stringtranslate.com

Матери против декапентаплегического гомолога 3

Матери против декапентаплегического гомолога 3, также известного как член семейства SMAD 3 или SMAD3, — это белок , который у людей кодируется геном SMAD3 . [5] [6]

SMAD3 является членом семейства белков SMAD . Он действует как медиатор сигналов, инициируемых трансформирующим фактором роста бета (TGF-β) суперсемейством цитокинов, которые регулируют пролиферацию, дифференциацию и смерть клеток. [7] [8] Основываясь на своей важной роли в сигнальном пути TGF бета , SMAD3 был связан с ростом опухоли при развитии рака.

Ген

Ген SMAD3 человека расположен на хромосоме 15 на цитогенетической полосе в 15q22.33. Ген состоит из 9 экзонов на 129 339 пар оснований . [9] Это один из нескольких человеческих гомологов гена, который был первоначально обнаружен у плодовой мушки Drosophila melanogaster .

Экспрессия SMAD3 связана с митоген-активируемой протеинкиназой ( путь MAPK/ERK ), в частности с активностью митоген-активируемой протеинкиназы киназы-1 (MEK1). [10] Исследования показали, что ингибирование активности MEK1 также ингибирует экспрессию SMAD3 в эпителиальных клетках и гладкомышечных клетках, двух типах клеток, высокочувствительных к TGF-β1. [10]

Белок

SMAD3 — это полипептид с молекулярной массой 48 080 Да . Он принадлежит к семейству белков SMAD . SMAD3 рекрутируется SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) на мембрану, где расположен рецептор TGF-β. Рецепторы для TGF-β (включая nodal, активин, миостатин и другие члены семейства) представляют собой мембранные сериновые/треониновые киназы, которые преимущественно фосфорилируют и активируют SMAD2 и SMAD3.

После фосфорилирования SMAD3 на С-конце он отделяется от SARA и образует гетеродимерный комплекс с SMAD4 , который необходим для регуляции транскрипции многих целевых генов. [11] Комплекс из двух SMAD3 (или двух SMAD2) и одного SMAD4 напрямую связывается с ДНК посредством взаимодействий домена MH1. Эти комплексы привлекаются к сайтам по всему геному с помощью факторов транскрипции, определяющих клеточную линию (LDTF), которые определяют контекстно-зависимую природу действия TGF-β. Сайты связывания ДНК в промоторах и энхансерах известны как элементы связывания SMAD (SBE). Эти сайты содержат консенсусные последовательности CAG(AC)|(CC) и GGC(GC)|(CG), последние также известны как сайты 5GC. [12] Мотивы 5GC широко представлены в виде кластеров сайтов в регионах, связанных со SMAD, по всему геному. Эти кластеры также могут содержать сайты CAG(AC)|(CC). Комплекс SMAD3/SMAD4 также связывается с элементами промотора гена, реагирующего на TPA, которые имеют мотив последовательности TGAGTCAG. [13]

Корегуляторы транскрипции, такие как WWTR1 (TAZ) , взаимодействуют с SMAD3, способствуя их функции.

Структура

Домен MH1

Рентгеновские структуры домена SMAD3 MH1, связанного с ДНК GTCT, выявляют характерные особенности складки. Структура MH1 состоит из четырех спиралей и трех наборов антипараллельных β-шпилек, одна из которых используется для взаимодействия с ДНК. Она также выявила наличие связанного Zn2 + , координируемого остатками His126, Cys64, Cys109 и Cys121. [11] [12] Основная область связывания ДНК домена MH1 включает петлю, следующую за β1-цепью, и шпильку β2-β3. В комплексе с членом ДНК 5GC, мотивом GGCGC, выпуклая поверхность шпильки, связывающей ДНК, ныряет в вогнутую большую бороздку дуплексной ДНК, содержащей пять пар оснований ( GG CGC /' GCG CC'). Кроме того, три остатка, строго сохраняющиеся во всех R-SMADS и в SMAD4 (Arg74 и Gln76, расположенные в β2, и Lys81 в β3 в SMAD3), участвуют в сети специфических водородных связей с dsDNA. Также были обнаружены несколько прочно связанных молекул воды на интерфейсе белок-ДНК, которые способствуют стабилизации взаимодействий. Комплекс SMAD3 с сайтом GGCGC показывает, что интерфейс белок-ДНК является высококомплементарным и что один белок MH1 покрывает сайт связывания ДНК из шести пар оснований.

