stringtranslate.com

Д. Джеймс Сурмейер

D. James "Jim" Surmeier (родился 7 декабря 1951 г.), американский нейробиолог и физиолог, профессор Натана Смита Дэвиса и заведующий кафедрой нейронауки в Школе медицины Файнберга Северо-Западного университета . Его исследования сосредоточены на клеточной физиологии и свойствах контуров базальных ганглиев в норме и патологии, в первую очередь болезни Паркинсона и Хантингтона, а также боли. [1]

Образование и карьера

Surmeier с отличием окончил Университет Айдахо в 1975 году, получив двойную специальность по математике и психологии. Затем он получил степень магистра математики в Университете Орегона (1976) и степень доктора философии по физиологии и психологии в Университете Вашингтона (1983), где он работал в лаборатории Арнольда Тоу. Для своей постдокторской подготовки он работал сначала с Уильямом Уиллисом (1983-1985), а затем со Стивеном Китаи (1986-1989). Затем он принял должность преподавателя в Университете Теннесси, где он получил постоянную должность, прежде чем перейти в Школу медицины Северо-Западного университета имени Файнберга в 1998 году. Впоследствии он был назначен заведующим кафедрой физиологии в Школе медицины Северо-Западного университета имени Файнберга в 2001 году. [2] [3]

Исследовать

Будучи аспирантом, Сурмейер охарактеризовал физиологическую и анатомическую гетерогенность медленно адаптирующихся проприоцептивных нейронов в клиновидном ядре кошки, прежде чем перейти к изучению спиноталамических нейронов приматов и влияния вредной термической стимуляции на их физиологию. Именно в лаборатории Китаи он впервые заинтересовался базальными ганглиями и начал изучать эффекты дофамина в мозге, фундаментальный вопрос, который послужил движущей силой многих его последующих исследований как независимого ученого.

К середине 90-х годов, несмотря на широко распространенный консенсус относительно клинической значимости стриатной дофаминергической сигнализации, распределение и сегрегация различных классов дофаминовых рецепторов в одни и те же или различные популяции нейронов были неясны и оставались предметом широких дискуссий. В пионерских экспериментах, используя записи патч-кламп в сочетании с профилированием генов отдельных клеток с помощью ОТ-ПЦР, Сурмейер примирил, казалось бы, противоречивые результаты анатомических и функциональных исследований, показав, что прямые (стриатонигральные) и непрямые пути (стриатопаллидные) стриатных проекционных нейронов преимущественно экспрессируют либо дофаминовые рецепторы D1, либо D2. [4] После этого открытия, используя фармакологию и протоколы пластичности, зависящие от времени спайка (STDP) в генетически идентифицированных нейронах, экспрессирующих рецепторы D1 или D2, Сурмейер выяснил различные роли, которые играют оба рецептора в индукции долговременной потенциации и депрессии в кортико-стриатных синапсах. [5] Одновременно он также показал, что в проекционных нейронах, которые не экспрессируют рецепторы D2, синаптическая депрессия, зависящая от активации рецепторов D2, опосредуется рецепторами D2 в холинергических нейронах, активацией мускариновых рецепторов M1, приводящей к снижению кальциевых каналов, открытию CaV1.3 в проекционных нейронах и эндоканнабиноидной сигнализации. [6] [7] Понимание противоположных эффектов сигнализации рецепторов D1 и D2 и последующее понимание дофаминергической модуляции двунаправленной синаптической пластичности в прямых и непрямых шипиковых нейронах стало концептуальным достижением, которое оказалось основополагающим для понимания функции полосатого тела как в поведенческой адаптации, так и в патологии болезни Паркинсона, и продолжает обеспечивать основу для современных моделей того, как дофамин контролирует стриарные контуры. [8]

Примерно в то же время, используя междисциплинарные подходы, его лаборатория предоставила возможное объяснение дисфункции стриопаллидарного пути, связанной с болезнью Паркинсона и истощением дофамина, продемонстрировав зависимую от кальциевых каналов (CaV1.3) потерю возбуждающих синапсов в шипиковых нейронах непрямого пути в модели заболевания на грызунах. [9] Потеря дофамина в полосатом теле приводит к снижению сигнализации M4 (мускариновый ацетилхолиновый ауторецептор) наряду с повышением экспрессии RGS4 (регуляторы сигнализации G-белка) в холинергических нейронах, что приводит к повышению холинергического тонуса. [10] После истощения дофамина, приводящего к повышению уровня ацетилхолина в полосатом теле, активация мускариновых рецепторов M1 в шипиковых нейронах непрямого пути приводит к снижению регуляции дендритных калиевых каналов Kir2, что повышает возбудимость дендритов и, следовательно, влияние синаптически высвобождаемого глутамата на эти нейроны. [11] Работа Сурмейера, характеризующая кортикостриатные и таламостриатные синапсы, а также характер активации холинергических интернейронов полосатого тела, представляет собой потенциальный механизм для важной проблемы поведенческой нейронауки, заключающейся в том, как заметные внешние стимулы подавляют текущее поведение и направляют внимание. [12] [13] Дофамин-модулированный холинергический паттерн «всплеск-пауза» зависит от активации таламуса и приводит к опосредованному рецептором М2 (мускариновый ацетилхолин) пресинаптическому торможению глутаматергической передачи и опосредованному рецептором М1 (мускариновый ацетилхолин) усилению возбудимости нейронов D2. В результате усиливается реакция пути «no-go» (рецептор D2, экспрессирующий стриопаллидарные нейроны) на деполяризующий корковый вход, что обеспечивает потенциальный нейронный субстрат для переключения внимания. В совокупности работа лаборатории Сурмейера предполагает, что не только дофамин, но и ацетилхолин также оказывает дифференциальное воздействие на проекционные нейроны полосатого тела, что подтверждает идею о том, что баланс дофамина/ацетилхолина полосатого тела является потенциальной целью для терапевтического вмешательства при заболеваниях, отмеченных дисфункцией полосатого тела, и проливает свет на то, как стриатальные нейроны и цепи изменяются и адаптируются в ответ на болезненные состояния. [11] [14]

Работа Сурмейера по функциональному анализу прямых и непрямых путей проекционных нейронов полосатого тела и характеристике их реакции на дофамин не только подтвердила транскриптомную дихотомию между этими двумя классами проекционных нейронов, но и впервые определила, как дофамин и ацетилхолин дифференциально модулируют их внутреннюю возбудимость через рецепторы, сопряженные с G-белком. [15] [13] В своей более поздней карьере Сурмейер был пионером в применении двухфотонной лазерной сканирующей микроскопии к записям срезов мозга для изучения дендритной физиологии и синаптической пластичности нейронов полосатого тела при болезни Паркинсона, дискинезии, вызванной леводопой, болезни Хантингтона и хронической боли. [9] [5] [16] [17] [18] Эти исследования показали, как дофамин контролирует синаптическую пластичность полосатого тела, дополняя более ранние работы, сосредоточенные на краткосрочной внутренней возбудимости. Примечательно открытие, что нейроны проекции полосатого тела проявляют формы гомеостатической пластичности, которые служат для нормализации функции базальных ганглиев, несмотря на продолжающуюся патологию заболевания, особенно при болезни Паркинсона. [19]

Другим важным вкладом Сурмейера является характеристика электрофизиологических фенотипов нейронов, подверженных риску при болезни Паркинсона. Используя комбинацию электрофизиологии с пэтч-клампом и двухфотонной лазерной сканирующей микроскопии для мониторинга ключевых внутриклеточных переменных, таких как концентрация Ca2+, митохондриальный окислительно-восстановительный статус и уровни цитозольного АТФ, эти исследования показали, что широкий спектр нейронов, подверженных риску при болезни Паркинсона, — дофаминергические нейроны черной субстанции, адренергические нейроны голубого пятна, дорсальное двигательное ядро ​​холинергических нейронов блуждающего нерва и педункулопонтийные холинергические нейроны — имеют схожий и отличительный физиологический фенотип, который создает базальный оксидантный стресс в митохондриях. [20] [21] [22] [23] Долгое время предполагалось, что окислительный стресс является движущей силой патогенеза болезни Паркинсона, но не было признано, что окислительный стресс является особенностью здоровых нейронов, находящихся в группе риска, отражая древний механизм прямого контроля митохондриального дыхания, управляемый плазматическими мембранными каналами Ca2+ с субъединицей формирования пор Cav1.

Эта связь между физиологическим фенотипом и болезнью Паркинсона была впоследствии подтверждена эпидемиологическими исследованиями, показавшими, что использование человеком отрицательных аллостерических модуляторов каналов Cav1 (дигидропиридинов) было связано со значительным снижением риска развития болезни Паркинсона. [24] [25] [26] [27] [28] Эти объединенные наблюдения мотивировали проведение клинических испытаний фазы 2, а теперь и фазы 3 с дигидропиридином исрадипином; это 5-летнее испытание будет завершено в конце 2018 года. [29] [30] В случае успеха исрадипин станет первой болезнь-модифицирующей терапией для болезни Паркинсона.

Избранные награды и почести

Ссылки

  1. ^ «Клеточная и молекулярная нейронаука: Кафедра физиологии: Медицинская школа Файнберга: Северо-Западный университет». physio.northwestern.edu .
  2. ^ "Neurotree - Семейное древо Д. Джеймса Сурмейера". neurotree.org .
  3. ^ https://www.michaeljfox.org/foundation/researchers.php?id=737 [ требуется полная ссылка ] [ постоянная неработающая ссылка ]
  4. ^ Surmeier, D. James; Song, Wen-Jie; Yan, Zhen (1996). «Координированная экспрессия дофаминовых рецепторов в неостриатальных средних шипиковых нейронах». Журнал нейронауки . 16 (20): 6579–91. doi :10.1523 / JNEUROSCI.16-20-06579.1996. PMC 6578920. PMID  8815934. 
  5. ^ ab Shen, W; Flajolet, M; Greengard, P; Surmeier, D. J (2008). «Дихотомический дофаминергический контроль синаптической пластичности полосатого тела». Science . 321 (5890): 848–51. Bibcode :2008Sci...321..848S. doi :10.1126/science.1160575. PMC 2833421 . PMID  18687967. 
  6. ^ Ван, Чжунфэн; Кай, Ли; Дэй, Мишель; Ронеси, Дженнифер; Инь, Генри Х.; Дин, Джун; Ткач, Татьяна; Ловингер, Дэвид М.; Сурмейер, Д. Джеймс (2006-05-04). «Дофаминергический контроль кортикостриарной длительной синаптической депрессии в средних шипиковых нейронах опосредуется холинергическими интернейронами». Neuron . 50 (3): 443–452. doi : 10.1016/j.neuron.2006.04.010 . ISSN  0896-6273. PMID  16675398. S2CID  7971651.
  7. ^ Surmeier, D James; Plotkin, Joshua; Shen, Weixing (2009-12-01). «Дофамин и синаптическая пластичность в дорсальных стриарных цепях, контролирующих выбор действия». Current Opinion in Neurobiology . 19 (6): 621–628. doi :10.1016/j.conb.2009.10.003. ISSN  0959-4388. PMC 2818437. PMID 19896832  . 
  8. ^ Чжай, Шэньюй; Танимура, Асами; Грейвс, Стивен М.; Шэнь, Вэйсин; Сурмейер, Д. Джеймс (2018-02-01). «Стриатальные синапсы, контуры и болезнь Паркинсона». Current Opinion in Neurobiology . 48 : 9–16. doi :10.1016/j.conb.2017.08.004. ISSN  0959-4388. PMC 6022405 . PMID  28843800. 
  9. ^ ab Day, Michelle; Wang, Zhongfeng; Ding, Jun; An, Xinhai; Ingham, Cali A; Shering, Andrew F; Wokosin, David; Ilijic, Ema; Sun, Zhuoxin; Sampson, Allan R; Mugnaini, Enrico; Deutch, Ariel Y; Sesack, Susan R; Arbuthnott, Gordon W; Surmeier, D James (2006). "Избирательное устранение глутаматергических синапсов на стриопаллидарных нейронах в моделях болезни Паркинсона". Nature Neuroscience . 9 (2): 251–9. doi :10.1038/nn1632. PMID  16415865. S2CID  12616840.
  10. ^ Ding, Jun; Guzman, Jaime N; Tkatch, Tatiana; Chen, Songhai; Goldberg, Joshua A; Ebert, Philip J; Levitt, Pat; Wilson, Charles J; Hamm, Heidi E (14.05.2006). "RGS4-зависимое ослабление функции ауторецептора M4 в стриатальных холинергических интернейронах после истощения дофамина". Nature Neuroscience . 9 (6): 832–842. doi :10.1038/nn1700. ISSN  1097-6256. PMID  16699510. S2CID  3761953.
  11. ^ ab Shen, Weixing; Tian, ​​Xinyong; Day, Michelle; Ulrich, Sasha; Tkatch, Tatiana; Nathanson, Neil M; Surmeier, D James (2007-09-30). "Холинергическая модуляция каналов Kir2 селективно повышает дендритную возбудимость в стриопаллидарных нейронах". Nature Neuroscience . 10 (11): 1458–1466. doi :10.1038/nn1972. ISSN  1097-6256. PMID  17906621. S2CID  25309427.
  12. ^ Ding, Jun; Peterson, Jayms D.; Surmeier, D. James (2008-06-18). «Кортикостриатные и таламостриатные синапсы имеют отличительные свойства». Journal of Neuroscience . 28 (25): 6483–6492. doi :10.1523/JNEUROSCI.0435-08.2008. ISSN  0270-6474. PMC 3461269. PMID 18562619  . 
  13. ^ ab Ding, Jun B; Guzman, Jaime N; Peterson, Jayms D; Goldberg, Joshua A; Surmeier, D. James (2010). «Таламическое управление кортикостриарной сигнализацией холинергическими интернейронами». Neuron . 67 (2): 294–307. doi :10.1016/j.neuron.2010.06.017. PMC 4085694 . PMID  20670836. 
  14. ^ Дэй, Мишель; Вокосин, Дэвид; Плоткин, Джошуа Л.; Тянь, Синьюн; Сурмейер, Д. Джеймс (2008-11-05). "Дифференциальная возбудимость и модуляция дендритов средних шипиковых нейронов полосатого тела". Журнал нейронауки . 28 (45): 11603–11614. doi :10.1523/JNEUROSCI.1840-08.2008. ISSN  0270-6474. PMC 3235729. PMID 18987196  . 
  15. ^ Surmeier, D.James; Bargas, Jose; Hemmings, Hugh C; Nairn, Angus C; Greengard, Paul (1995). «Модуляция кальциевых токов каскадом дофаминергической протеинкиназы/фосфатазы D1 в неостриарных нейронах крыс». Neuron . 14 (2): 385–97. doi : 10.1016/0896-6273(95)90294-5 . PMID  7531987. S2CID  17057394.
  16. ^ Шен, Вэйсин; Плоткин, Джошуа Л; Франкардо, Вероника; Ко, Вай Кин Д; Се, Чжун; Ли, Цинь; Фиблингер, Тим; Весс, Юрген; Нойбиг, Ричард Р; Линдсли, Крейг В; Конн, П. Джеффри; Грингард, Пол; Безард, Эрван; Ченчи, М. Анджела; Сурмейер, Д. Джеймс (2015). «Сигнализация мускариновых рецепторов М4 устраняет дефицит пластичности полосатого тела в моделях дискинезии, вызванной L-ДОФА». Neuron . 88 (4): 762–73. doi :10.1016/j.neuron.2015.10.039. PMC 4864040 . PMID  26590347. 
  17. ^ Плоткин, Джошуа Л; Дэй, Мишель; Петерсон, Джеймс Д.; Се, Чжун; Кресс, Джеральдин Дж; Рафалович Игорь; Кондапалли, Джьотишари; Гертлер, Трейси С; Флажоле, Марк; Грингард, Пол; Ставараче, Михаэла; Каплитт, Майкл Дж; Росински, Джим; Чан, К. Савио; Сюрмайер, Д. Джеймс (2014). «Нарушение передачи сигналов рецептора TrkB лежит в основе кортикостриарной дисфункции при болезни Хантингтона». Нейрон . 83 (1): 178–88. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.032. ПМЦ 4131293 . ПМИД  24991961. 
  18. ^ Ren, Wenjie; Centeno, Maria Virginia; Berger, Sara; Wu, Ying; Na, Xiaodong; Liu, Xianguo; Kondapalli, Jyothisri; Apkarian, A Vania; Martina, Marco; Surmeier, D James (2015). «Непрямой путь оболочки прилежащего ядра усиливает нейропатическую боль». Nature Neuroscience . 19 (2): 220–2. doi :10.1038/nn.4199. PMC 4889808 . PMID  26691834. 
  19. ^ Fieblinger, Tim; Graves, Steven M; Sebel, Luke E; Alcacer, Cristina; Plotkin, Joshua L; Gertler, Tracy S; Chan, C. Savio; Heiman, Myriam; Greengard, Paul; Cenci, M. Angela; Surmeier, D. James (2014). "Пластичность нейронов проекций полосатого тела, специфичная для определенного типа клеток, при паркинсонизме и дискинезии, вызванной L-ДОФА". Nature Communications . 5 : 5316. Bibcode :2014NatCo...5.5316F. doi :10.1038/ncomms6316. PMC 4431763 . PMID  25360704. 
  20. ^ Чан, К. Савио; Гусман, Хайме Н; Илиич, Эма; Мерсер, Джефф Н; Рик, Кэролайн; Ткач, Татьяна; Мередит, Глория Э; Сурмейер, Д. Джеймс (2007).«Омоложение» защищает нейроны в мышиных моделях болезни Паркинсона. Nature . 447 (7148): 1081–6. Bibcode :2007Natur.447.1081C. doi :10.1038/nature05865. PMID  17558391. S2CID  4429534.
  21. ^ Гусман, Хайме Н.; Санчес-Падилья, Хавьер; Вокосин, Дэвид; Кондапалли, Джотисри; Илиджич, Эма; Шумакер, Пол Т.; Сурмейер, Д. Джеймс (2010). «Оксидантный стресс, вызванный стимуляцией ритма в дофаминергических нейронах, ослабляется DJ-1». Nature . 468 (7324): 696–700. Bibcode :2010Natur.468..696G. doi :10.1038/nature09536. PMC 4465557 . PMID  21068725. 
  22. ^ Голдберг, Джошуа А.; Гусман, Хайме Н.; Эстеп, Чад М.; Илиич, Эма; Кондапалли, Джотхисри; Санчес-Падилла, Хавьер; Сурмейер, Д. Джеймс (2012). «Поступление кальция вызывает митохондриальный оксидантный стресс в вагальных нейронах, подверженных риску при болезни Паркинсона». Nature Neuroscience . 15 (10): 1414–21. doi :10.1038/nn.3209. PMC 3461271 . PMID  22941107. 
  23. ^ Санчес-Падилла, Хавьер; Гусман, Хайме Н; Илиич, Эма; Кондапалли, Джотисри; Галтьери, Дэниел Дж; Янг, Бен; Шибер, Саймон; Эртель, Вольфганг; Вокосин, Дэвид; Шумакер, Пол Т; Сурмейер, Д. Джеймс (2014). «Митохондриальный оксидантный стресс в голубом пятне регулируется активностью и синтазой оксида азота». Nature Neuroscience . 17 (6): 832–40. doi :10.1038/nn.3717. PMC 4131291 . PMID  24816140. 
  24. ^ Гудала, Капил; Канукула, Раджу; Бансал, Дипика (2015). «Снижение риска болезни Паркинсона у пользователей блокаторов кальциевых каналов: метаанализ». Международный журнал хронических заболеваний . 2015 : 697404. doi : 10.1155/2015/697404 . PMC 4590944. PMID  26464872 . 
  25. ^ Беккер, К.; Джик, С. С.; Мейер, К. Р. (2008). «Использование антигипертензивных средств и риск болезни Паркинсона». Неврология . 70 (16 Pt 2): 1438–44. doi :10.1212/01.wnl.0000303818.38960.44. PMID  18256367. S2CID  1285121.
  26. ^ Ритц, Беате; Родес, Шеннон Л; Цянь, Лей; Шернхаммер, Ева; Олсен, Йорген; Фриис, Сорен (2009). «Блокаторы кальциевых каналов L-типа и болезнь Паркинсона в Дании». Annals of Neurology . 67 (5): 600–6. doi :10.1002/ana.21937. PMC 2917467 . PMID  20437557. 
  27. ^ Пастернак, Бьёрн; Сванстрем, Хенрик; Нильсен, Нете М; Фуггер, Ларс; Мелби, Мэдс; Хвиид, Андерс (2012). «Использование блокаторов кальциевых каналов и болезнь Паркинсона». Американский журнал эпидемиологии . 175 (7): 627–35. дои : 10.1093/aje/kwr362 . ПМИД  22387374.
  28. ^ Ланг, Якун; Гонг, Дандан; Фань, Ю (2015). «Использование блокаторов кальциевых каналов и риск болезни Паркинсона: метаанализ». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 24 (6): 559–66. doi :10.1002/pds.3781. PMID  25845582. S2CID  46201985.
  29. ^ https://www.michaeljfox.org/foundation/grant-detail.php?grant_id=486 [ требуется полная ссылка ] [ постоянная неработающая ссылка ]
  30. ^ Номер клинического исследования NCT02168842 для «Эффективности исрадипина при ранней болезни Паркинсона» на ClinicalTrials.gov

Внешние ссылки