stringtranslate.com

SMC1A

Структурное поддержание хромосомного белка 1A ( SMC1A ) — это белок , который у людей кодируется геном SMC1A . [ 5] [6] SMC1A — это субъединица комплекса когезина , который опосредует сцепление сестринских хроматид , гомологичную рекомбинацию и петлеобразование ДНК . В соматических клетках когезин образуется из SMC1A, SMC3 , RAD21 и либо SA1 , либо SA2, тогда как в мейозе когезин образуется из SMC3, SMC1B , REC8 и SA3 .

SMC1A является членом семейства белков SMC . Члены этого семейства являются ключевыми регуляторами репарации ДНК, конденсации хромосом и сегрегации хромосом от бактерий до человека. [7]

Структура

Структура интерфейса между SMC3 (синий) и SMC1 (зеленый) (PDB 2WD5) у мышей (Kurze et al. 2009)
Структура интерфейса между SMC1 (синий) и RAD21 (зеленый) (PDB 1W1W) из почкующихся дрожжей (Haering et al. 2004)

Доменная организация белков SMC высококонсервативна и состоит из N-концевого мотива Walker A , спиральной спирали, «шарнира», спиральной спирали и C-концевого мотива Walker B. Белок сворачивается сам на себя, образуя стержнеобразную молекулу с гетеродимеризационным «шарнирным» доменом на одном конце и «головкой» АТФазы ABC-типа на другом. Эти глобулярные домены разделены антипараллельной спиралью толщиной ~50 нм. SMC3 и SMC1 связываются через свои шарнирные домены, создавая V-образные гетеродимеры. N-концевой домен RAD21 связывается со спиральной спиралью SMC3 чуть выше домена головы, в то время как C-концевой домен RAD21 связывается с доменом головы SMC1. Это связывание конца в конец тримера SMC3-SMC1-RAD21 создает замкнутое кольцо, в которое может быть захвачена ДНК.

Функция

Помимо захвата ДНК для обеспечения правильной сегрегации хромосом во время клеточного цикла, SMC1A, как компонент когезина, способствует облегчению межхроматидных контактов, опосредующих взаимодействия удаленных элементов, и созданию доменов хромосом, называемых топологически ассоциированными доменами (TAD). Было высказано предположение, что когезин способствует взаимодействию между энхансерами и промоторами для регулирования регуляции транскрипции генов. [8] [9] [10] [11] [12] [13] Удаление когезина запускает аномальную топологию TAD, поскольку петли, охватывающие несколько интервалов компартментов, приводят к смешиванию локусов в разных компартментах [14] [15] Как следствие, потеря петли вызывает нарушение регуляции экспрессии генов. [14] SMC1A также играет роль в формировании полюсов веретена. Фактически, в ассоциации с SMC3 он привлекается к полюсам митотического веретена посредством взаимодействия с RAE1. Нарушение регуляции SMC1A (как понижение, так и повышение) вызывает аберрантные многополярные веретена, предполагая, что когезин будет функционировать для удержания микротрубочек на полюсе веретена. [16] [17] Правильная когезия сестринских хроматид является предпосылкой для правильной сегрегации хромосом во время деления клетки. Мультипротеиновый комплекс когезина необходим для когезии сестринских хроматид. Этот комплекс частично состоит из двух белков структурного поддержания хромосом (SMC), SMC3 и либо SMC1L2, либо белка, кодируемого этим геном. Большинство комплексов когезина диссоциируют от хромосом до митоза, хотя эти комплексы на кинетохоре остаются. Поэтому считается, что кодируемый белок является важной частью функциональных кинетохор. Кроме того, этот белок взаимодействует с BRCA1 и фосфорилируется ATM , что указывает на потенциальную роль этого белка в репарации ДНК . Этот ген, принадлежащий к семейству генов SMC, расположен в области X-хромосомы , которая избегает инактивации X. [6]

Клиническое значение

Синдром Корнелии де Ланге

Синдром Корнелии де Ланге (CdLS) — редкое генетическое заболевание, которое проявляется различными клиническими аномалиями, включая дисморфические черты , тяжелую задержку роста, глобальную задержку развития и умственную отсталость . Частота варьируется от 1:10 000 до 1:30 000 живорождений без различий между этническими группами. [18] SMC1A — один из пяти генов, которые были вовлечены в CdLS. Патогенные варианты SMC1A , миссенс и небольшие делеции в рамке, связаны с CdLS. Варианты SMC1A , которые сохраняют рамку своих кодируемых белков, связаны с более мягкими фенотипами CdLS с умеренной нейрокогнитивной инвалидностью и небольшим количеством основных структурных дефектов. Фенотип мужчин, пораженных SMC1A , более тяжелый, чем у мутировавших женщин. [19] [20] [21] Поскольку SMC1A избегает инактивации X, была выдвинута гипотеза, что механизм у пораженных самок заключается в доминантно-негативном эффекте мутировавшего белка.

Нестабильность генома и рак

SMC1A также принимает участие в репарации ДНК. Понижающая регуляция SMC1A вызывает нестабильность генома, и клетки CdLS, несущие варианты SMC1A, демонстрируют высокий уровень хромосомных аберраций. [22] [23] [24] Кроме того, SMC1A фосфорилируется по остаткам Ser957 и Ser966 треониновыми/сериновыми киназами ATM и ATR после повреждения ДНК, вызванного химической обработкой или ионизирующим излучением. Была выдвинута гипотеза, что ген восприимчивости к раку молочной железы 1-го типа (BRCA1) участвует в фосфорилировании SMC1A, что необходимо для активации контрольной точки S-фазы, что позволяет блокировать клеточный цикл и репарацию ДНК. [25] [26] [23] Варианты SMC1A были выявлены при раке крови, мозга, мочевого пузыря и толстой кишки. [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] SMC1A играет ключевую роль в колоректальном опухолеобразовании. Действительно, колоректальная ткань приобретает дополнительные копии SMC1A во время развития рака, и его экспрессия значительно сильнее в карциномах, чем в нормальной слизистой оболочке и ранней аденоме. [33] Наконец, считается, что повышение регуляции SMC1A является предиктором плохого прогноза при колоректальном раке. [34]

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000072501 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041133 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Rocques PJ, Clark J, Ball S, Crew J, Gill S, Christodoulou Z, et al. (Февраль 1995). «Человеческий ген SB1.8 (DXS423E) кодирует предполагаемый белок сегрегации хромосом, сохраняющийся у низших эукариот и прокариот». Human Molecular Genetics . 4 (2): 243–9. doi :10.1093/hmg/4.2.243. PMID  7757074.
  6. ^ ab "Ген Энтреза: структурное поддержание SMC1A хромосом 1A".
  7. ^ Яцкевич С., Родс Дж., Насмит К. (декабрь 2019 г.). «Организация хромосомной ДНК комплексами SMC». Annual Review of Genetics . 53 : 445–482. doi : 10.1146/annurev-genet-112618-043633 . PMID  31577909. S2CID  203653572.
  8. ^ Wendt KS, Yoshida K, Itoh T, Bando M, Koch B, Schirghuber E и др. (февраль 2008 г.). «Когезин опосредует транскрипционную изоляцию фактором связывания CCCTC». Nature . 451 (7180): 796–801. Bibcode :2008Natur.451..796W. doi :10.1038/nature06634. PMID  18235444. S2CID  205212289.
  9. ^ Hadjur S, Williams LM, Ryan NK, Cobb BS, Sexton T, Fraser P и др. (июль 2009 г.). «Когезины формируют хромосомные цис-взаимодействия в регулируемом развитием локусе IFNG». Nature . 460 (7253): 410–3. Bibcode :2009Natur.460..410H. doi :10.1038/nature08079. PMC 2869028 . PMID  19458616. 
  10. ^ Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li Y, Shen Y и др. (апрель 2012 г.). «Топологические домены в геномах млекопитающих, выявленные с помощью анализа взаимодействий хроматина». Nature . 485 (7398): 376–80. Bibcode :2012Natur.485..376D. doi :10.1038/nature11082. PMC 3356448 . PMID  22495300. 
  11. ^ Нора EP, Лажуа BR, Шульц EG, Джорджетти L, Окамото I, Сервант N и др. (апрель 2012 г.). «Пространственное разделение регуляторного ландшафта центра инактивации X». Nature . 485 (7398): 381–5. Bibcode :2012Natur.485..381N. doi :10.1038/nature11049. PMC 3555144 . PMID  22495304. 
  12. ^ Seitan VC, Faure AJ, Zhan Y, McCord RP, Lajoie BR, Ing-Simmons E и др. (декабрь 2013 г.). «Взаимодействия хроматина на основе когезина обеспечивают регулируемую экспрессию генов в пределах уже существующих архитектурных компартментов». Genome Research . 23 (12): 2066–77. doi :10.1101/gr.161620.113. PMC 3847776 . PMID  24002784. 
  13. ^ Софуева С., Яффе Э., Чан В.К., Георгопулу Д., Виетри Рудан М., Мира-Бонтенбал Х. и др. (декабрь 2013 г.). «Когезин-опосредованные взаимодействия организуют архитектуру хромосомного домена». Журнал ЭМБО . 32 (24): 3119–29. дои : 10.1038/emboj.2013.237. ПМЦ 4489921 . ПМИД  24185899. 
  14. ^ ab Rao SS, Huang SC, Glenn St Hilaire B, Engreitz JM, Perez EM, Kieffer-Kwon KR и др. (октябрь 2017 г.). «Потеря когезина устраняет все домены петель». Cell . 171 (2): 305–320.e24. doi :10.1016/j.cell.2017.09.026. PMC 5846482 . PMID  28985562. 
  15. ^ Schwarzer W, Abdennur N, Goloborodko A, Pekowska A, Fudenberg G, Loe-Mie Y и др. (ноябрь 2017 г.). «Два независимых режима организации хроматина, выявленные путем удаления когезина». Nature . 551 (7678): 51–56. Bibcode :2017Natur.551...51S. doi :10.1038/nature24281. PMC 5687303 . PMID  29094699. 
  16. ^ Wong RW (январь 2010 г.). «Взаимодействие между Rae1 и субъединицей когезина SMC1 необходимо для правильного формирования веретена». Cell Cycle . 9 (1): 198–200. doi : 10.4161/cc.9.1.10431 . PMID  20016259.
  17. ^ Wong RW (май 2010 г.). «Обновление функции когезина как «молекулярного клея» на хромосомах и веретенах». Cell Cycle . 9 (9): 1754–8. doi : 10.4161/cc.9.9.11806 . PMID  20436296.
  18. ^ Ramos FJ, Puisac B, Baquero-Montoya C, Gil-Rodríguez MC, Bueno I, Deardorff MA и др. (октябрь 2015 г.). «Клиническая карта полезности генов для: синдрома Корнелии де Ланге». European Journal of Human Genetics . 23 (10): 1431. doi :10.1038/ejhg.2014.270. PMC 4592075 . PMID  25537356. 
  19. ^ Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, et al. (Май 2006). "Синдром Корнелии де Ланге, сцепленный с Х-хромосомой, обусловленный мутациями SMC1L1". Nature Genetics . 38 (5): 528–30. doi :10.1038/ng1779. PMID  16604071. S2CID  12277809.
  20. ^ Borck G, Zarhrate M, Bonnefont JP, Munnich A, Cormier-Daire V, Colleaux L (февраль 2007 г.). «Заболеваемость и клинические признаки синдрома Корнелии де Ланге, сцепленного с Х-хромосомой, из-за мутаций SMC1L1» (PDF) . Human Mutation . 28 (2): 205–6. doi : 10.1002/humu.9478 . PMID  17221863.
  21. ^ Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, et al. (март 2007 г.). «Мутации в членах комплекса когезина SMC3 и SMC1A вызывают мягкий вариант синдрома Корнелии де Ланге с преобладающей умственной отсталостью». American Journal of Human Genetics . 80 (3): 485–94. doi :10.1086/511888. PMC 1821101 . PMID  17273969. 
  22. ^ Мусио А, Монтанья С, Замброни Д, Индино Э, Барбьери О, Читти Л и др. (июнь 2003 г.). «Ингибирование BUB1 приводит к геномной нестабильности и независимому от закрепления росту нормальных человеческих фибробластов». Исследования рака . 63 (11): 2855–63. ПМИД  12782591.
  23. ^ ab Musio A, Montagna C, Мариани Т, Тиленни М, Фокарелли МЛ, Брейт Л и др. (февраль 2005 г.). «Участие SMC1 в выражении хрупкого сайта». Молекулярная генетика человека . 14 (4): 525–33. CiteSeerX 10.1.1.581.2122 . дои : 10.1093/hmg/ddi049 . ПМИД  15640246. 
  24. ^ Чукров Д., Ньюман Т.А., Лиск М., Лик Б., Сарогни П., Патимо А. и др. (сентябрь 2018 г.). «Антиоксидантное лечение улучшает фенотипические особенности синдрома Корнелии де Ланге с мутацией SMC1A in vitro и in vivo». Молекулярная генетика человека . 27 (17): 3002–3011. дои : 10.1093/hmg/ddy203 . ПМИД  29860495.
  25. ^ Ким СТ, Сюй Б, Кастан МБ (март 2002 г.). «Участие белка когезина, Smc1, в зависимых от Atm и независимых ответах на повреждение ДНК». Гены и развитие . 16 (5): 560–70. doi :10.1101/gad.970602. PMC 155347. PMID  11877376 . 
  26. ^ Yazdi PT, Wang Y, Zhao S, Patel N, Lee EY , Qin J (март 2002 г.). «SMC1 является нижестоящим эффектором в ветви ATM/NBS1 человеческой контрольной точки S-фазы». Genes & Development . 16 (5): 571–82. doi :10.1101/gad.970702. PMC 155356 . PMID  11877377. 
  27. ^ Бальбас-Мартинес С., Сагрера А., Каррильо-де-Санта-Пау Е., Эрл Дж., Маркес М., Васкес М. и др. (декабрь 2013 г.). «Рецидивирующая инактивация STAG2 при раке мочевого пузыря не связана с анеуплоидией». Природная генетика . 45 (12): 1464–9. дои : 10.1038/ng.2799. ПМК 3840052 . ПМИД  24121791. 
  28. ^ Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, Mungall AJ, Robertson A и др. (май 2013 г.). «Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелоидного лейкоза у взрослых de novo». The New England Journal of Medicine . 368 (22): 2059–74. doi :10.1056/NEJMoa1301689. PMC 3767041. PMID  23634996 . 
  29. ^ Кукко Ф., Сервадио А., Гатти В., Бьянки П., Маннини Л., Продосмо А. и др. (декабрь 2014 г.). «Мутантный когезин вызывает хромосомную нестабильность при ранних колоректальных аденомах». Молекулярная генетика человека . 23 (25): 6773–8. дои : 10.1093/hmg/ddu394 . ПМИД  25080505.
  30. ^ Huether R, Dong L, Chen X, Wu G, Parker M, Wei L и др. (апрель 2014 г.). «Ландшафт соматических мутаций в эпигенетических регуляторах в 1000 геномах детских раковых заболеваний». Nature Communications . 5 : 3630. Bibcode : 2014NatCo...5.3630H. doi : 10.1038/ncomms4630. PMC 4119022. PMID 24710217  . 
  31. ^ Thol F, Bollin R, Gehlhaar M, Walter C, Dugas M, Suchanek KJ и др. (февраль 2014 г.). «Мутации в комплексе когезина при остром миелоидном лейкозе: клинические и прогностические последствия». Blood . 123 (6): 914–20. doi : 10.1182/blood-2013-07-518746 . PMID  24335498. S2CID  206923475.
  32. ^ Cessna MH, Паульраж П., Хилтон Б., Садре-Баззаз К., Санкаси П., Клафф А. и др. (октябрь 2019 г.). «Хронический миеломоноцитарный лейкоз с перегруппировкой ETV6-ABL1 и мутацией SMC1A». Генетика рака . 238 : 31–36. doi :10.1016/j.cancergen.2019.07.004. PMID  31425923. S2CID  199634284.
  33. ^ ab Sarogni P, Palumbo O, Servadio A, Astigiano S, D'Alessio B, Gatti V, et al. (март 2019 г.). "Сверхэкспрессия субъединицы ядра когезина SMC1A способствует развитию колоректального рака". Journal of Experimental & Clinical Cancer Research . 38 (1): 108. doi : 10.1186/s13046-019-1116-0 . PMC 6397456 . PMID  30823889. 
  34. ^ Wang J, Yu S, Cui L, Wang W, Li J, Wang K, Lao X (март 2015 г.). «Роль сверхэкспрессии SMC1A как предиктора плохого прогноза при поздней стадии колоректального рака». BMC Cancer . 15 : 90. doi : 10.1186/s12885-015-1085-4 . PMC 4352287 . PMID  25884313.