stringtranslate.com

Фолликулярные В-хелперные Т-клетки

Фолликулярные хелперные Т-клетки (также известные как фолликулярные Т-хелперные клетки и сокращенно T FH ) представляют собой антиген -опытные CD4 + Т-клетки, находящиеся на периферии внутри В-клеточных фолликулов вторичных лимфоидных органов, таких как лимфатические узлы , селезенка и пейеровы бляшки , и идентифицируются по их конститутивной экспрессии рецептора хоуминга фолликулов В-клеток CXCR5 . [1] При клеточном взаимодействии и перекрестной сигнализации с их родственными фолликулярными (Fo B) В-клетками клетки T FH запускают формирование и поддержание зародышевых центров посредством экспрессии лиганда CD40 (CD40L) и секреции IL-21 [2] и IL-4 . [3] Клетки T FH также мигрируют из Т-клеточных зон в эти засеянные зародышевые центры , в основном состоящие из быстро делящихся В-клеток, мутирующих в своих генах Ig. В зародышевых центрах клетки T FH играют решающую роль в опосредовании отбора и выживания В-клеток, которые затем дифференцируются либо в долгоживущие плазматические клетки, способные вырабатывать высокоаффинные антитела против чужеродного антигена, либо в В-клетки памяти, зависящие от зародышевого центра , способные к быстрой иммунной реактивации в будущем, если тот же антиген снова встретится. [4] Также считается, что клетки T FH способствуют отрицательному отбору потенциально аутоиммунных мутировавших В-клеток в зародышевом центре . Однако биомеханизмы, с помощью которых клетки T FH опосредуют толерантность зародышевого центра , еще не полностью изучены.

Возможно, что клетки T FH могут возникнуть как ответвления в путях дифференциации Th1 и Th2, но их точная связь с другими эффекторными субпопуляциями CD4 + T-клеток все еще не определена. Исследования, однако, показали, что T FH имеют различные профили экспрессии генов, подтверждая теорию о том, что T FH являются субпопуляцией CD4 + T-клеток, отличной от Th-1 , Th-2 , Th-17 или Tregs . [5] [6]

Функция клеток T FH .
Подгруппа наивных T-клеток в зоне T-клеток активируется антигеном и мигрирует в фолликулы, где они дифференцируются в клетки T FH , которые взаимодействуют с фолликулярными B-клетками (Fo B) и инструктируют их о необходимости переключения изотипов, соматической гипермутации и быстрого клеточного деления для зарождения зародышевых центров (GC). Внутри этих зародышевых центров клетки T FH продолжают оказывать помощь клеткам GC B, способствуя их производству плазматических клеток (PC), продуцирующих высокоаффинные антитела, и B-клеток с долгоживущей памятью (Mem).

Биомолекулярная характеристика

Доказано, что индуцируемый костимулятор Т-клеток ( CD278 или ICOS ) обеспечивает особенно важный сигнал для клеток T FH , поскольку экспериментальные мыши с дефицитом ICOS не способны развивать какие-либо клетки T FH . [7] Кроме того, было показано, что ICOS индуцирует секрецию цитокина IL-21 активированными клетками CD4 + T и что IL-21 играет решающую роль в развитии клеток T FH и зародышевых центров . [8] [9] Также Bcl-6 является фактором транскрипции, идентифицированным в клетках T FH , но он может иметь функции, выходящие за рамки этого подмножества, поскольку он также участвует в развитии клеток памяти CD8 + T. [10]

В зародышевых центрах клетки T FH , подвергшиеся воздействию антигена, быстро повышают экспрессию CD40L, который связывает и стимулирует поверхностный рецептор В-клеток CD40. [11] Паракринная активация CD40 В -клеток, зависящая от клеток T FH , приводит к выживанию и дифференцировке В-клеток, включая индукцию AID ( индуцированной активацией (цитидин) дезаминазы ). [12] Экспрессия AID (кодируемая геном AICDA ) заставляет антитела В-клеток переключаться с класса IgM/IgD на другие изотипы антител и запускает соматическую гипермутацию во время клональной пролиферации. Переключенные антитела приобретают лучшие эффекторные функции, а гипермутированное антитело проявляет большее сродство к антигену.