Домен MH2

Домен MH2 опосредует взаимодействие R-SMADS с активированными рецепторами TGF-β и с SMAD4 после опосредованного рецептором фосфорилирования мотива Ser-X-Ser, присутствующего в R-SMADS. Домен MH2 также является платформой связывания для цитоплазматических якорей, ДНК-связывающих кофакторов, модификаторов гистонов, считывателей хроматина и факторов позиционирования нуклеосом. Была определена структура комплекса доменов MH2 SMAD3 и SMAD4. [14] Складка MH2 определяется двумя наборами антипараллельных β-нитей (шесть и пять нитей соответственно), организованных в виде β-сэндвича, фланкированного тройным спиральным пучком с одной стороны и набором больших петель и спирали с другой.

Функции и взаимодействия

Сигнальный путь TGF-β/SMAD

SMAD3 функционирует как транскрипционный модулятор, связывая TRE (элемент, реагирующий на TPA) в промоторной области многих генов, которые регулируются TGF-β. SMAD3 и SMAD4 также могут образовывать комплекс с c-Fos и c-jun на участке AP-1 / SMAD для регуляции транскрипции, индуцируемой TGF-β. [13] Гены, регулируемые опосредованной SMAD3 сигнализацией TGFβ, влияют на дифференциацию, рост и смерть. Было показано, что сигнальный путь TGF-β/SMAD играет важную роль в экспрессии генов, контролирующих дифференциацию эмбриональных стволовых клеток. [15] Некоторые из генов развития, регулируемых этим путем, включают FGF1 , NGF и WNT11 , а также гены, связанные со стволовыми/прогениторными клетками CD34 и CXCR4 . [16] Активность этого пути как регулятора состояний плюрипотентных клеток требует комплекса считывания хроматина TRIM33 -SMAD2/3. [15]

Репрессия, вызванная TGF-β/SMAD3

Помимо активности TGF-β в регуляции генов, эта сигнальная молекула также вызывает репрессию целевых генов, содержащих ингибирующий элемент TGF-β (TIE). [17] [18] SMAD3 также играет важную роль в индуцированной TGF-β репрессии целевых генов, в частности, он необходим для репрессии c-myc . Транскрипционная репрессия c-myc зависит от прямого связывания SMAD3 с репрессивным связывающим элементом SMAD (RSBE) в пределах TIE промотора c-myc. TIE c-myc представляет собой составной элемент, состоящий из перекрывающегося RSBE и консенсусного сайта E2F, который способен связывать по крайней мере SMAD3, SMAD4, E2F4 и p107. [18]

Клиническое значение

Заболевания

Однако повышенная активность SMAD3 участвует в патогенезе склеродермии .

SMAD3 также является многогранным регулятором в физиологии жировой ткани и патогенезе ожирения и диабета 2 типа. У мышей с нокаутом SMAD3 наблюдается снижение ожирения [19] с улучшенной толерантностью к глюкозе и чувствительностью к инсулину. Несмотря на сниженную физическую активность , вызванную атрофией мышц [20], эти мыши с нокаутом SMAD3 устойчивы к ожирению , вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Мыши с нокаутом SMAD3 являются законной животной моделью синдрома аневризмы-остеоартрита человека (AOS), также называемого синдромом Лойса-Дитца (тип 3) . Дефицит SMAD3 способствует воспалительным аневризмам аорты у мышей, которым вводили ангиотензин II, посредством активации iNOS . Истощение макрофагов и ингибирование активности iNOS предотвращают аневризмы аорты, связанные с мутацией гена SMAD3 [21]

Роль в раке

Роль SMAD3 в регуляции генов, важных для судьбы клеток, таких как дифференциация, рост и смерть, подразумевает, что изменение его активности или подавление его активности может привести к образованию или развитию рака. Также несколько исследований доказали бифункциональную супрессорную/онкогенную роль сигнального пути TGF бета в канцерогенезе. [22]

Одним из способов подавления функции транскрипционного активатора SMAD3 является активность EVI-1. [23] EVI-1 кодирует белок цинкового пальца, который может быть вовлечен в лейкемическую трансформацию кроветворных клеток. Домен цинкового пальца EVI-1 взаимодействует с SMAD3, тем самым подавляя транскрипционную активность SMAD3. Считается, что EVI-1 способен стимулировать рост и блокировать дифференциацию в некоторых типах клеток, подавляя сигнализацию TGF-β и противодействуя ингибирующим рост эффектам TGF-β. [23]

простата

Активность SMAD3 при раке простаты связана с регуляцией экспрессии ангиогенных молекул в васкуляризации опухоли и ингибитором клеточного цикла в росте опухоли. [24] [25] Прогрессивный рост первичных опухолей и метастазов при раке простаты зависит от адекватного кровоснабжения, обеспечиваемого ангиогенезом опухоли. Исследования, анализирующие уровни экспрессии SMAD3 в клеточных линиях рака простаты, показали, что две андроген-независимые и андроген-рецептор-отрицательные клеточные линии (PC-3MM2 и DU145) имеют высокие уровни экспрессии SMAD3. Анализ связи между SMAD3 и регуляцией ангиогенных молекул предполагает, что SMAD3 может быть одним из ключевых компонентов в качестве репрессора критического переключения ангиогенеза при раке простаты. [25] Ген трансформации опухоли гипофиза 1 (PTTG1) также оказывает влияние на опосредованную SMAD3 передачу сигналов TGFβ. PTTG1 был связан с различными раковыми клетками, включая клетки рака простаты. Исследования показали, что повышенная экспрессия PTTG1 вызывает снижение экспрессии SMAD3, способствуя пролиферации клеток рака простаты посредством ингибирования SMAD3. [24]

Колоректальный

У мышей мутация SMAD3 была связана с колоректальной аденокарциномой[3], повышенным системным воспалением и ускоренным заживлением ран[4]. Исследования показали, что мутации в гене SMAD3 способствуют развитию колоректального рака у мышей. [26] [27] [28] Измененная активность SMAD3 была связана с хроническим воспалением и соматическими мутациями, которые способствуют хроническому колиту и развитию колоректального рака [28] . Результаты, полученные на мышах, помогли идентифицировать SMAD3 как возможного игрока в колоректальном раке человека. Влияние SMAD3 также было проанализировано в линиях клеток колоректального рака человека с использованием анализа микрочипов однонуклеотидного полиморфизма (SNP). Результаты показали снижение транскрипционной активности SMAD3 и образование комплекса SMAD2-SMAD4, что подчеркивает критически важную роль этих трех белков в сигнальном пути TGF-β и влияние этого пути на развитие колоректального рака [29] .

Грудь

TGF-β-индуцированная транскрипционная регуляция ответа SMAD3 была связана с метастазами рака груди в кости из-за ее влияния на ангиогенез опухоли и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Были идентифицированы различные молекулы, которые действуют через сигнальный путь TGF-β/SMAD, в первую очередь влияя на комплекс SMAD2/3, который был связан с развитием рака груди. [30]

FOXM1 (forkhead box M1) — это молекула, которая связывается с SMAD3 для поддержания активации комплекса SMAD3/SMAD4 в ядре. Исследования FOXM1 показали, что он предотвращает связывание транскрипционного промежуточного фактора 1 γ лигазы убиквитин-протеина E3 (TIF1γ) с SMAD3 и моноубиквитинирование SMAD4, что стабилизирует комплекс SMAD3/SMAD4. FOXM1 играет ключевую роль в активности комплекса SMAD3/SMAD4, способствуя транскрипционной активности модулятора SMAD3, а также играет важную роль в обороте активности комплекса SMAD3/SMAD4. Основываясь на важности этой молекулы, исследования показали, что FOXM1 сверхэкспрессируется в высокоагрессивных тканях рака молочной железы человека. Результаты этих исследований также показали, что взаимодействие FOXM1/SMAD3 было необходимо для инвазии рака молочной железы, вызванной TGF-β, что было результатом SMAD3/SMAD4-зависимой активации фактора транскрипции SLUG. [31]

MED15 — это молекула-медиатор, которая стимулирует активность сигнализации TGF-β/SMAD. Дефицит этой молекулы ослабляет активность сигнального пути TGF-β/SMAD по генам, необходимым для индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Действие MED15 связано с фосфорилированием комплекса SMAD2/3. Снижение уровня MED15 снижает количество фосфорилированного SMAD3, тем самым снижая его активность как модулятора транскрипции. Однако при раке MED15 также высоко экспрессируется в клинических тканях рака молочной железы, что коррелирует с гиперактивной сигнализацией TGF-β, на что указывает фосфорилирование SMAD3. Исследования показывают, что MED15 увеличивает метастатический потенциал линии клеток рака молочной железы за счет увеличения эпителиально-мезенхимального перехода, индуцированного TGF-β. [32]

Почка

Активация Smad3 играет роль в патогенезе почечного фиброза [33], вероятно, за счет индукции активации фибробластов , происходящих из костного мозга . [34]

Номенклатура

Белки SMAD являются гомологами как белка Drosophila « матери против декапентаплегии » (MAD), так и белка C. elegans SMA. Название представляет собой комбинацию этих двух. Во время исследований Drosophila было обнаружено, что мутация в гене MAD у матери подавляла ген декапентаплегии у эмбриона. Фраза «Матери против» была вдохновлена ​​организациями, созданными матерями для противодействия социальным проблемам, такими как Mothers Against Drunk Driving (MADD); и основана на традиции такого необычного наименования в сообществе исследователей генов. [35]

Доступна референсная сборка SMAD3.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000166949 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032402 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: SMAD3, член семейства SMAD 3".
  6. ^ Zhang Y, Feng X, We R, Derynck R (сентябрь 1996 г.). "Связанные с рецепторами гомологи Mad действуют синергически как эффекторы ответа TGF-бета". Nature . 383 (6596): 168–172. Bibcode :1996Natur.383..168Z. doi :10.1038/383168a0. PMID  8774881. S2CID  4306019.
  7. ^ Massagué J (1998). «Трансдукция сигнала TGF-бета». Annual Review of Biochemistry . 67 (1): 753–791. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 . PMID  9759503.
  8. ^ Мустакас А, Соучельницкий С, Хельдин Ч (декабрь 2001 г.). «Регулирование Smad в передаче сигнала TGF-бета». Журнал клеточной науки . 114 (ч. 24): 4359–4369. doi :10.1242/jcs.114.24.4359. PMID  11792802.
  9. ^ GeneCards. «Ген SMAD3».
  10. ^ ab Ross KR, Corey DA, Dunn JM, Kelley TJ (май 2007 г.). «Экспрессия SMAD3 регулируется митоген-активируемой протеинкиназой киназой-1 в эпителиальных и гладкомышечных клетках». Cellular Signalling . 19 (5): 923–931. doi :10.1016/j.cellsig.2006.11.008. PMID  17197157.
  11. ^ ab Shi Y, Massagué J (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру». Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  12. ^ ab Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомес Т., Арагон Э. и др. (декабрь 2017 г.). «Структурная основа полногеномного распознавания мотивов GC длиной 5 п.н. факторами транскрипции SMAD». Природные коммуникации . 8 (1): 2070. Бибкод : 2017NatCo...8.2070M. дои : 10.1038/s41467-017-02054-6. ПМЦ 5727232 . ПМИД  29234012. 
  13. ^ ab Zhang Y, Feng XH, Derynck R (август 1998 г.). «Smad3 и Smad4 взаимодействуют с c-Jun/c-Fos для опосредования транскрипции, индуцированной TGF-бета». Nature . 394 (6696): 909–913. Bibcode :1998Natur.394..909Z. doi :10.1038/29814. PMID  9732876. S2CID  4393852.
  14. ^ Чако Б. М., Цинь Б. Ю., Тивари А., Ши Г., Лам С., Хейворд Л. Дж. и др. (сентябрь 2004 г.). «Структурная основа гетеромерной сборки белка smad в передаче сигналов TGF-бета». Molecular Cell . 15 (5): 813–823. doi : 10.1016/j.molcel.2004.07.016 . PMID  15350224.
  15. ^ ab Massagué J, Xi Q (июль 2012 г.). "TGF-β control of stem cell differences genes". FEBS Letters . 586 (14): 1953–1958. Bibcode : 2012FEBSL.586.1953M. doi : 10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID  22710171 . 
  16. ^ Ши X, ДиРензо Д., Го Л.В., Франко С.Р., Ван Б., Сидиал С. и др. (2014). «TGF-β/Smad3 стимулирует экспрессию стволовых клеток/генов развития и дедифференцировку гладкомышечных клеток сосудов». ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93995. Бибкод : 2014PLoSO...993995S. дои : 10.1371/journal.pone.0093995 . ПМЦ 3981734 . ПМИД  24718260. 
  17. ^ Matrisian LM, Ganser GL, Kerr LD, Pelton RW, Wood LD (июнь 1992). «Отрицательная регуляция экспрессии генов TGF-бета». Molecular Reproduction and Development . 32 (2): 111–120. doi :10.1002/mrd.1080320206. PMID  1637549. S2CID  31788266.
  18. ^ ab Frederick JP, Liberati NT, Waddell DS, Shi Y, Wang XF (март 2004 г.). «Транскрипционная репрессия c-myc, опосредованная трансформирующим фактором роста бета, зависит от прямого связывания Smad3 с новым репрессивным элементом связывания Smad». Molecular and Cellular Biology . 24 (6): 2546–2559. doi :10.1128/mcb.24.6.2546-2559.2004. PMC 355825 . PMID  14993291. 
  19. ^ Tan CK, Leuenberger N, Tan MJ, Yan YW, Chen Y, Kambadur R и др. (февраль 2011 г.). «Дефицит Smad3 у мышей защищает от резистентности к инсулину и ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров». Диабет . 60 (2): 464–476. doi :10.2337/db10-0801. PMC 3028346. PMID  21270259 . 
  20. ^ Ge X, Макфарлейн C, Ваджала А, Локиредди С, Нг Ж, Тан СК и др. (ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов Smad3 необходима для функции сателлитных клеток и миогенной дифференцировки миобластов». Клеточные исследования . 21 (11): 1591–1604. дои : 10.1038/cr.2011.72. ПМЦ 3364732 . ПМИД  21502976. 
  21. ^ Тан СК, Тан ЭХ, Луо Б, Хуан КЛ, Лу Дж.С., Чунг С. и др. (июнь 2013 г.). «Дефицит SMAD3 способствует воспалительным аневризмам аорты у мышей, которым вводили ангиотензин II, посредством активации iNOS». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (3): e000269. дои : 10.1161/JAHA.113.000269. ПМЦ 3698794 . ПМИД  23782924. 
  22. ^ de Caestecker MP, Piek E, Roberts AB (сентябрь 2000 г.). «Роль сигнализации трансформирующего фактора роста-бета при раке». Журнал Национального института рака . 92 (17): 1388–1402. doi :10.1093/jnci/92.17.1388. PMID  10974075.
  23. ^ ab Курокава М., Митани К., Ирие К., Мацуяма Т., Такахаши Т., Чиба С. и др. (июль 1998 г.). «Онкопротеин Evi-1 подавляет сигнализацию TGF-бета, ингибируя Smad3». Nature . 394 (6688): 92–96. Bibcode :1998Natur.394...92K. doi :10.1038/27945. PMID  9665135. S2CID  4404132.
  24. ^ ab Huang S, Liao Q, Li L, Xin D (июль 2014 г.). «PTTG1 ингибирует SMAD3 в клетках рака простаты, способствуя их пролиферации». Tumour Biology . 35 (7): 6265–6270. doi :10.1007/s13277-014-1818-z. PMID  24627133. S2CID  17153729.
  25. ^ ab Lu S, Lee J, Revelo M, Wang X, Lu S, Dong Z (октябрь 2007 г.). «Smad3 сверхэкспрессируется при прогрессирующем раке простаты человека и необходим для прогрессирующего роста клеток рака простаты у голых мышей». Clinical Cancer Research . 13 (19): 5692–5702. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1078 . PMID  17908958. S2CID  14496617.
  26. ^ Хачимине Д., Учида К., Асада М., Нишио А., Кавамата С., Секимото Г. и др. (июнь 2008 г.). «Участие сигнализации, опосредованной фосфоизоформой Smad3, в развитии рака толстой кишки у мышей с дефицитом ИЛ-10». Международный журнал онкологии . 32 (6): 1221–1226. doi : 10.3892/ijo.32.6.1221 . PMID  18497983.
  27. ^ Seamons A, Treuting PM, Brabb T, Maggio-Price L (2013). "Характеристика воспаления, вызванного декстраном сульфатом натрия, и образования опухолей толстой кишки у мышей Smad3(-/-) с нарушенной регуляцией TGFβ". PLOS ONE . ​​8 (11): e79182. Bibcode :2013PLoSO...879182S. doi : 10.1371/journal.pone.0079182 . PMC 3823566 . PMID  24244446. 
  28. ^ ab Kawamata S, Matsuzaki K, Murata M, Seki T, Matsuoka K, Iwao Y и др. (март 2011 г.). «Онкогенная передача сигналов Smad3, вызванная хроническим воспалением, является ранним событием канцерогенеза, связанного с язвенным колитом». Воспалительные заболевания кишечника . 17 (3): 683–695. doi : 10.1002/ibd.21395 . PMID  20602465. S2CID  5136295.
  29. ^ Fleming NI, Jorissen RN, Mouradov D, Christie M, Sakthianandeswaren A, Palmieri M и др. (январь 2013 г.). «Мутации SMAD2, SMAD3 и SMAD4 при колоректальном раке». Cancer Research . 73 (2): 725–735. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-2706. PMID  23139211.
  30. ^ Petersen M, Pardali E, van der Horst G, Cheung H, van den Hoogen C, van der Pluijm G и др. (март 2010 г.). «Smad2 и Smad3 играют противоположные роли в метастазах рака груди в кости, по-разному влияя на ангиогенез опухоли». Oncogene . 29 (9): 1351–1361. doi : 10.1038/onc.2009.426 . PMID  20010874. S2CID  11592749.
  31. ^ Xue J, Lin X, Chiu WT, Chen YH, Yu G, Liu M и др. (февраль 2014 г.). «Устойчивая активация SMAD3/SMAD4 с помощью FOXM1 способствует метастазированию рака, зависящему от TGF-β». Журнал клинических исследований . 124 (2): 564–579. doi :10.1172/JCI71104. PMC 3904622. PMID  24382352 . 
  32. ^ Zhao M, Yang X, Fu Y, Wang H, Ning Y, Yan J и др. (февраль 2013 г.). «Медиатор MED15 модулирует сигнализацию трансформирующего фактора роста бета (TGFβ)/Smad и метастазы клеток рака груди». Журнал молекулярной клеточной биологии . 5 (1): 57–60. doi : 10.1093/jmcb/mjs054 . PMID  23014762.
  33. ^ Meng XM, Chung AC, Lan HY (февраль 2013 г.). «Роль путей TGF-β/BMP-7/Smad при заболеваниях почек». Clinical Science . 124 (4): 243–254. doi :10.1042/CS20120252. PMID  23126427.
  34. ^ Chen J, Xia Y, Lin X, Feng XH, Wang Y (май 2014 г.). «Сигнализация Smad3 активирует фибробласты, полученные из костного мозга, при почечном фиброзе». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (5): 545–556. doi : 10.1038/labinvest.2014.43. PMC 4006302. PMID  24614197. 
  35. ^ White M (14 июня 2017 г.). «Проблема с наименованием генов». Pacific Standard . Получено 27 сентября 2022 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки