stringtranslate.com

ТИГИТ

TIGIT ( / ˈ t ɪ dʒ ɪ t / TIJ -it ; [5] также называется иммунорецептором Т-клеток с доменами Ig и ITIM ) — иммунный рецептор, присутствующий на некоторых Т-клетках и естественных клетках-киллерах (NK). [6] Он также идентифицируется как WUCAM [7] и Vstm3. [8] TIGIT может связываться с CD155 (PVR) на дендритных клетках (DC), макрофагах и т. д. с высокой аффинностью, а также с CD112 (PVRL2) с более низкой аффинностью. [6]

Недавно были начаты многочисленные клинические испытания по блокаде TIGIT при раке, в основном комбинированные методы лечения. Первые промежуточные результаты показывают многообещающие результаты для комбинированной блокады TIGIT и PD-L1 у пациентов с солидным раком. [9] Механистически, исследования показали, что белок слияния TIGIT-Fc может взаимодействовать с PVR на дендритных клетках и увеличивать уровень секреции IL-10 /уменьшать уровень секреции IL-12 при стимуляции LPS , а также ингибировать активацию Т-клеток in vivo . [6] Ингибирование TIGIT цитотоксичности NK может быть заблокировано антителами против его взаимодействия с PVR, и эта активность направлена ​​через его домен ITIM . [10]

Клиническое значение

TIGIT регулирует иммунитет, опосредованный Т-клетками, через путь CD226 /TIGIT- PVR . [11]

ВИЧ

Во время заражения вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ ) было показано, что TIGIT, экспрессирующие CD8+ T-клетки, расширяются и связаны с клиническими маркерами прогрессирования заболевания ВИЧ у различных групп ВИЧ-инфицированных лиц. [12] Повышенные уровни TIGIT оставались устойчивыми даже среди лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой. Большая часть ВИЧ-специфических CD8+ T-клеток одновременно экспрессирует как TIGIT, так и другой отрицательный рецептор контрольной точки, белок программируемой смерти 1 ( PD-1 ), и сохраняет несколько особенностей истощенных T-клеток. [12] Блокирование этих путей новыми целевыми моноклональными антителами синергически омолаживает ВИЧ-специфические CD8+ T-клеточные ответы. [12] Кроме того, путь TIGIT активен в модели нечеловеческих приматов макак-резус и имитирует экспрессию и функцию во время заражения вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). [12] Этот путь потенциально может быть направлен на усиление уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток во время подходов к лечению ВИЧ «Shock and Kill». [13]

Рак

Было показано, что TIGIT и PD-1 сверхэкспрессируются на опухолевых антигенспецифических (TA-специфических) CD8+ T-клетках и CD8+ опухолевых инфильтрирующих лимфоцитах (TIL) у людей с меланомой. [14] Блокада TIGIT и PD-1 приводит к увеличению пролиферации клеток, продукции цитокинов и дегрануляции TA-специфических CD8+ T-клеток и TIL CD8+ T-клеток. [14] Это можно считать иммунной контрольной точкой . [11] Совместная блокада путей TIGIT и PD-1 вызывает отторжение опухоли в доклинических моделях мышей. [15] Многочисленные анти-TIGIT-терапии вошли в клиническую разработку.

Тираголумаб — наиболее продвинутая анти-TIGIT терапия в разработке. В условиях немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) клиническое исследование II фазы CITYSCAPE (NCT03563716) оценило комбинацию антитела против TIGIT тираголумаба в сочетании с антителом против PD -L1 атезолизумабом у пациентов с недавно диагностированным немелкоклеточным раком легких, опухоли которых экспрессировали PD-L1. После медианного периода наблюдения 16,3 месяца комбинация тираголумаба и атезолизумаба снизила риск прогрессирования заболевания или смерти на 38% по сравнению с монотерапией атезолизумабом. В подгруппе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (не менее 50% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1) комбинация тираголумаба с атезолизумабом дополнительно снизила риск прогрессирования заболевания или смерти на 71% по сравнению с монотерапией атезолизумабом. В целом, пациенты, получавшие комбинацию атезолизумаба и тираголумаба, жили в среднем 23,2 месяца по сравнению с 14,5 месяцами при монотерапии атезолизумабом. [16] Несмотря на этот первоначальный успех, существовало беспокойство, что преимущество PFS в группе тираголумаба + атезолизумаба было обусловлено недостаточной эффективностью атезолизумаба в этом исследовании. [17] Еще одним беспокойством было то, что не было никакой связи между экспрессией TIGIT и эффективностью тираголумаба в исследовании. [18]

Рандомизированное двойное слепое исследование фазы III SKYSCRAPER-01, в котором оценивается эффективность комбинации тираголумаба и атезолизумаба у пациентов с НМРЛ, опухоли которых имеют высокую экспрессию PD-L1, не смогло показать значительного улучшения ВБП в группе комбинированного лечения по сравнению с плацебо + атезолизумабом, хотя и показало «численное улучшение» в обеих конечных точках ВБП и общей выживаемости (ОВ). [19] В августе 2023 года внутренняя презентация PowerPoint, подробно описывающая данные ОС второго анализа, была ошибочно опубликована в Интернете и показала численное улучшение с точки зрения ОС [расчетная общая выживаемость после медианного наблюдения в 15,5 месяцев: 22,9 месяца в группе тираголумаба + атезолизумаба по сравнению с 16,7 месяца в группе плацебо + атезолизумаба, HR: 0,81 (95% ДИ: 0,63, 1,03)]. [20] Никаких новых сигналов безопасности выявлено не было, и исследование остается скрытым от исследователей и пациентов. [21]

Тираголумаб также демонстрирует обнадеживающую эффективность при гепатоцеллюлярной карциноме . В исследовании MORPHEUS-liver тираголумаб + атезолизумаб + бевацизумаб значительно улучшили частоту ответов и PFS как у пациентов с положительной экспрессией PD-L1, так и с отрицательной экспрессией PD-L1. [22]

При мелкоклеточном раке легких тираголумаб не продемонстрировал никаких преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании SKYSCRAPER-02 [23] , но его разработка в условиях МРЛ продолжается в качестве консолидирующей терапии для пациентов с ограниченной стадией МРЛ, у которых не наблюдалось прогрессирования во время/после химиотерапии и лучевой терапии (NCT04308785).

В исследовании Skyscraper-04, оценивающем эффективность и безопасность тираголумаба у пациентов с рецидивирующим раком шейки матки с положительным статусом PD-L1, комбинация тираголумаба и атезолизумаба, хотя и улучшила частоту ответов в подгруппах как с низким, так и с высоким статусом PD-L1, сделала это лишь незначительно и несущественно. [24]

Комбинация тираголумаба, атезолизумаба и химиотерапии, содержащей платину, улучшила показатели ВБП и ОС по сравнению с контрольными группами у пациентов с раком пищевода в исследовании II фазы MORPHEUS-EC и исследовании III фазы SKYSCRAPER-08. [25] [26]

Исследование Skyscraper-06 было завершено в июле 2024 года по метастатическому неплоскоклеточному немелкоклеточному раку легкого, поскольку тираголумаб в сочетании с Тецентриком и химиотерапией не достигли первичных конечных точек выживаемости без прогрессирования (ВБП) при первичном анализе и общей выживаемости (ОВ) при первом промежуточном анализе. [27] Коэффициент риска ОС составил 1,33 при первом промежуточном анализе, что указывает на то, что пациенты живут дольше, принимая Кейтруду, чем тираголумаб. [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000181847 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000071552 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Рак легких и иммунотерапия с доктором Патриком Форде и Освальдом Петерсоном». YouTube . 22 октября 2021 г. Получено 5 июля 2022 г.
  6. ^ abc Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL (январь 2009 г.). «Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток». Nat Immunol . 10 (1): 48–57. doi :10.1038/ni.1674. PMID  19011627. S2CID  205361984.
  7. ^ Boles KS, Vermi W, Facchetti F, Fuchs A, Wilson TJ, Diacovo TG, Cella M, Colonna M (март 2009 г.). «Новое молекулярное взаимодействие для адгезии фолликулярных CD4 T-клеток к фолликулярным DC». European Journal of Immunology . 39 (3): 695–703. doi :10.1002/eji.200839116. PMC 3544471. PMID  19197944 . 
  8. ^ Левин SD, Тафт DW, Брандт CS, Бухер C, Ховард ED, Чедвик EM и др. (апрель 2011 г.). «Vstm3 является членом семейства CD28 и важным модулятором функции Т-клеток». Европейский журнал иммунологии . 41 (4): 902–15. doi :10.1002/eji.201041136. PMC 3733993. PMID  21416464 . 
  9. ^ Ge Z, Peppelenbosch MP, Sprengers D, Kwekkeboom J (2021-07-22). "TIGIT, следующий шаг к успешной комбинированной терапии иммунных контрольных точек при раке". Frontiers in Immunology . 12 : 699895. doi : 10.3389/fimmu.2021.699895 . PMC 8339559. PMID  34367161 . 
  10. ^ Stanietsky N, Simic H, Arapovic J, Toporik A, Levy O, Novik A, Levine Z, Beiman M, Dassa L, Achdout H, Stern-Ginossar N, Tsukerman P, Jonjic S, Mandelboim O (октябрь 2009 г.). «Взаимодействие TIGIT с PVR и PVRL2 ингибирует цитотоксичность человеческих NK-клеток». Proc Natl Acad Sci USA . 106 (42): 17858–63. Bibcode : 2009PNAS..10617858S. doi : 10.1073/pnas.0903474106 . PMC 2764881. PMID  19815499 . 
  11. ^ ab Фармацевтические лидеры подчеркивают перспективность TIGIT. Февраль 2017 г.
  12. ^ abcd Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS и др. (январь 2016 г.). «TIGIT маркирует истощенные Т-клетки, коррелирует с прогрессированием заболевания и служит мишенью для восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции и инфекции SIV». PLOS Pathogens . 12 (1): e1005349. doi : 10.1371/journal.ppat.1005349 . PMC 4704737. PMID  26741490. 
  13. ^ Стивен Г. Дикс (июль 2012 г.). «ВИЧ: Шок и убийство». Nature . 487 (1): 439–440. Bibcode :2012Natur.487..439D. doi :10.1038/487439a. PMID  22836995. S2CID  205073070.
  14. ^ ab Joe-Marc Chauvin, Ornella Pagliano, Julien Fourcade, Zhaojun Sun, Hong Wang, Cindy Sander, John M. Kirkwood, Tseng-hui Timothy Chen, Mark Maurer, Alan J. Korman, Hassane M. Zarour (апрель 2015 г.). "TIGIT и PD-1 повреждают опухолевые антиген-специфические CD8⁺ T-клетки у пациентов с меланомой". J Clin Invest . 125 (5): 2046–2058. doi :10.1172/JCI80445. PMC 4463210 . PMID  25866972. 
  15. ^ Роберт Дж. Джонстон, Летиция Компс-Аграр, Джейсон Хакни, Синь Ю, Махрукх Хусени, Ягай Янг, Саммер Парк, Винсент Джавинал, Генри Чиу, Брайан Ирвинг, Дэн Л. Итон, Джейн Л. Гроган (декабрь 2014 г.). «Иммунорецептор TIGIT регулирует противоопухолевую и противовирусную эффекторную функцию CD8+ T-клеток». Cancer Cell . 26 (6): 923–937. doi : 10.1016/j.ccell.2014.10.018 . PMID  25465800.
  16. ^ Cho BC, Rodriguez-Abreu D, Hussein M, Cobo M, Patel A, Secen N, Gerstner G, Kim DW, Lee YG, Su WC, Huang E (01.12.2021). "Обновленный анализ LBA2 и результаты, сообщенные пациентами (PROs) из CITYSCAPE: рандомизированное двойное слепое исследование фазы II антитела против TIGIT тираголумаб + атезолизумаб (TA) по сравнению с плацебо + атезолизумаб (PA) в качестве терапии первой линии для PD-L1+ NSCLC". Annals of Oncology . 32 : S1428. doi : 10.1016/j.annonc.2021.10.217 . ISSN  0923-7534. S2CID  245059452.
  17. ^ Адамс Б. (10.11.2021). «Roche публикует «впечатляющие» данные по комбинированному препарату TIGIT для лечения рака легких, но смертельные случаи в ходе испытаний снижают акции». Fierce Pharma . Получено 13.10.2023 .
  18. ^ "Взгляд за пределы бомбы Tigit от Roche". Evaluate.com . 2022-05-11 . Получено 2024-01-20 .
  19. ^ "[Специальное объявление в соответствии со статьей 53 LR] Roche сообщает о промежуточных результатах исследования III фазы SKYSCRAPER-01 при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с высоким уровнем PD-L1". www.roche.com (Пресс-релиз) . Получено 12 октября 2023 г.
  20. ^ "Еще один поворот в саге TIGIT". ApexOnco . Получено 12 октября 2023 г.
  21. ^ "[Специальное объявление в соответствии со статьей 53 LR] Roche предоставляет обновленную информацию об исследовании фазы III Skyscraper-01 при метастатическом немелкоклеточном раке легких с высоким уровнем PD-L1". www.roche.com (пресс-релиз) . Получено 12 октября 2023 г.
  22. ^ Finn RS, Ryoo BY, Hsu CH, Li D, Burgoyne A, Cotter C, Badhrinarayanan S, Wang Y, Yin A, Rao Edubilli T, Gane E (2023-06-01). "Результаты исследования MORPHEUS-liver: рандомизированная оценка фазы Ib/II тираголумаба (tira) в сочетании с атезолизумабом (atezo) и бевацизумабом (bev) у пациентов с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой (uHCC)". Журнал клинической онкологии . 41 (16_suppl): 4010. doi :10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4010. ISSN  0732-183X. S2CID  259083998.
  23. ^ Rudin CM, Liu SV, Lu S, Soo RA, Hong MH, Lee JS, Bryl M, Dumoulin DW, Rittmeyer A, Chiu CH, Ozyilkan O, Navarro A, Novello S, Ozawa Y, Meng R (2022-06-10). "SKYSCRAPER-02: Первичные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III атезолизумаба (atezo) + карбоплатина + этопозида (CE) с тираголумабом (tira) или без него у пациентов (pts) с нелеченным мелкоклеточным раком легких обширной стадии (ES-SCLC)". Журнал клинической онкологии . 40 (17_suppl): LBA8507. doi :10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA8507. ISSN  0732-183X.
  24. ^ Салани Р. (2023-11-05). "Результаты эффективности и безопасности SKYSCRAPER-04: открытое рандомизированное исследование фазы 2 тираголумаба и атезолизумаба при PD-L1-положительном рецидивирующем раке шейки матки". medically.roche.com . Получено 20-01-2024 .
  25. ^ Hsu CH (18.01.2024). "SKYSCRAPER-08: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III тираголумаба + атезолизумаба первой линии и химиотерапии у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода". medically.roche.com . Получено 20.01.2024 .
  26. ^ Sun JM (18.01.2024). "MORPHEUS-EC: открытое рандомизированное исследование фазы Ib/II тираголумаба плюс атезолизумаба плюс химиотерапии у пациентов с ранее нелеченным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода". medically.roche.com . Получено 20.01.2024 .
  27. ^ «Roche останавливает ключевое исследование TIGIT после того, как Кейтруда наносит нокаутирующий удар с первой попытки». Fierce Biotech. 4 июля 2024 г.
  28. ^ "[Специальное объявление в соответствии со статьей 53 LR] Roche предоставляет обновленную информацию о фазе II/III исследования SKYSCRAPER-06 при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого". Roche. 4 июля 2024 г.

Дальнейшее чтение