Классы ТФХклетки

Клетки T FH, сформированные на ранних стадиях зарождающейся реакции зародышевого центра , формально называются пре-T FH клетками. Они уникально обнаруживаются преимущественно на границе зоны T-клеток, которая сливается с фолликулами B-клеток и зародышевыми центрами. Пре-T FH клетки функционально очень похожи на другие клетки T FH в содействии реакциям B-клеток зародышевого центра; однако они также способны управлять развитием фолликулярных B-клеток рядом с зародышевыми центрами и за их пределами, чтобы производить быстрые, но непродолжительные реакции антител, вызванные плазматическими клетками (известные как экстрафолликулярный ответ).

Эти клетки T FH, которые специфически находятся в зрелом зародышевом центре, иногда называют клетками GC T FH (клетки зародышевого центра T FH ), чтобы отличать их от клеток pre-T FH . [13] [14] В этой популяции клеток GC Tfh также есть небольшой подкласс, который экспрессирует ген Foxp3 , кодирующий фактор транскрипции. Эта небольшая дискретная субпопуляция клеток, называемая клетками T FR (клетки T Follicular Regulatory), важна для контроля и ограничения величины нормальных реакций зародышевого центра, так что они избегают возможности вырабатывать аномально мутировавшие или самореактивные аутоиммунные антитела. [15] Таким образом, клетки T FR оказывают уникальное ингибирующее влияние во время реакции зародышевого центра.

В то время как клетки T FH в основном находятся во вторичных лимфоидных органах, небольшая часть циркулирует в крови и называется «периферическими» фолликулярными хелперными клетками T (pT FH ). Эти клетки можно идентифицировать по их экспрессии IL-21 при стимуляции. [16]

Медицинская значимость

Формирование длительной иммунной памяти

Клетки T FH считаются незаменимым подмножеством Т-клеток в генерации и поддержании ответов зародышевых центров . Поэтому при отсутствии клеток T FH , подобно активации В-клеток независимыми от Т-клеток антигенами, образуется быстрый всплеск продукции низкоаффинных плазматических клеток, но это не приводит к индукции зародышевых центров и не допускает созревания аффинности антител или дифференциации эффективных клеток памяти В , которые необходимы для укрепления организма против последующих инфекций. В частности, клетки памяти В, зависимые от зародышевых центров, являются драйверами продукции антител отзыва во время вторичного иммунного ответа. Поэтому правильная активация и развитие клеток T FH имеют решающее значение для эффективности иммунизации и разработки вакцин для индукции долгосрочного иммунитета . В исследовании популяции Бангладеш пациентов, инфицированных Vibrio cholerae , и здоровых добровольцев, которым вводили существующую вакцину против холеры, [17] реакция памяти T FH, специфичная для антигена холеры, коррелировала с дальнейшей продукцией антител В-клетками.

Контроль снижения иммунитета, связанного с возрастом

При нормальном старении происходит постепенное снижение иммунной системы организма. Это явление, называемое иммуносенесценцией , во многом обусловлено снижением функции Т-клеток, включая способность клеток T FH должным образом поддерживать реакции зародышевого центра . [18] Это может быть отчасти связано с более низкими уровнями CD40L на поверхности клеток T FH у пожилых людей. [19]

Предотвращение аутоиммунных заболеваний

Неконтролируемые или сверхактивные иммунные реакции клеток T FH могут привести к образованию необоснованных зародышевых центров, состоящих из аберрантно мутировавших В-клеток , которые могут вызывать аутоиммунные заболевания, опосредованные антителами . Повышенные уровни клеток, подобных T FH, могут быть обнаружены в крови подгруппы пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и синдромом Шегрена . [20] Однако научные доказательства, указывающие на то, что клетки T FH могут определенно вызывать аутоиммунитет у людей, остаются неполными.

