stringtranslate.com

Тирозин-протеинкиназа SYK

Тирозин-протеинкиназа SYK , также известная как селезеночная тирозинкиназа , представляет собой фермент , который у человека кодируется геном SYK . [5] [6] [7]

Функция

SYK, наряду с ZAP70 , является членом семейства тирозинкиназ Syk . Эти цитоплазматические нерецепторные тирозинкиназы имеют характерный двойной домен SH2, разделенный линкерным доменом. Однако активация SYK в меньшей степени зависит от фосфорилирования киназами семейства Src, чем ZAP70. [8] SYK и ZAP70 имеют общее эволюционное происхождение и произошли от общего предка в челюстных позвоночных . [9]

В то время как Syk и ZAP70 в основном экспрессируются в кроветворных тканях, Syk экспрессируется во множестве тканей. Внутри В- и Т-клеток Syk и ZAP70 передают сигналы от рецептора В-клеток и рецептора Т-клеток соответственно . [10] Syk играет аналогичную роль в передаче сигналов от множества рецепторов клеточной поверхности, включая CD74 , рецептор Fc и интегрины .

Функция в процессе развития

Мыши, у которых полностью отсутствует Syk (Syk −/− , Syk-нокаут), умирают во время эмбрионального развития примерно в середине беременности. У них наблюдаются серьезные дефекты в развитии лимфатической системы. Обычно лимфатическая система и кровеносная система строго отделены друг от друга. Однако у мышей с дефицитом Syk лимфатические сосуды и кровеносные сосуды образуют аномальные шунты, что приводит к утечке крови в лимфатическую систему. Причина этого фенотипа была определена с помощью подхода генетического картирования судьбы, показавшего, что Syk экспрессируется в миелоидных клетках, которые организуют правильное разделение лимфатической и кровеносной систем во время эмбриогенеза и после него. Таким образом, Syk является важным регулятором развития лимфатической системы у мышей. [11]

Клиническое значение

Аномальная функция Syk была вовлечена в несколько случаев гемопоэтических злокачественных новообразований, включая транслокации с участием Itk и Tel . Конститутивная активность Syk может трансформировать В-клетки. Несколько трансформирующих вирусов содержат « мотивы активации иммунорецепторного тирозина » (ITAM), которые приводят к активации Syk, включая вирус Эпштейна-Барр , вирус лейкемии крупного рогатого скота и вирус опухоли молочной железы у мышей .

Ингибирование SYK

Учитывая центральную роль SYK в передаче активирующих сигналов в В-клетках, подавление этой тирозинкиназы может помочь в лечении злокачественных новообразований В-клеток и аутоиммунных заболеваний . [ необходима ссылка ]

Ингибирование Syk было предложено в качестве терапии как лимфомы , так и хронического лимфолейкоза . [ требуется ссылка ] Ингибиторы Syk находятся на стадии клинической разработки, включая цердулатиниб и энтосплетиниб . [12] Другие ингибиторы сигнализации рецептора B-клеток (BCR), включая ибрутиниб (PCI-32765), который ингибирует BTK, [13] и иделалисиб (ингибитор PI3K - CAL-101 / GS-1101) также показали активность при этих заболеваниях. [14]

Перорально активный ингибитор SYK фостаматиниб (R788) в лечении иммунной тромбоцитопении . [15]

Было показано, что ингибитор Syk нилвадипин регулирует выработку амилоида-β и фосфорилирование тау-белка , поэтому его предложили в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера [16] , и он вошел в фазу III клинических испытаний. [17]

Эпителиальные злокачественные новообразования

Роль Syk в эпителиальных злокачественных новообразованиях является спорной. Некоторые авторы предположили, что аномальная функция Syk способствует трансформации в носоглоточную карциному и рак головы и шеи , в то время как другие авторы предположили роль супрессора опухолей в раке груди и желудка .

Без Syk, белка, который он вырабатывает, и генетических нарушений в панели из 55 генов, которые, как полагают, также контролируются Syk, протоковая карцинома молочной железы in situ (DCIS молочной железы, которая может стать инвазивной), как полагают, имеет значительно повышенную тенденцию к инвазии и метастазированию. [18]

Взаимодействия

Было показано, что Syk взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165025 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021457 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: тирозинкиназа селезенки SYK".
  6. ^ Chan AC, Iwashima M, Turck CW, Weiss A (ноябрь 1992 г.). "ZAP-70: 70 кДа протеин-тирозиновая киназа, которая ассоциируется с дзета-цепью TCR". Cell . 71 (4): 649–62. doi :10.1016/0092-8674(92)90598-7. PMID  1423621. S2CID  54326428.
  7. ^ Ku G, Malissen B, Mattei MG (1994). «Хромосомное расположение генов тирозинкиназы Syk и ZAP-70 у мышей и людей». Иммуногенетика . 40 (4): 300–2. doi :10.1007/BF00189976. PMID  8082894. S2CID  33774157.
  8. ^ Fasbender F, Claus M, Wingert S, Sandusky M, Watzl C (2017-07-07). "Дифференциальные требования к киназам семейства Src при фосфорилировании SLP-76, опосредованном SYK или ZAP70, в лимфоцитах". Frontiers in Immunology . 8 : 789. doi : 10.3389/fimmu.2017.00789 . PMC 5500614. PMID  28736554 . 
  9. ^ Staal J, Driege Y, Haegman M, Borghi A, Hulpiau P, Lievens L и др. (2018). «Древнее происхождение сигнального комплекса CARD-Coiled Coil/Bcl10/MALT1-Like Paracaspase указывает на неизвестные критические функции». Frontiers in Immunology . 9 : 1136. doi : 10.3389/fimmu.2018.01136 . PMC 5978004. PMID  29881386 . 
  10. ^ Mócsai A, Ruland J, Tybulewicz VL (июнь 2010 г.). «Тирозинкиназа SYK: важный игрок в разнообразных биологических функциях». Nature Reviews. Иммунология . 10 (6): 387–402. doi :10.1038/nri2765. PMC 4782221. PMID  20467426 . 
  11. ^ Бёмер Р., Нойхаус Б., Бюрен С., Чжан Д., Штехлинг М., Бёк Б., Кифер Ф. (март 2010 г.). «Регуляция лимфангиогенеза развития лейкоцитами Syk(+)». Developmental Cell . 18 (3): 437–49. doi : 10.1016/j.devcel.2010.01.009 . PMID  20230750.
  12. ^ Sharman J, Di Paolo J (2016). «Нацеливание на сигнальные киназы рецепторов В-клеток при хроническом лимфоцитарном лейкозе: перспективы энтосплетиниба». Therapeutic Advances in Hematology . 7 (3): 157–70. doi : 10.1177/2040620716636542. PMC 4872176. PMID  27247756 . 
  13. ^ Роскоски Р. (2016). «Ингибирование ибрутинибом протеинтирозинкиназы Брутона (BTK) при лечении новообразований В-клеток». Фармакологические исследования . 113 (Pt A): 395–408. doi :10.1016/j.phrs.2016.09.011. PMID  27641927.
  14. ^ Cheah CY, Fowler NH (2016). «Иделалисиб в лечении лимфомы». Blood . 128 (3): 331–6. doi :10.1182/blood-2016-02-702761. PMC 5161010 . PMID  27252232. 
  15. ^ Скотт IC, Скотт DL (2014). «Ингибиторы тирозинкиназы селезенки при ревматоидном артрите: где мы сейчас?». Лекарственные средства . 74 (4): 415–22. doi :10.1007/s40265-014-0193-9. PMID  24610702. S2CID  24168330.
  16. ^ Paris D, Ait-Ghezala G, Bachmeier C, Laco G, Beaulieu-Abdelahad D, Lin Y, Jin C, Crawford F, Mullan M (декабрь 2014 г.). «Тирозинкиназа селезенки (Syk) регулирует продукцию амилоида-β при болезни Альцгеймера и гиперфосфорилирование тау». Журнал биологической химии . 289 (49): 33927–44. doi : 10.1074/jbc.M114.608091 . PMC 4256331. PMID  25331948 . 
  17. ^ Lawlor PB (3 марта 2017 г.). «Испытание III фазы нилвадипина для лечения болезни Альцгеймера». ClinicalTrials.gov . Получено 2017-04-02 .
  18. ^ Бланкато Дж., Грейвс А., Рашиди Б., Морони М., Чобе Л., Оздемирли М., Каллакури Б., Макамби К.Х., Мариан С., Мюллер СК (2014). «Потеря аллелей SYK и роль генов, регулируемых Syk, в выживаемости при раке молочной железы». ПЛОС ОДИН . 9 (2): е87610. Бибкод : 2014PLoSO...987610B. дои : 10.1371/journal.pone.0087610 . ПМЦ 3921124 . ПМИД  24523870. 
  19. ^ ab Bertagnolo V, Marchisio M, Brugnoli F, Bavelloni A, Boccafogli L, Colamussi ML, Capitani S (апрель 2001 г.). «Необходимость фосфорилированного тирозина Vav для морфологической дифференциации полностью транс-ретиноевой кислоты обработанных клеток HL-60». Cell Growth & Differentiation . 12 (4): 193–200. PMID  11331248.
  20. ^ Lupher ML, Rao N, Lill NL, Andoniou CE, Miyake S, Clark EA, Druker B, Band H (декабрь 1998 г.). «Cbl-опосредованная отрицательная регуляция Syk тирозинкиназы. Критическая роль связывания домена связывания фосфотирозина Cbl с Syk фосфотирозином 323». Журнал биологической химии . 273 (52): 35273–81. doi : 10.1074/jbc.273.52.35273 . PMID  9857068.
  21. ^ Меландер Ф., Андерссон Т., Диб К. (март 2003 г.). «Fgr, но не Syk тирозинкиназа является мишенью для вызванного интегрином бета 2 c-Cbl-опосредованного убиквитинирования в адгезивных человеческих нейтрофилах». Биохимический журнал . 370 (ч. 2): 687–94. doi :10.1042/BJ20021201. PMC 1223185. PMID  12435267 . 
  22. ^ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (май 2001 г.). "CrkL — адаптер для белка синдрома Вискотта-Олдрича и Syk". Blood . 97 (9): 2633–9. doi : 10.1182/blood.V97.9.2633 . PMID  11313252.
  23. ^ Ibarrola I, Vossebeld PJ, Homburg CH, Thelen M, Roos D, Verhoeven AJ (июль 1997 г.). «Влияние фосфорилирования тирозина на взаимодействие белков с FcgammaRIIa». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1357 (3): 348–58. doi : 10.1016/S0167-4889(97)00034-7 . PMID  9268059.
  24. ^ Kim MK, Pan XQ, Huang ZY, Hunter S, Hwang PH, Indik ZK, Schreiber AD (январь 2001 г.). «Fc гамма-рецепторы различаются по своим структурным требованиям для взаимодействия с тирозинкиназой Syk на начальных этапах передачи сигнала для фагоцитоза». Клиническая иммунология . 98 (1): 125–32. doi :10.1006/clim.2000.4955. PMID  11141335.
  25. ^ Deckert M, Elly C, Altman A, Liu YC (апрель 1998 г.). «Координированная регуляция фосфорилирования тирозина Cbl тирозинкиназами Fyn и Syk». Журнал биологической химии . 273 (15): 8867–74. doi : 10.1074/jbc.273.15.8867 . PMID  9535867.
  26. ^ Chung J, Gao AG, Frazier WA (июнь 1997 г.). «Тромбспондин действует через интегрин-ассоциированный белок, активируя тромбоцитарный интегрин alphaIIbbeta3». Журнал биологической химии . 272 ​​(23): 14740–6. doi : 10.1074/jbc.272.23.14740 . PMID  9169439.
  27. ^ ab Ganju RK, Brubaker SA, Chernock RD, Avraham S, Groopman JE (июнь 2000 г.). «Сигналы рецептора бета-хемокина CCR5 через SHP1, SHP2 и Syk». Журнал биологической химии . 275 (23): 17263–8. doi : 10.1074/jbc.M000689200 . PMID  10747947.
  28. ^ Saci A, Liu WQ, Vidal M, Garbay C, Rendu F, Bachelot-Loza C (май 2002 г.). «Дифференциальный эффект ингибирования взаимодействий Grb2-SH3 при активации тромбоцитов, вызванной тромбином и вовлечением Fc-рецептора». The Biochemical Journal . 363 (Pt 3): 717–25. doi :10.1042/0264-6021:3630717. PMC 1222524 . PMID  11964172. 
  29. ^ Thome M, Duplay P, Guttinger M, Acuto O (июнь 1995 г.). «Syk и ZAP-70 опосредуют привлечение p56lck/CD4 к комплексу активированных Т-клеточных рецепторов/CD3/zeta». Журнал экспериментальной медицины . 181 (6): 1997–2006. doi :10.1084/jem.181.6.1997. PMC 2192070. PMID  7539035 . 
  30. ^ Сидоренко СП, Лоу КЛ, Чандран КА, Кларк EA (январь 1995). "Тирозинкиназа селезенки человека p72Syk ассоциируется с киназой семейства Src p53/56Lyn и фосфопротеином 120 кДа". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (2): 359–63. Bibcode :1995PNAS...92..359S. doi : 10.1073/pnas.92.2.359 . PMC 42739 . PMID  7831290. 
  31. ^ Сада К, Минами Й, Ямамура Х (сентябрь 1997 г.). «Перемещение протеинтирозинкиназы Syk в сеть актиновых нитей и последующая ассоциация с Fak». Европейский журнал биохимии . 248 (3): 827–33. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.00827.x . PMID  9342235.
  32. ^ Dustin LB, Plas DR, Wong J, Hu YT, Soto C, Chan AC, Thomas ML (март 1999). «Экспрессия доминантно-негативного домена src-гомологии 2-содержащего белка тирозинфосфатазы-1 приводит к повышению активности тирозинкиназы Syk и активации В-клеток». Журнал иммунологии . 162 (5): 2717–24. doi : 10.4049/jimmunol.162.5.2717 . PMID  10072516.
  33. ^ Deckert M, Tartare-Deckert S, Couture C, Mustelin T, Altman A (декабрь 1996 г.). «Функциональные и физические взаимодействия киназ семейства Syk с продуктом протоонкогена Vav». Immunity . 5 (6): 591–604. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80273-3 . PMID  8986718.
  34. ^ Song JS, Gomez J, Stancato LF, Rivera J (октябрь 1996 г.). «Ассоциация сигнального комплекса, содержащего p95 Vav, с гамма-цепью FcepsilonRI в линии тучных клеток RBL-2H3. Доказательства конститутивной in vivo ассоциации Vav с Grb2, Raf-1 и ERK2 в активном комплексе». Журнал биологической химии . 271 (43): 26962–70. doi : 10.1074/jbc.271.43.26962 . PMID  8900182.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки