон С.Б. (август 2006 г.). «Стратегии восстановления спинного мозга: почему они работают?». Nature Reviews. Neuroscience . 7 (8): 644–53. doi :10.1038/nrn1964. PMID  16858392. S2CID  11890502.
  18. ^ Karnezis T, Mandemakers W, McQualter JL, Zheng B, Ho PP, Jordan KA и др. (июль 2004 г.). «Ингибитор роста нейритов Nogo A участвует в аутоиммунно-опосредованной демиелинизации». Nature Neuroscience . 7 (7): 736–44. doi :10.1038/nn1261. PMID  15184901. S2CID  9613584.
  19. ^ Bregman BS, Kunkel-Bagden E, Schnell L, Dai HN, Gao D, Schwab ME (ноябрь 1995 г.). «Восстановление после травмы спинного мозга, опосредованной антителами к ингибиторам роста нейритов». Nature . 378 (6556): 498–501. Bibcode :1995Natur.378..498B. doi :10.1038/378498a0. PMID  7477407. S2CID  4352534.
  20. ^ Zhou C, Li Y, Nanda A, Zhang JH (сентябрь 2003 г.). «ГБО подавляет экспрессию Nogo-A, Ng-R или RhoA в коре головного мозга после глобальной ишемии». Biochemical and Biophysical Research Communications . 309 (2): 368–76. doi :10.1016/j.bbrc.2003.08.006. PMID  12951059.
  21. ^ Han X, Lan X, Li Q, Gao Y, Zhu W, Cheng T и др. (июнь 2016 г.). «Ингибирование рецептора простагландина E2 EP3 смягчает вызванное тромбином повреждение мозга». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 36 (6): 1059–74. doi :10.1177/0271678X15606462. PMC 4908617. PMID  26661165. 
  22. ^ Yamashita T, Tucker KL, Barde YA (ноябрь 1999). «Связывание нейротрофина с рецептором p75 модулирует активность Rho и рост аксонов». Neuron . 24 (3): 585–93. doi : 10.1016/s0896-6273(00)81114-9 . PMID  10595511.
  23. ^ Ямашита Т, Тохьяма М (май 2003). «Рецептор p75 действует как фактор смещения, который высвобождает Rho из Rho-GDI». Nature Neuroscience . 6 (5): 461–7. doi :10.1038/nn1045. PMID  12692556. S2CID  10865814.
  24. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N и др. (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белков человека». Nature . 437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  25. ^ Чжан Б, Чжэн И (апрель 1998 г.). «Регулирование гидролиза RhoA GTP активирующими GTPase белками p190, p50RhoGAP, Bcr и 3BP-1». Биохимия . 37 (15): 5249–57. doi :10.1021/bi9718447. PMID  9548756.
  26. ^ Li R, Zhang B, Zheng Y (декабрь 1997 г.). «Структурные детерминанты, необходимые для взаимодействия между Rho GTPase и доменом, активирующим GTPase, p190». Журнал биологической химии . 272 ​​(52): 32830–5. doi : 10.1074/jbc.272.52.32830 . PMID  9407060.
  27. ^ Zhang B, Chernoff J, Zheng Y (апрель 1998 г.). «Взаимодействие Rac1 с активирующими ГТФазу белками и предполагаемыми эффекторами. Сравнение с Cdc42 и RhoA». Журнал биологической химии . 273 (15): 8776–82. doi : 10.1074/jbc.273.15.8776 . PMID  9535855.
  28. ^ Wennerberg K, Forget MA, Ellerbroek SM, Arthur WT, Burridge K, Settleman J, et al. (Июль 2003 г.). «Rnd-белки функционируют как антагонисты RhoA, активируя p190 RhoGAP». Current Biology . 13 (13): 1106–15. doi :10.1016/s0960-9822(03)00418-4. PMC 6918695 . PMID  12842009. 
  29. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S и др. (2007). «Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID  17353931 . 
  30. ^ Gajate C, Mollinedo F (март 2005 г.). «Концентрация рецепторов и лигандов цитоскелетной смерти в липидных плотах формирует кластеры, способствующие апоптозу, при химиотерапии рака». Журнал биологической химии . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074/jbc.M411781200 . PMID  15659383.
  31. ^ Michaelson D, Silletti J, Murphy G, D'Eustachio P, Rush M, Philips MR (январь 2001 г.). «Дифференциальная локализация Rho GTPases в живых клетках: регуляция гипервариабельными областями и связывание RhoGDI». The Journal of Cell Biology . 152 (1): 111–26. doi :10.1083/jcb.152.1.111. PMC 2193662 . PMID  11149925. 
  32. ^ Gorvel JP, Chang TC, Boretto J, Azuma T, Chavrier P (январь 1998 г.). «Дифференциальные свойства D4/LyGDI по сравнению с RhoGDI: фосфорилирование и селективность rho GTPase». FEBS Letters . 422 (2): 269–73. doi :10.1016/s0014-5793(98)00020-9. PMID  9490022. S2CID  10817327.
  33. ^ Fauré J, Dagher MC (май 2001). "Взаимодействие между Rho GTPases и ингибитором диссоциации Rho GDP (Rho-GDI)". Biochimie . 83 (5): 409–14. doi :10.1016/s0300-9084(01)01263-9. PMID  11368848.
  34. ^ Rümenapp U, Blomquist A, Schwörer G, Schablowski H, Psoma A, Jakobs KH (октябрь 1999 г.). "Rho-специфическое связывание и катализ обмена гуаниновых нуклеотидов KIAA0380, членом семейства dbl". FEBS Letters . 459 (3): 313–8. doi :10.1016/s0014-5793(99)01270-3. PMID  10526156. S2CID  8529412.
  35. ^ Suzuki N, Nakamura S, Mano H, Kozasa T (январь 2003 г.). «Galpha 12 активирует Rho GTPase через тирозин-фосфорилированный лейкемический ассоциированный RhoGEF». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (2): 733–8. Bibcode : 2003PNAS..100..733S. doi : 10.1073 /pnas.0234057100 . PMC 141065. PMID  12515866. 
  36. ^ Артур ВТ, Эллербрук СМ, Дер КДж, Берридж К, Веннерберг К (ноябрь 2002 г.). «XPLN, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для RhoA и RhoB, но не RhoC». Журнал биологической химии . 277 (45): 42964–72. doi : 10.1074/jbc.M207401200 . PMID  12221096.
  37. ^ abcd Riento K, Guasch RM, Garg R, Jin B, Ridley AJ (июнь 2003 г.). «RhoE связывается с ROCK I и ингибирует нисходящий сигнал». Молекулярная и клеточная биология . 23 (12): 4219–29. doi :10.1128/mcb.23.12.4219-4229.2003. PMC 156133. PMID  12773565 . 
  38. ^ Мадауле П., Фуруясики Т., Рид Т., Ишизаки Т., Ватанабэ Г., Мори Н., Нарумия С. (декабрь 1995 г.). «Новый партнер для GTP-связанных форм ро и рак». Письма ФЭБС . 377 (2): 243–8. дои : 10.1016/0014-5793(95)01351-2 . PMID  8543060. S2CID  39746553.
  39. ^ Houssa B, de Widt J, Kranenburg O, Moolenaar WH, van Blitterswijk WJ (март 1999). «Диацилглицеролкиназа тета связывается с активным RhoA и отрицательно регулируется им». Журнал биологической химии . 274 (11): 6820–2. doi : 10.1074/jbc.274.11.6820 . PMID  10066731.
  40. ^ Lutz S, Freichel-Blomquist A, Rümenapp U, Schmidt M, Jakobs KH, Wieland T (май 2004 г.). "p63RhoGEF и GEFT являются Rho-специфичными факторами обмена гуаниновых нуклеотидов, кодируемыми одним и тем же геном". Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 369 (5): 540–6. doi :10.1007/s00210-004-0926-5. PMID  15069594. S2CID  19812449.
  41. ^ ab Mehta D, Ahmmed GU, Paria BC, Holinstat M, Voyno-Yasenetskaya T, Tiruppathi C, et al. (август 2003 г.). «Взаимодействие RhoA с рецептором инозитола 1,4,5-трифосфата и транзиторным рецепторным потенциалом канала-1 регулирует вход Ca2+. Роль в сигнализации повышенной эндотелиальной проницаемости». Журнал биологической химии . 278 (35): 33492–500. doi : 10.1074/jbc.M302401200 . PMID  12766172.
  42. ^ Cachero TG, Morielli AD, Peralta EG (июнь 1998 г.). «Малый связывающий GTP белок RhoA регулирует калиевый канал с задержкой выпрямления». Cell . 93 (6): 1077–85. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81212-x . PMID  9635436. S2CID  13943167.
  43. ^ Neudauer CL, Joberty G, Macara IG (январь 2001 г.). "PIST: новый партнер по связыванию домена PDZ/coiled-coil для rho-семейства GTPase TC10". Biochemical and Biophysical Research Communications . 280 (2): 541–7. doi :10.1006/bbrc.2000.4160. PMID  11162552.
  44. ^ Hotta K, Tanaka K, Mino A, Kohno H, Takai Y (август 1996 г.). «Взаимодействие малых G-белков семейства Rho с кинексином, якорным белком мотора кинезина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 225 (1): 69–74. doi :10.1006/bbrc.1996.1132. PMID  8769096.
  45. ^ Vignal E, Blangy A, Martin M, Gauthier-Rouvière C, Fort P (декабрь 2001 г.). «Кинектин — ключевой эффектор клеточной активности, зависящей от микротрубочек RhoG». Молекулярная и клеточная биология . 21 (23): 8022–34. doi :10.1128/MCB.21.23.8022-8034.2001. PMC 99969. PMID  11689693 . 
  46. ^ Gallagher ED, Gutowski S, Sternweis PC, Cobb MH (январь 2004 г.). «RhoA связывается с аминоконцом MEKK1 и регулирует его киназную активность». Журнал биологической химии . 279 (3): 1872–7. doi : 10.1074/jbc.M309525200 . PMID  14581471.
  47. ^ Christerson LB, Gallagher E, Vanderbilt CA, Whitehurst AW, Wells C, Kazempour R и др. (август 2002 г.). "p115 Rho GTPase activating protein взаимодействует с MEKK1". Journal of Cellular Physiology . 192 (2): 200–8. doi :10.1002/jcp.10125. PMID  12115726. S2CID  33717402.
  48. ^ Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, White S, Chin L, Friedman A и др. (декабрь 2010 г.). «Мутации в MAP3K1 вызывают нарушения полового развития 46,XY и обуславливают общий путь передачи сигнала при определении яичек у человека». American Journal of Human Genetics . 87 (6): 898–904. doi :10.1016/j.ajhg.2010.11.003. PMC 2997363 . PMID  21129722. 
  49. ^ Quilliam LA, Lambert QT, Mickelson-Young LA, Westwick JK, Sparks AB, Kay BK и др. (ноябрь 1996 г.). «Выделение NCK-ассоциированной киназы, PRK2, белка, связывающего SH3, и потенциального эффектора сигнализации белка Rho». Журнал биологической химии . 271 (46): 28772–6. doi : 10.1074/jbc.271.46.28772 . PMID  8910519.
  50. ^ ab Flynn P, Mellor H, Palmer R, Panayotou G, Parker PJ (январь 1998 г.). «Множественные взаимодействия PRK1 с RhoA. Функциональное назначение повторяющегося мотива Hr1». Журнал биологической химии . 273 (5): 2698–705. doi : 10.1074/jbc.273.5.2698 . PMID  9446575.
  51. ^ Gebbink MF, Kranenburg O, Poland M, van Horck FP, Houssa B, Moolenaar WH (июнь 1997 г.). «Идентификация нового, предполагаемого Rho-специфического фактора обмена GDP/GTP и RhoA-связывающего белка: контроль нейрональной морфологии». The Journal of Cell Biology . 137 (7): 1603–13. doi :10.1083/jcb.137.7.1603. PMC 2137826 . PMID  9199174. 
  52. ^ Thodeti CK, Massoumi R, Bindslev L, Sjölander A (июль 2002 г.). «Лейкотриен D4 индуцирует ассоциацию активного RhoA с фосфолипазой C-gamma1 в эпителиальных клетках кишечника». The Biochemical Journal . 365 (Pt 1): 157–63. doi :10.1042/BJ20020248. PMC 1222665 . PMID  12071848. 
  53. ^ Genth H, Schmidt M, Gerhard R, Aktories K, Just I (февраль 2003 г.). «Активация фосфолипазы D1 АДФ-рибозилированным RhoA». Biochemical and Biophysical Research Communications . 302 (1): 127–32. doi :10.1016/s0006-291x(03)00112-8. PMID  12593858.
  54. ^ Cai S, Exton JH (май 2001 г.). «Определение сайтов взаимодействия фосфолипазы D1 для RhoA». The Biochemical Journal . 355 (Pt 3): 779–85. doi :10.1042/bj3550779. PMC 1221795. PMID  11311142 . 
  55. ^ Alberts AS, Bouquin N, Johnston LH, Treisman R (апрель 1998 г.). «Анализ белков, связывающих RhoA, выявляет домен взаимодействия, сохраняющийся в субъединицах бета гетеротримерного белка G и регуляторе реакции дрожжей Skn7». Журнал биологической химии . 273 (15): 8616–22. doi : 10.1074/jbc.273.15.8616 . PMID  9535835.
  56. ^ Vikis HG, Stewart S, Guan KL (апрель 2002 г.). «SmgGDS проявляет дифференциальную связывающую и обменную активность по отношению к различным изоформам Ras». Oncogene . 21 (15): 2425–32. doi : 10.1038/sj.onc.1205306 . PMID  11948427.
  57. ^ Nakazawa T, Watabe AM, Tezuka T, Yoshida Y, Yokoyama K, Umemori H и др. (июль 2003 г.). "p250GAP, новый обогащенный мозгом белок, активирующий ГТФазу для ГТФаз семейства Rho, участвует в передаче сигналов рецептора N-метил-d-аспартата". Молекулярная биология клетки . 14 (7): 2921–34. doi :10.1091/mbc.E02-09-0623. PMC 165687. PMID  12857875 . 
  58. ^ Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H и др. (декабрь 2002 г.). «Grit, активирующий GTPase белок для семейства Rho, регулирует расширение нейритов посредством ассоциации с рецептором TrkA и молекулами-адаптерами N-Shc и CrkL/Crk». Молекулярная и клеточная биология . 22 (24 ) : 8721–34. doi :10.1128/mcb.22.24.8721-8734.2002. PMC 139861. PMID  12446789. 
  59. ^ Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L (октябрь 1996 г.). «Киназа, связывающая p160 RhoA ROK alpha, является членом семейства киназ и участвует в реорганизации цитоскелета». Molecular and Cellular Biology . 16 (10): 5313–27. doi :10.1128/mcb.16.10.5313. PMC 231530 . PMID  8816443. 
  60. ^ Фудзисава К, Фудзита А, Ишизаки Т, Сайто Й, Нарумия С (сентябрь 1996 г.). «Идентификация домена связывания Rho p160ROCK, Rho-ассоциированной спирально-спиральной содержащей протеинкиназы». Журнал биологической химии . 271 (38): 23022–8. doi : 10.1074/jbc.271.38.23022 . PMID  8798490.
  61. ^ Medley QG, ​​Serra-Pagès C, Iannotti E, Seipel K, Tang M, O'Brien SP, Streuli M (ноябрь 2000 г.). «Фактор обмена трио-гуаниновых нуклеотидов является мишенью RhoA. Связывание RhoA с трио-иммуноглобулин-подобным доменом». Журнал биологической химии . 275 (46): 36116–23. doi : 10.1074/jbc.M003775200 . PMID  10948190.
  62. ^ Schmidt LJ, Duncan K, Yadav N, Regan KM, Verone AR, Lohse CM и др. (май 2012 г.). «RhoA как медиатор клинически значимого действия андрогенов в клетках рака простаты». Молекулярная эндокринология . 26 (5): 716–35. doi :10.1210/me.2011-1130. PMC 3355556. PMID  22456196 . 
  63. ^ Zhang S, Tang Q, Xu F, Xue Y, Zhen Z, Deng Y и др. (апрель 2009 г.). «RhoA регулирует прогрессирование G1-S клеток рака желудка путем модуляции нескольких супрессоров опухолей семейства INK4». Molecular Cancer Research . 7 (4): 570–80. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0248 . PMID  19372585.
  64. ^ Дублиер С., Риганти С., Воена С., Костаманья С., Алдиери Е., Пескармана Г. и др. (октябрь 2008 г.). «Подавление RhoA возвращает устойчивость к доксорубицину в клетках рака толстой кишки человека». Молекулярные исследования рака . 6 (10): 1607–20. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0251 . ПМИД  18922976.
  65. ^ Molli PR, Pradhan MB, Advani SH, Naik NR (март 2012 г.). "RhoA: терапевтическая мишень для хронического миелоидного лейкоза". Molecular Cancer . 11 (1): 16. doi : 10.1186/1476-4598-11-16 . PMC 3353160 . PMID  22443473. 
  66. ^ Шан X, Марчиони Ф, Сайпс Н, Эвелин CR, Джерабек-Виллемсен М, Дур С и др. (июнь 2012 г.). «Рациональный дизайн ингибиторов малых молекул, нацеленных на Rho GTPases подсемейства Rho». Химия и биология . 19 (6): 699–710. doi :10.1016/j.chembiol.2012.05.009. PMC 3383629. PMID  22726684 . 
  67. ^ Куме Х (2008). «RhoA/Rho-киназа как терапевтическая цель при астме». Current Medicinal Chemistry . 15 (27): 2876–85. doi :10.2174/092986708786242831. PMID  18991642.
  68. ^ Zhou H, Li YJ (сентябрь 2010 г.). «RhoA/Rho киназа: новая терапевтическая цель при диабетических осложнениях». Chinese Medical Journal . 123 (17): 2461–6. PMID  21034566.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки