stringtranslate.com

Домен SH2

Домен SH2 ( Src H omology 2 ) является структурно консервативным белковым доменом, содержащимся в онкопротеине Src [ 2 ] и во многих других внутриклеточных белках, передающих сигналы . [3] Домены SH2 связываются с фосфорилированными остатками тирозина на других белках, изменяя функцию или активность белка, содержащего SH2. Домен SH2 можно считать прототипическим доменом модульного белок-белкового взаимодействия , позволяющим передавать сигналы, контролирующие различные клеточные функции. [4] Домены SH2 особенно распространены в адаптерных белках , которые помогают в передаче сигнала путей рецепторной тирозинкиназы . [5]

Структура и взаимодействие

Домены SH2 содержат около 100 аминокислотных остатков и демонстрируют центральный антипараллельный β-слой, расположенный между двумя α-спиралями . [6] Связывание с пептидами, содержащими фосфотирозин , включает строго консервативный остаток Arg, который соединяется с отрицательно заряженным фосфатом на фосфотирозине, [7] и окружающий карман, который распознает фланкирующие последовательности на целевом пептиде. [6] [7] По сравнению с другими сигнальными белками, домены SH2 демонстрируют лишь умеренную степень специфичности для своих целевых пептидов из-за относительной слабости взаимодействий с фланкирующими последовательностями. [8]

Известно, что более 100 человеческих белков содержат домены SH2. [9] Было обнаружено, что различные последовательности, содержащие тирозин, связывают домены SH2 и сохраняются у широкого спектра организмов, выполняя схожие функции. [10] Связывание белка, содержащего фосфотирозин, с доменом SH2 может привести либо к активации, либо к инактивации белка, содержащего SH2, в зависимости от типов взаимодействий, образованных между доменом SH2 и другими доменами фермента. Мутации, которые нарушают структурную стабильность домена SH2 или которые влияют на связывание пептида фосфотирозина мишени, участвуют в ряде заболеваний, включая Х-сцепленную агаммаглобулинемию и тяжелый комбинированный иммунодефицит . [11]

Разнообразие

Домены SH2 отсутствуют в дрожжах и появляются на границе между простейшими и животными у таких организмов, как социальная амеба Dictyostelium discoideum . [12]

Детальное биоинформатическое исследование доменов SH2 человека и мыши выявило 120 доменов SH2, содержащихся в 115 белках, кодируемых человеческим геномом [13] , что свидетельствует о быстрой скорости эволюционного расширения доменов SH2.

Было расшифровано большое количество структур доменов SH2, и многие белки SH2 были выключены у мышей.

Приложения

Домены SH2 и другие связывающие домены использовались в белковой инженерии для создания белковых сборок. Белковые сборки образуются, когда несколько белков связываются друг с другом, образуя более крупную структуру (называемую супрамолекулярным узлом ). Используя методы молекулярной биологии , были созданы белки слияния определенных ферментов и доменов SH2, которые могут связываться друг с другом, образуя белковые сборки.

Поскольку домены SH2 требуют фосфорилирования для связывания, использование ферментов киназы и фосфатазы дает исследователям контроль над тем, будут ли формироваться белковые сборки или нет. Высокоаффинные сконструированные домены SH2 были разработаны и использованы для приложений по сборке белков. [14]

Целью большинства белковых сборок является повышение эффективности метаболических путей посредством ферментативной совместной локализации. [15] Другие применения белковых сборок, опосредованных доменом SH2, заключались в формировании фракталоподобных структур высокой плотности, которые обладают обширными свойствами молекулярного захвата. [16]

Примеры

Человеческие белки, содержащие этот домен, включают:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1lkk ​; Tong L, Warren TC, King J, Betageri R, Rose J, Jakes S (март 1996). «Кристаллические структуры SH2-домена человеческого p56lck в комплексе с двумя короткими фосфотирозильными пептидами при разрешении 1,0 A и 1,8 A». Журнал молекулярной биологии . 256 (3): 601–10. doi :10.1006/jmbi.1996.0112. PMID  8604142.
  2. ^ Садовски И, Стоун Дж. К., Поусон Т. (декабрь 1986 г.). «Некаталитический домен, сохраняющийся среди цитоплазматических протеин-тирозинкиназ, изменяет функцию киназы и трансформирующую активность вируса саркомы Фудзинами P130gag-fps». Молекулярная и клеточная биология . 6 (12): 4396–408. doi :10.1128/mcb.6.12.4396. PMC 367222. PMID  3025655 . 
  3. ^ Russell RB, Breed J, Barton GJ (июнь 1992 г.). «Анализ сохранения и прогнозирование структуры семейства доменов связывания фосфотирозина SH2». FEBS Letters . 304 (1): 15–20. doi : 10.1016/0014-5793(92)80579-6 . PMID  1377638. S2CID  7046771.
  4. ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (декабрь 2001 г.). «SH2-домены, модули взаимодействия и клеточная проводка». Trends in Cell Biology . 11 (12): 504–511. doi :10.1016/s0962-8924(01)02154-7. PMID  11719057.
  5. ^ Koytiger G, Kaushansky A, Gordus A, Rush J, Sorger PK, MacBeath G (май 2013 г.). «Фосфотирозиновые сигнальные белки, которые управляют онкогенезом, как правило, сильно взаимосвязаны». Molecular & Cellular Proteomics . 12 (5): 1204–13. doi : 10.1074/mcp.M112.025858 . PMC 3650332 . PMID  23358503. 
  6. ^ ab Sawyer TK (1998). "Src-гомология 2 домена: структура, механизмы и открытие лекарств". Биополимеры (Peptide Science) . 47 (3): 243–261. doi :10.1002/(SICI)1097-0282(1998)47:3<243::AID-BIP4>3.0.CO;2-P. PMID  9817027. S2CID  31800206.
  7. ^ ab Шейнерман ФБ, Аль-Лазикани Б, Хониг Б (2003). «Последовательность, структура и энергетические детерминанты селективности фосфопептидов доменов SH2». Журнал молекулярной биологии . 334 (4): 823–841. doi :10.1016/j.jmb.2003.09.075. PMID  14636606.
  8. ^ Брэдшоу Дж. М., Ваксман Г. (2002). «Молекулярное распознавание доменами SH2». Advances in Protein Chemistry . 61 : 161–210. doi :10.1016/s0065-3233(02)61005-8. PMID  12461824.
  9. ^ Liu BA, Shah E, Jablonowski K, Stergachis A, Engelmann B, Nash PD (декабрь 2011 г.). «Белки, содержащие домен SH2, у 21 вида устанавливают происхождение и область действия фосфотирозиновой сигнализации у эукариот». Science Signaling . 4 (202): ra83. doi :10.1126/scisignal.2002105. PMC 4255630 . PMID  22155787. 
  10. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (октябрь 2008 г.). «Консервативная модель коротких линейных мотивов сильно коррелирует с функцией взаимодействующих белковых доменов». BMC Genomics . 9 : 452. doi : 10.1186/1471-2164-9-452 . PMC 2576256 . PMID  18828911. 
  11. ^ Filippakopoulos P, Mueller S, Knapp S (декабрь 2009 г.). "SH2-домены: модуляторы нерецепторной тирозинкиназной активности". Current Opinion in Structural Biology . 19 (6): 643–649. doi :10.1016/j.sbi.2009.10.001. PMC 2791838. PMID  19926274 . 
  12. ^ Eichinger L, Pachebat JA, Glöckner G, Rajandream MA, Sucgang R, Berriman M и др. (май 2005 г.). «Геном социальной амебы Dictyostelium discoideum». Nature . 435 (7038): 43–57. Bibcode :2005Natur.435...43E. doi :10.1038/nature03481. PMC 1352341 . PMID  15875012. 
  13. ^ Liu BA, Jablonowski K, Raina M, Arcé M, Pawson T, Nash PD (июнь 2006 г.). «Человеческий и мышиный набор белков домена SH2 — установление границ сигнализации фосфотирозина». Molecular Cell . 22 (6): 851–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.001 . PMID  16793553.
  14. ^ Канеко, Т.; Хуан, Х.; Цао, Х.; Ли, Х.; Ли, К.; Восс, К.; Сидху, СС; Ли, ССК (2012-09-25). «Суперсвязывающие домены SH2 действуют как антагонисты клеточной сигнализации». Science Signaling . 5 (243): ra68. doi :10.1126/scisignal.2003021. ISSN  1945-0877. PMID  23012655. S2CID  28562514.
  15. ^ Янг, Лу; Долан, Э.М.; Тан, СК; Лин, Т.; Зонтаг, Э.Д.; Кхаре, С.Д. (2017). «Вычислительно-управляемое проектирование мультиферментной супрамолекулярной сборки, реагирующей на стимул». ChemBioChem . 18 (20): 2000–2006. doi : 10.1002/cbic.201700425 . ISSN  1439-7633. PMID  28799209. S2CID  13339534.
  16. ^ Hernández NE, Hansen WA, Zhu D., Shea ME, Khalid M., Manichev V., Putnins M., Chen M., Dodge AG, Yang L., Marrero-Berríos I., Banal M., Rechani P., Gustafsson T., Feldman LC, Lee S-.H., Wackett LP, Dai W., Khare SD (2019). Самосборка фракталов на основе белков, реагирующая на стимулы, с помощью вычислительного проектирования. Nat. Chem . 2019 11 (7): 605-614. Препринт доступен на bioRxiv doi: 10.1101/274183.

Внешние ссылки