Ссылки

  1. ^ Фазилло; Марк, Л; МакХейзер-Уильямс, Л. Дж.; МакХейзер-Уильямс, М. Г.; и др. (март 2009 г.). «Фолликулярные хелперные Т-клетки: происхождение и местоположение». Иммунитет . 30 (3): 324–35. doi :10.1016/j.immuni.2009.03.003. PMC  2731675. PMID  19303387 .
  2. ^ Seo; Youn, J; Kim, PH; et al. (Май 2009). «IL-21 обеспечивает экспрессию изотипа IgA, индуцированную TGF-beta 1, в пейеровых бляшках у мышей». J Leukoc Biol . 85 (5): 744–50. doi :10.1189/jlb.0708450. PMID  19168593. S2CID  22358429.
  3. ^ Zaretsky; Taylor, JJ; King, IL; Marshall, FA; Mohrs, M; Pearce, EJ; et al. (Май 2009). "T-фолликулярные хелперные клетки дифференцируются из Th2-клеток в ответ на антигены гельминтов". J Exp Med . 206 (5): 991–9. doi :10.1084/jem.20090303. PMC 2715032. PMID  19380637 . 
  4. ^ Куросаки; Кометани, К; Исэ, В (март 2015 г.). «В-клетки памяти». Nat Rev Immunol . 15 (3): 149–59. doi :10.1038/nri3802. PMID  25677494. S2CID  20825732.
  5. ^ Chtanova; Tangye, SG; Newton, R; Frank, N; Hodge, MR; Rolph, MS; MacKay, CR; et al. (Июль 2004 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки выражают отличительный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток не-Th1/Th2, которые оказывают помощь В-клеткам». J Immunol . 173 (1): 68–78. doi : 10.4049/jimmunol.173.1.68 . PMID  15210760.
  6. ^ Нуриева RI, Чунг Y, Хванг D, Ян XO, Кан HS, Ма L, Ван YH, Ватович SS и др. (2008). «Генерация фолликулярных хелперных клеток Т опосредована интерлейкином-21, но не зависит от клеточных линий хелперов Т 1, 2 или 17». Иммунитет . 29 (1): 138–49. doi :10.1016/j.immuni.2008.05.009. PMC 2556461 . PMID  18599325. 
  7. ^ Акиба; Такеда, К; Кодзима, Ю; Усуи, Ю; Харада, Н.; Ямадзаки, Т; Ма, Дж; Тезука, К; и др. (август 2005 г.). «Роль ICOS в поддержании фолликулярных В-хелперных Т-клеток CXCR5+ in vivo». Дж Иммунол . 175 (4): 2340–8. дои : 10.4049/jimmunol.175.4.2340 . ПМИД  16081804.
  8. ^ Боке; Джин, Х; Патерсон, А.М.; Мицдёрффер, М; Хо, И.С.; Шарп, А.Х.; Кухру, В.К. (февраль 2009 г.). «Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17». Nat Immunol . 10 (2): 167–75. doi :10.1038/ni.1690. PMC 2742982. PMID  19098919 . 
  9. ^ Vogelzang; McGuire, HM; Yu, D; Sprent, J; MacKay, CR; King, C (июль 2008 г.). «Фундаментальная роль интерлейкина-21 в генерации фолликулярных хелперных клеток T». Immunity . 29 (1): 127–37. doi : 10.1016/j.immuni.2008.06.001 . PMID  18602282.
  10. ^ Ichii; Sakamoto, A; Hatano, M; Okada, S; Toyama, H; Taki, S; Arima, M; Kuroda, Y; Tokuhisa, T; et al. (июнь 2002 г.). «Роль Bcl-6 в генерации и поддержании памяти CD8+ T-клеток». Nat Immunol . 3 (6): 558–63. doi :10.1038/ni802. hdl : 20.500.14094/D1002645 . PMID  12021781. S2CID  2552376.
  11. ^ Ким, JR; Лим, HW; Канг, SG; Хиллсамер, P; Ким, CH (4 февраля 2005 г.). "Т-клетки человеческого зародышевого центра CD57+ являются основными помощниками для клеток GC-B и вызывают рекомбинацию переключения класса". BMC Immunology . 6 : 3. doi : 10.1186/1471-2172-6-3 . PMC 548684 . PMID  15694005. 
  12. ^ Макхейзер-Уильямс, М.; Окицу, С.; Ванг, Н.; Макхейзер-Уильямс, Л. (9 декабря 2011 г.). «Молекулярное программирование памяти В-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 12 (1): 24–34. doi :10.1038/nri3128. PMC 3947622. PMID  22158414 . 
  13. ^ Юсуф И, Кагеяма Р, Монтичелли Л, Джонстон Р. Дж., Диторо Д, Хансен К, Барнетт Б, Кротти С (июль 2010 г.). «Выработка ИЛ-4 фолликулярными хелперными клетками Т-зародышевого центра зависит от сигнального рецептора молекулы активации лимфоцитов (CD150)». J. Immunol . 185 (1): 190–202. doi :10.4049/jimmunol.0903505. PMC 2913439. PMID  20525889 . 
  14. ^ Ramiscal RR, Vinuesa CG (март 2013 г.). «Подмножества Т-клеток в зародышевом центре». Immunol. Rev. 252 ( 1): 146–55. doi :10.1111/imr.12031. PMID  23405902. S2CID  21787025.
  15. ^ Волленберг I, Агуа-Досе А, Эрнандес А, Алмейда С, Оливейра В.Г., Фаро Дж, Граса Л (ноябрь 2011 г.). «Регуляция реакции зародышевого центра с помощью фолликулярных регуляторных Т-клеток Foxp3 +». Дж. Иммунол . 187 (9): 4553–60. doi : 10.4049/jimmunol.1101328 . ПМИД  21984700.
  16. ^ Шульц, Брюс Т.; Тейглер, Джеффри Э.; Писсани, Франко; Остер, Александр Ф.; Краниас, Грегори; Альтер, Галит ; Марович, Мэри; Эллер, Майкл А.; Диттмер, Ульф (19.01.2016). «Циркулирующие ВИЧ-специфические интерлейкин-21(+)CD4(+) Т-клетки представляют собой периферические клетки Tfh с антигензависимыми хелперными функциями». Иммунитет . 44 (1): 167–178. doi : 10.1016/j.immuni.2015.12.011 . ISSN  1097-4180. PMID  26795249.
  17. ^ Arifuzzaman M, Rashu R, Leung DT, Hosen MI, Bhuiyan TR, Bhuiyan MS, Rahman MA, Khanam F, Saha A, Charles RC, LaRocque RC, Weil AA, Clements JD, Holmes RK, Calderwood SB, Harris JB, Ryan ET, Qadri F (август 2012 г.). «Антигенспецифические реакции Т-клеток памяти после вакцинации пероральной убитой вакциной против холеры у детей Бангалии и сравнение с реакциями у пациентов с естественно приобретенной холерой». Клиническая и вакцинная иммунология . 19 (8): 1304–11. doi :10.1128/CVI.00196-12. PMC 3416086. PMID  22739692 . 
  18. ^ Lefebvre JS, Maue AC, Eaton SM, Lanthier PA, Tighe M, Haynes L (2012). «Стареющая микросреда способствует возрастным функциональным дефектам CD4 T-клеток у мышей». Aging Cell . 11 (5): 732–40. doi :10.1111/j.1474-9726.2012.00836.x. PMC 3444657 . PMID  22607653. 
  19. ^ Perkey E, Miller RA, Garcia GG (2012). «Ферментативная обработка ex vivo старых CD4 T-клеток восстанавливает функцию родственных T-хелперов и усиливает выработку антител у мышей». J Immunol . 189 (12): 5582–9. doi :10.4049/jimmunol.1200487. PMC 3518580. PMID  23136198 . 
  20. ^ Craft JE. (2012). «Фолликулярные хелперные Т-клетки в иммунитете и системном аутоиммунитете». Nat Rev Rheumatol . 8 (6): 337–47. doi :10.1038/nrrheum.2012.58. PMC 3604997. PMID 22549246  .