stringtranslate.com

АДФ/АТФ транслоказа 4

Транслоказа АДФ/АТФ 4 ( ANT4 ) — это фермент , который у людей кодируется геном SLC25A31 на хромосоме 4. [5] [6] Этот фермент ингибирует апоптоз, катализируя обмен АДФ/АТФ через митохондриальные мембраны и регулируя мембранный потенциал. [6] [7] В частности, ANT4 необходим для сперматогенеза, поскольку он импортирует АТФ в митохондрии сперматозоидов для поддержки их развития и выживания. [7] [8] За пределами этой роли ген SLC25AC31 не был вовлечен ни в одно заболевание человека. [9] [10]

Структура

Белок ANT4 содержит шесть трансмембранных спиралей и гомодимерную функциональную единицу, которая служит белком канала АДФ/АТФ. [9] [11] В отличие от трех других изоформ ANT, ANT4 имеет дополнительные аминокислоты на своих N- и C-концах. Эти аминокислотные последовательности могут взаимодействовать с различными факторами для специализированных функций, таких как локализация на жгутиках сперматозоидов. [7] [8] Ген SLC25A31 состоит из 6 экзонов на участке ДНК длиной 44 кб. [10]

Функция

Белок ANT4 является митохондриальным переносчиком АДФ/АТФ, который катализирует обмен АДФ и АТФ между митохондриальным матриксом и цитоплазмой во время синтеза АТФ. [6] Кроме того, ANT4 стабилизирует потенциал митохондриальной мембраны и уменьшает открытие комплекса пор переходной проницаемости (PTPC), чтобы предотвратить фрагментацию ядерного хроматина и последующую гибель клеток. [7] У людей белок локализуется в печени, мозге и яичках, хотя у взрослых мужчин он экспрессируется в основном в яичках. [7] [9] [10] Исследования на мышах с дефицитом Ant4 выявили повышенный апоптоз в яичках, приводящий к бесплодию, что указывает на то, что Ant4 необходим для сперматогенеза. [7] В этом случае антиапоптотическая функция ANT4 объясняется его импортом цитозольного АТФ в митохондрии. В других клетках эту роль выполняет изоформа ANT2 ; Однако, поскольку у сперматозоидов отсутствует X-хромосома, на которой находится ген ANT2 , выживание сперматозоидов зависит от ANT4. [7] [8]

Клиническое значение

Фермент SLC25A31 является важным компонентом в апоптотической сигнализации и окислительном стрессе , в первую очередь как часть пути митохондриальной смерти и апоптоза кардиомиоцитов. [12] Запрограммированная клеточная смерть является отдельным генетическим и биохимическим путем, необходимым для метазоа. Неповрежденный путь смерти необходим для успешного эмбрионального развития и поддержания нормального гомеостаза тканей. Апоптоз оказался тесно переплетенным с другими важными клеточными путями. Идентификация критических контрольных точек в пути клеточной смерти дала фундаментальные знания для базовой биологии, а также предоставила рациональные цели для новых терапевтических средств. В нормальных эмбриологических процессах или во время повреждения клетки (например, ишемически-реперфузионное повреждение во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сморщивание клетки, блеббинг плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра . За этим следует фрагментация в апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. [13] Это режим гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и клеточный распад. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Ген SLC25A31 важен для кодирования наиболее распространенного митохондриального белка Ancp, который составляет 10% белков внутренней мембраны митохондрий бычьего сердца. [10] [14] Ancp кодируется четырьмя различными генами: SLC25A4 (также известный как ANC1 или ANT1 ), SLC25A5 (ANC3 или ANT2), SLC25A6 (ANC2 или ANT3) и SLC25A31 (ANC4 или ANT4). Их экспрессия является тканеспецифичной и строго регулируется и адаптирована к конкретным клеточным энергетическим потребностям. Действительно, паттерны экспрессии человеческого ANC зависят от типов тканей и клеток, стадии развития и статуса пролиферации клеток. Кроме того, экспрессия генов модулируется различными транскрипционными элементами в промоторных областях. Поэтому Ancp выступает в качестве логического кандидата для регулирования клеточной зависимости от окислительного энергетического метаболизма . [10]

На сегодняшний день нет никаких доказательств того, что мутации гена SLC25A31 связаны с человеческими заболеваниями, хотя они были связаны с мужским бесплодием у мышей. [9] [10] Кроме того, было обнаружено, что повышенная экспрессия ANT4 защищает раковые клетки от индуцированного апоптоза противораковыми препаратами, такими как лонидамин и стауроспорин . [7]

Взаимодействия

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000151475 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000069041 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Dolce V, Scarcia P, Iacopetta D, Palmieri F (январь 2005 г.). «Четвертая изоформа переносчика АДФ/АТФ у человека: идентификация, бактериальная экспрессия, функциональная характеристика и распределение в тканях». FEBS Letters . 579 (3): 633–7. doi : 10.1016/j.febslet.2004.12.034 . PMID  15670820. S2CID  46371435.
  6. ^ abc "Ген Entrez: семейство переносчиков растворенного вещества SLC25A31 25 (митохондриальный переносчик; транслокатор адениннуклеотида), член 31".
  7. ^ abcdefgh Gallerne C, Touat Z, Chen ZX, Martel C, Mayola E, Sharaf el dein O, Buron N, Le Bras M, Jacotot E, Borgne-Sanchez A, Lemoine A, Lemaire C, Pervaiz S, Brenner C (май 2010 г.). "Четвертая изоформа транслокатора аденинового нуклеотида ингибирует митохондриальный апоптоз в раковых клетках". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 42 (5): 623–9. doi :10.1016/j.biocel.2009.12.024. PMID  20060930.
  8. ^ abc Dupont PY, Stepien G (ноябрь 2011 г.). «Вычислительный анализ транскрипционной регуляции гена изоформы 4 транслокатора аденинового нуклеотида и его роль в гликолитическом метаболизме сперматозоидов». Gene . 487 (1): 38–45. doi :10.1016/j.gene.2011.07.024. PMID  21827840.
  9. ^ abcd Hamazaki T, Leung WY, Cain BD, Ostrov DA, Thorsness PE, Terada N (21 апреля 2011 г.). "Функциональная экспрессия человеческой адениннуклеотидной транслоказы 4 в Saccharomyces cerevisiae". PLOS ONE . ​​6 (4): e19250. Bibcode :2011PLoSO...619250H. doi : 10.1371/journal.pone.0019250 . PMC 3080916 . PMID  21532989. 
  10. ^ abcdef Clémençon B, Babot M, Trézéguet V (2013). «Митохондриальный переносчик АДФ/АТФ (семейство SLC25): патологические последствия его дисфункции». Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 485–93. doi :10.1016/j.mam.2012.05.006. PMID  23506884.
  11. ^ Шевроллье А, Луазо Д, Рейнье П, Степьен Г (июнь 2011 г.). «Адениннуклеотидтранслоказа 2 является ключевым митохондриальным белком в метаболизме рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1807 (6): 562–7. дои : 10.1016/j.bbabio.2010.10.008 . ПМИД  20950584.
  12. ^ Danial NN, Korsmeyer SJ (январь 2004). «Смерть клеток: критические контрольные точки». Cell . 116 (2): 205–19. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00046-7 . PMID  14744432. S2CID  10764012.
  13. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–57. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027  . 
  14. ^ De Marcos Lousa C, Trézéguet V, Dianoux AC, Brandolin G, Lauquin GJ (декабрь 2002 г.). «Митохондриальные переносчики АДФ/АТФ человека: кинетические свойства и биогенез диких и мутантных белков в дрожжах S. cerevisiae». Биохимия . 41 (48): 14412–20. doi :10.1021/bi0261490. PMID  12450408.
  15. ^ Patten DA, Wong J, Khacho M, Soubannier V, Mailloux RJ, Pilon-Larose K, MacLaurin JG, Park DS, McBride HM, Trinkle-Mulcahy L, Harper ME, Germain M, Slack RS (ноябрь 2014 г.). «OPA1-зависимая модуляция крист необходима для клеточной адаптации к метаболическим потребностям». The EMBO Journal . 33 (22): 2676–91. doi :10.15252/embj.201488349. PMC 4282575 . PMID  25298396. 

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .