stringtranslate.com

Матери против декапентаплегического гомолога 3

Матери против декапентаплегического гомолога 3, также известного как член семейства SMAD 3 или SMAD3 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном SMAD3 . [5] [6]

SMAD3 является членом семейства белков SMAD . Он действует как медиатор сигналов, инициируемых суперсемейством цитокинов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и гибель клеток. [7] [8] Благодаря своей важной роли в сигнальном пути TGF бета , SMAD3 связан с ростом опухоли при развитии рака.

Ген

Ген SMAD3 человека расположен на хромосоме 15 на цитогенном участке 15q22.33. Ген состоит из 9 экзонов, состоящих из 129 339 пар оснований . [9] Это один из нескольких человеческих гомологов гена, который был первоначально обнаружен у плодовой мухи Drosophila melanogaster .

Экспрессия SMAD3 связана с митоген-активируемой протеинкиназой ( путь MAPK/ERK ), особенно с активностью митоген-активируемой протеинкиназы-киназы-1 (MEK1). [10] Исследования показали, что ингибирование активности MEK1 также ингибирует экспрессию SMAD3 в эпителиальных клетках и гладкомышечных клетках, двух типах клеток, высоко чувствительных к TGF-β1. [10]

Белок

SMAD3 представляет собой полипептид с молекулярной массой 48080 Да . Он принадлежит к семейству белков SMAD . SMAD3 рекрутируется с помощью SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) на мембрану, где расположен рецептор TGF-β. Рецепторы TGF-β (включая нодальные, активин, миостатин и другие члены семейства) представляют собой мембранные серин/треониновые киназы, которые преимущественно фосфорилируют и активируют SMAD2 и SMAD3.

Как только SMAD3 фосфорилируется на С-конце, он диссоциирует от SARA и образует гетеродимерный комплекс с SMAD4 , который необходим для регуляции транскрипции многих генов-мишеней. [11] Комплекс из двух SMAD3 (или двух SMAD2) и одного SMAD4 напрямую связывается с ДНК посредством взаимодействия домена MH1. Эти комплексы рекрутируются в сайты по всему геному с помощью факторов транскрипции, определяющих клеточную линию (LDTF), которые определяют контекст-зависимую природу действия TGF-β. Сайты связывания ДНК в промоторах и энхансерах известны как SMAD-связывающие элементы (SBE). Эти сайты содержат консенсусные последовательности CAG(AC)|(CC) и GGC(GC)|(CG), причем последние также известны как сайты 5GC. [12] 5GC-мотивы широко представлены в виде кластеров сайтов в SMAD-связанных регионах по всему геному. Эти кластеры также могут содержать сайты CAG(AC)|(CC). Комплекс SMAD3/SMAD4 также связывается с элементами промотора TPA-зависимого гена, которые имеют мотив последовательности TGAGTCAG. [13]

Корегуляторы транскрипции, такие как WWTR1 (TAZ) , взаимодействуют с SMAD3, обеспечивая свою функцию.

Состав

Домен MH1

Рентгеновские структуры домена SMAD3 MH1, связанного с ДНК GTCT, обнаруживают характерные особенности складки. Структура MH1 состоит из четырех спиралей и трех наборов антипараллельных β-шпильок, одна из которых используется для взаимодействия с ДНК. Также было выявлено наличие связанного Zn 2+ , координированного остатками His126, Cys64, Cys109 и Cys121. [11] [12] Основная область связывания ДНК домена MH1 включает петлю, следующую за цепью β1, и шпильку β2-β3. В комплексе с членом ДНК 5GC, мотивом GGCGC, выпуклая грань ДНК-связывающей шпильки погружается в вогнутую большую бороздку дуплексной ДНК, содержащей пять пар оснований ( GG CGC /' GCG CC'). Кроме того, три остатка, строго консервативные во всех R-SMADS и в SMAD4 (Arg74 и Gln76, расположенные в β2 и Lys81 в β3 в SMAD3), участвуют в сети специфических водородных связей с дцДНК. Также было обнаружено несколько прочно связанных молекул воды на границе раздела белок-ДНК, которые способствуют стабилизации взаимодействий. Комплекс SMAD3 с сайтом GGCGC показывает, что интерфейс белок-ДНК является высококомплементарным и что один белок MH1 покрывает сайт связывания ДНК из шести пар оснований.

Домен MH2

Домен MH2 опосредует взаимодействие R-SMADS с активированными рецепторами TGF-β и с SMAD4 после опосредованного рецептором фосфорилирования мотива Ser-X-Ser, присутствующего в R-SMADS. Домен MH2 также является платформой связывания для цитоплазматических якорей, ДНК-связывающих кофакторов, модификаторов гистонов, читателей хроматина и факторов позиционирования нуклеосом. Определена структура комплекса доменов SMAD3 и SMAD4 MH2. [14] Складка MH2 определяется двумя наборами антипараллельных β-нитей (шесть и пять нитей соответственно), расположенных в виде β-сэндвича, окруженных тройным спиральным пучком с одной стороны и набором больших петель и спирали с другой. другой.

Функции и взаимодействия

Сигнальный путь TGF-β/SMAD

SMAD3 действует как модулятор транскрипции, связывая TRE (TPA-чувствительный элемент) в промоторной области многих генов, которые регулируются TGF-β. SMAD3 и SMAD4 также могут образовывать комплекс с c-Fos и c-jun в сайте AP-1 /SMAD для регулирования транскрипции, индуцируемой TGF-β. [13] Гены, регулируемые SMAD3-опосредованной передачей сигналов TGFβ, влияют на дифференцировку, рост и смерть. Было показано, что сигнальный путь TGF-β/SMAD играет решающую роль в экспрессии генов, контролирующих дифференцировку эмбриональных стволовых клеток. [15] Некоторые из генов развития, регулируемых этим путем, включают FGF1 , NGF и WNT11 , а также гены, связанные со стволовыми клетками/клетками-предшественниками CD34 и CXCR4 . [16] Для активности этого пути в качестве регулятора состояний плюрипотентных клеток необходим комплекс чтения хроматина TRIM33 -SMAD2/3. [15]

Репрессия, индуцированная TGF-β/SMAD3

Помимо активности TGF-β в повышении регуляции генов, эта сигнальная молекула также индуцирует репрессию генов-мишеней, содержащих ингибирующий TGF-β элемент (TIE). [17] [18] SMAD3 также играет решающую роль в индуцированной TGF-β репрессии генов-мишеней, в частности, он необходим для репрессии c-myc . Репрессия транскрипции c-myc зависит от прямого связывания SMAD3 с репрессивным SMAD-связывающим элементом (RSBE) внутри TIE промотора c-myc. TIE c-myc представляет собой составной элемент, состоящий из перекрывающегося RSBE и консенсусного сайта E2F, который способен связывать по крайней мере SMAD3, SMAD4, E2F4 и p107. [18]

Клиническое значение

Болезни

Однако повышенная активность SMAD3 вовлечена в патогенез склеродермии .

SMAD3 также является многогранным регулятором физиологии жировой ткани и патогенеза ожирения и диабета 2 типа. У мышей с нокаутом SMAD3 уменьшилось ожирение [19] с улучшенной толерантностью к глюкозе и чувствительностью к инсулину. Несмотря на снижение физической активности из-за мышечной атрофии , [20] эти мыши с нокаутом SMAD3 устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Мышь с нокаутом SMAD3 является достоверной животной моделью синдрома аневризмы-остеоартрита человека (АОС), также называемого синдромом Лойса-Дитца (тип 3) . Дефицит SMAD3 способствует воспалительным аневризмам аорты у мышей, которым вводили ангиотензин II, посредством активации iNOS . Истощение макрофагов и ингибирование активности iNOS предотвращают аневризму аорты, связанную с мутацией гена SMAD3 [21]

Роль в раке

Роль SMAD3 в регуляции генов, важных для судьбы клеток, таких как дифференцировка, рост и смерть, подразумевает, что изменение его активности или подавление ее активности может привести к образованию или развитию рака. Также несколько исследований доказали бифункциональную роль супрессора опухоли/онкогена сигнального пути TGF-бета в канцерогенезе. [22]

Одним из способов подавления функции активатора транскрипции SMAD3 является активность EVI-1. [23] EVI-1 кодирует белок «цинковых пальцев», который может участвовать в лейкемической трансформации гемопоэтических клеток. Домен цинкового пальца EVI-1 взаимодействует с SMAD3, тем самым подавляя транскрипционную активность SMAD3. Считается, что EVI-1 способен стимулировать рост и блокировать дифференцировку в некоторых типах клеток путем репрессии передачи сигналов TGF-β и противодействия ингибирующим рост эффектам TGF-β. [23]

Предстательная железа

Активность SMAD3 при раке предстательной железы связана с регуляцией экспрессии ангиогенных молекул при васкуляризации опухоли и ингибитором клеточного цикла при росте опухоли. [24] [25] Прогрессивный рост первичных опухолей и метастазов при раке предстательной железы зависит от адекватного кровоснабжения, обеспечиваемого опухолевым ангиогенезом. Исследования, анализирующие уровни экспрессии SMAD3 в клеточных линиях рака простаты, показали, что две андроген-независимые и андроген-негативные клеточные линии (PC-3MM2 и DU145) имеют высокие уровни экспрессии SMAD3. Анализ связи между SMAD3 и регуляцией ангиогенных молекул позволяет предположить, что SMAD3 может быть одним из ключевых компонентов репрессора критического переключения ангиогенеза при раке простаты. [25] Ген 1, трансформирующий опухоль гипофиза (PTTG1), также оказывает влияние на SMAD3-опосредованную передачу сигналов TGFβ. PTTG1 связан с различными раковыми клетками, включая клетки рака простаты. Исследования показали, что сверхэкспрессия PTTG1 вызывает снижение экспрессии SMAD3, способствуя пролиферации клеток рака простаты посредством ингибирования SMAD3. [24]

Колоректальный

У мышей мутация SMAD3 была связана с колоректальной аденокарциномой[3], усилением системного воспаления и ускорением заживления ран.[4] Исследования показали, что мутации в гене SMAD3 способствуют развитию колоректального рака у мышей. [26] [27] [28] Измененная активность SMAD3 связана с хроническим воспалением и соматическими мутациями, которые способствуют хроническому колиту и развитию колоректального рака. [28] Результаты, полученные на мышах, помогли идентифицировать SMAD3 как возможного игрока в колоректальном раке человека. Влияние SMAD3 также было проанализировано на клеточных линиях колоректального рака человека с использованием микроматричного анализа однонуклеотидного полиморфизма (SNP). Результаты показали снижение транскрипционной активности SMAD3 и образования комплекса SMAD2-SMAD4, что подчеркивает критическую роль этих трех белков в сигнальном пути TGF-β и влияние этого пути на развитие колоректального рака. [29]

Грудь

Реакция регуляции транскрипции SMAD3, индуцированная TGF-β, связана с метастазами в кости рака молочной железы из-за его влияния на ангиогенез опухоли и эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ). Были идентифицированы разнообразные молекулы, которые действуют на сигнальный путь TGF-β/SMAD, влияя в первую очередь на комплекс SMAD2/3, что связано с развитием рака молочной железы. [30]

FOXM1 (вилочная коробка M1) представляет собой молекулу, которая связывается с SMAD3, поддерживая активацию комплекса SMAD3/SMAD4 в ядре. Исследования FOXM1 показали, что он предотвращает связывание SMAD3 и моноубиквитинирование SMAD4, что стабилизирует комплекс SMAD3/SMAD4. FOXM1 является ключевым игроком в активности комплекса SMAD3/SMAD4, способствуя транскрипционной активности модулятора SMAD3, а также играет важную роль в обмене активности комплекса SMAD3/SMAD4. Учитывая важность этой молекулы, исследования показали, что FOXM1 сверхэкспрессируется в очень агрессивных тканях рака молочной железы человека. Результаты этих исследований также показали, что взаимодействие FOXM1/SMAD3 необходимо для инвазии рака молочной железы, индуцированной TGF-β, что является результатом SMAD3/SMAD4-зависимой активации транскрипционного фактора SLUG. [31]

MED15 представляет собой молекулу-медиатор, которая способствует активности передачи сигналов TGF-β/SMAD. Дефицит этой молекулы ослабляет активность сигнального пути TGF-β/SMAD в отношении генов, необходимых для индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Действие MED15 связано с фосфорилированием комплекса SMAD2/3. Нокдаун MED15 снижает количество фосфорилированного SMAD3, тем самым снижая его активность как модулятора транскрипции. Однако при раке MED15 также высоко экспрессируется в тканях клинического рака молочной железы, что коррелирует с гиперактивной передачей сигналов TGF-β, на что указывает фосфорилирование SMAD3. Исследования показывают, что MED15 увеличивает метастатический потенциал линии клеток рака молочной железы за счет усиления TGF-β-индуцированного эпителиально-мезенхимального перехода. [32]

Почка

Активация Smad3 играет роль в патогенезе фиброза почек [33] , вероятно, индуцируя активацию фибробластов костномозгового происхождения . [34]

Номенклатура

Белки SMAD являются гомологами как белка Drosophila « матери против декапентаплегии » (MAD), так и белка SMA C. elegans . Имя представляет собой комбинацию этих двух. В ходе исследований дрозофилы было обнаружено, что мутация гена MAD у матери подавляет ген декапентаплегии у эмбриона. Фраза «Матери против» была вдохновлена ​​организациями, созданными матерями для борьбы с социальными проблемами, такими как «Матери против вождения в нетрезвом виде» (MADD); и основано на традиции таких необычных имен в сообществе исследователей генов. [35]

Доступна эталонная сборка SMAD3.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000166949 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032402 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Энтрез Ген: член семьи SMAD3 SMAD 3» .
  6. ^ Чжан Ю, Фэн X, Ве Р, Деринк Р (сентябрь 1996 г.). «Связанные с рецептором гомологи Mad действуют синергически как эффекторы ответа TGF-бета». Природа . 383 (6596): 168–172. Бибкод : 1996Natur.383..168Z. дои : 10.1038/383168a0. PMID  8774881. S2CID  4306019.
  7. ^ Массаге Дж (1998). «Передача сигнала TGF-бета». Ежегодный обзор биохимии . 67 (1): 753–791. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 . ПМИД  9759503.
  8. ^ Мустакас А, Сушельницкий С, Хелдин CH (декабрь 2001 г.). «Smad-регуляция передачи сигнала TGF-бета». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 24): 4359–4369. дои : 10.1242/jcs.114.24.4359. ПМИД  11792802.
  9. ^ Генные карты. «Ген SMAD3».
  10. ^ ab Росс К.Р., Кори Д.А., Данн Дж.М., Келли Т.Дж. (май 2007 г.). «Экспрессия SMAD3 регулируется митоген-активируемой протеинкиназой-киназой-1 в эпителиальных и гладкомышечных клетках». Сотовая сигнализация . 19 (5): 923–931. doi :10.1016/j.cellsig.2006.11.008. ПМИД  17197157.
  11. ^ Аб Ши Ю, Массаге Дж (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру». Клетка . 113 (6): 685–700. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  12. ^ ab Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомес Т., Арагон Э. и др. (декабрь 2017 г.). «Структурная основа полногеномного распознавания мотивов GC длиной 5 п.н. факторами транскрипции SMAD». Природные коммуникации . 8 (1): 2070. Бибкод : 2017NatCo...8.2070M. дои : 10.1038/s41467-017-02054-6. ПМЦ 5727232 . ПМИД  29234012. 
  13. ^ Аб Чжан Ю, Фэн XH, Деринк Р. (август 1998 г.). «Smad3 и Smad4 взаимодействуют с c-Jun/c-Fos, опосредуя транскрипцию, индуцированную TGF-бета». Природа . 394 (6696): 909–913. Бибкод : 1998Natur.394..909Z. дои : 10.1038/29814. PMID  9732876. S2CID  4393852.
  14. ^ Чако Б.М., Цинь Б.И., Тивари А., Ши Г., Лам С., Хейворд Л.Дж. и др. (сентябрь 2004 г.). «Структурная основа сборки гетеромерного белка smad в передаче сигналов TGF-бета». Молекулярная клетка . 15 (5): 813–823. doi : 10.1016/j.molcel.2004.07.016 . ПМИД  15350224.
  15. ^ ab Massagué J, Xi Q (июль 2012 г.). «TGF-β контроль генов дифференцировки стволовых клеток». Письма ФЭБС . 586 (14): 1953–1958. Бибкод : 2012FEBSL.586.1953M. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.023. ПМЦ 3466472 . ПМИД  22710171. 
  16. ^ Ши X, ДиРензо Д., Го Л.В., Франко С.Р., Ван Б., Сидиал С. и др. (2014). «TGF-β/Smad3 стимулирует экспрессию стволовых клеток/генов развития и дедифференцировку гладкомышечных клеток сосудов». ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93995. Бибкод : 2014PLoSO...993995S. дои : 10.1371/journal.pone.0093995 . ПМЦ 3981734 . ПМИД  24718260. 
  17. ^ Матрисиан Л.М., Гансер Г.Л., Керр Л.Д., Пелтон Р.В., Вуд Л.Д. (июнь 1992 г.). «Негативная регуляция экспрессии генов с помощью TGF-бета». Молекулярное воспроизводство и развитие . 32 (2): 111–120. дои : 10.1002/mrd.1080320206. PMID  1637549. S2CID  31788266.
  18. ^ ab Фредерик Дж.П., Либерати NT, Уодделл Д.С., Ши Ю, Ван XF (март 2004 г.). «Опосредованная бета-трансформирующим фактором роста репрессия транскрипции c-myc зависит от прямого связывания Smad3 с новым репрессивным элементом, связывающим Smad». Молекулярная и клеточная биология . 24 (6): 2546–2559. дои : 10.1128/mcb.24.6.2546-2559.2004. ПМЦ 355825 . ПМИД  14993291. 
  19. ^ Тан С.К., Лейенбергер Н., Тан М.Дж., Ян Ю.В., Чен Ю., Камбадур Р. и др. (февраль 2011 г.). «Дефицит Smad3 у мышей защищает от резистентности к инсулину и ожирения, вызванных диетой с высоким содержанием жиров». Диабет . 60 (2): 464–476. дои : 10.2337/db10-0801. ПМК 3028346 . ПМИД  21270259. 
  20. ^ Ge X, Макфарлейн C, Ваджала А, Локиредди С, Нг Ж, Тан СК и др. (ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов Smad3 необходима для функции сателлитных клеток и миогенной дифференцировки миобластов». Клеточные исследования . 21 (11): 1591–1604. дои : 10.1038/cr.2011.72. ПМЦ 3364732 . ПМИД  21502976. 
  21. ^ Тан СК, Тан ЭХ, Луо Б, Хуан КЛ, Лу Дж.С., Чунг С. и др. (Июнь 2013). «Дефицит SMAD3 способствует воспалительным аневризмам аорты у мышей, которым вводили ангиотензин II, посредством активации iNOS». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (3): e000269. дои : 10.1161/JAHA.113.000269. ПМЦ 3698794 . ПМИД  23782924. 
  22. ^ Де Кестекер, член парламента, Пик Э., Робертс AB (сентябрь 2000 г.). «Роль трансформации передачи сигналов бета-фактора роста при раке». Журнал Национального института рака . 92 (17): 1388–1402. дои : 10.1093/jnci/92.17.1388. ПМИД  10974075.
  23. ^ аб Курокава М., Митани К., Ирие К., Мацуяма Т., Такахаши Т., Чиба С. и др. (июль 1998 г.). «Онкопротеин Evi-1 подавляет передачу сигналов TGF-бета, ингибируя Smad3». Природа . 394 (6688): 92–96. Бибкод : 1998Natur.394...92K. дои : 10.1038/27945. PMID  9665135. S2CID  4404132.
  24. ^ Аб Хуан С., Ляо К., Ли Л., Синь Д. (июль 2014 г.). «PTTG1 ингибирует SMAD3 в клетках рака простаты, способствуя их пролиферации». Биология опухолей . 35 (7): 6265–6270. doi : 10.1007/s13277-014-1818-z. PMID  24627133. S2CID  17153729.
  25. ^ ab Лу С, Ли Дж, Ревело М, Ван X, Лу С, Донг Z (октябрь 2007 г.). «Smad3 сверхэкспрессируется при распространенном раке простаты человека и необходим для прогрессивного роста клеток рака простаты у голых мышей». Клинические исследования рака . 13 (19): 5692–5702. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1078 . PMID  17908958. S2CID  14496617.
  26. ^ Хачимине Д., Учида К., Асада М., Нисио А., Кавамата С., Секимото Г. и др. (июнь 2008 г.). «Участие передачи сигналов, опосредованной фосфоизоформой Smad3, в развитии рака толстой кишки у мышей с дефицитом IL-10». Международный журнал онкологии . 32 (6): 1221–1226. дои : 10.3892/ijo.32.6.1221 . ПМИД  18497983.
  27. ^ Симонс А., Treuting PM, Brabb T, Maggio-Price L (2013). «Характеристика воспаления, вызванного декстрановым сульфатом натрия, и онкогенеза толстой кишки у мышей Smad3 (-/-) с нарушенной регуляцией TGFβ». ПЛОС ОДИН . 8 (11): e79182. Бибкод : 2013PLoSO...879182S. дои : 10.1371/journal.pone.0079182 . ПМЦ 3823566 . ПМИД  24244446. 
  28. ^ ab Кавамата С., Мацузаки К., Мурата М., Секи Т., Мацуока К., Ивао Ю. и др. (март 2011 г.). «Онкогенная передача сигналов Smad3, индуцированная хроническим воспалением, является ранним событием канцерогенеза, связанного с язвенным колитом». Воспалительные заболевания кишечника . 17 (3): 683–695. дои : 10.1002/ibd.21395 . PMID  20602465. S2CID  5136295.
  29. ^ Флеминг Н.И., Йориссен Р.Н., Мурадов Д., Кристи М., Сактианандесварен А., Палмиери М. и др. (Январь 2013). «Мутации SMAD2, SMAD3 и SMAD4 при колоректальном раке». Исследования рака . 73 (2): 725–735. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2706. ПМИД  23139211.
  30. ^ Петерсен М., Пардали Э., ван дер Хорст Г., Чунг Х., ван ден Хуген С., ван дер Плюйм Г. и др. (март 2010 г.). «Smad2 и Smad3 играют противоположные роли в метастазировании в кости рака молочной железы, по-разному влияя на ангиогенез опухоли». Онкоген . 29 (9): 1351–1361. дои : 10.1038/onc.2009.426 . PMID  20010874. S2CID  11592749.
  31. ^ Сюэ Дж, Линь X, Чиу В.Т., Чен Ю.Х., Ю Г., Лю М. и др. (Февраль 2014 года). «Устойчивая активация SMAD3/SMAD4 с помощью FOXM1 способствует TGF-β-зависимому метастазированию рака». Журнал клинических исследований . 124 (2): 564–579. дои : 10.1172/JCI71104. ПМЦ 3904622 . ПМИД  24382352. 
  32. ^ Чжао М., Ян X, Фу Ю, Ван Х, Нин Ю, Ян Дж и др. (Февраль 2013). «Медиатор MED15 модулирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) / Smad и метастазирование клеток рака молочной железы». Журнал молекулярно-клеточной биологии . 5 (1): 57–60. дои : 10.1093/jmcb/mjs054 . ПМИД  23014762.
  33. ^ Мэн XM, Чунг AC, Лан HY (февраль 2013 г.). «Роль путей TGF-β/BMP-7/Smad при заболеваниях почек». Клиническая наука . 124 (4): 243–254. дои : 10.1042/CS20120252. ПМИД  23126427.
  34. ^ Чен Дж, Ся Ю, Линь X, Фэн XH, Ван Ю (май 2014 г.). «Передача сигналов Smad3 активирует фибробласты костномозгового происхождения при фиброзе почек». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (5): 545–556. doi : 10.1038/labinvest.2014.43. ПМК 4006302 . ПМИД  24614197. 
  35. ↑ Белый М (14 июня 2017 г.). «Проблема с называнием генов». Тихоокеанский стандарт . Проверено 27 сентября 2022 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки