stringtranslate.com

Уромодулин

Уромодулин ( UMOD ), также известный как белок Тамма-Хорсфалла ( THP ), представляет собой гликопротеин, содержащий домен, подобный zona pellucida, который у людей кодируется геном UMOD . [5] [6] Уромодулин является наиболее распространенным белком, выделяемым с обычной мочой . [7]

Ген

Ген UMOD человека расположен на хромосоме 16. Хотя для этого гена может существовать несколько вариантов транскриптов, на сегодняшний день описаны полноразмерные варианты только двух. Эти два представляют собой основные варианты этого гена и кодируют одну и ту же изоформу. [6]

Белок

THP — это GPI-заякоренный гликопротеин . Он не выводится из плазмы крови , а вырабатывается толстой восходящей частью петли Генле почек млекопитающих . Хотя мономерная молекула имеет молекулярную массу приблизительно 85 кДа , она физиологически присутствует в моче в больших агрегатах массой до нескольких миллионов Да . [7] Когда этот белок концентрируется при низком pH, он образует гель. Уромодулин представляет собой наиболее распространенный белок в нормальной моче человека (результаты основаны на определениях MSMS). [8] Это матрица мочевых цилиндров, полученных из секреции почечных канальцевых клеток.

Структура

Уромодулин состоит из домена EGF (EGF I); двух связывающих кальций доменов EGF (EGF II, III); богатого цистеином модуля-приманки, состоящего из β-шпильки и домена D10C (ранее называвшегося D8C); четвертого домена EGF; и C-концевого двухкомпонентного модуля, похожего на Zona pellucida (ZP), состоящего из доменов ZP-N и ZP-C, разделенных междоменным линкером. [9] [10] Домен ZP полимеризуется в нити, [11] с выступающими плечами, которые соответствуют доменам EGF I-III и модулю-приманке. [10] [12] [13] [14]

Функция

Выделение уромодулина в мочу следует за протеолитическим расщеплением эктодомена его гликофосфатидилинозитол - закрепленного аналога, который расположен на поверхности люминальных клеток петли Генле . Уромодулин может действовать как конститутивный ингибитор кристаллизации кальция в почечных жидкостях. Выделение уромодулина в мочу может обеспечить защиту от инфекций мочевыводящих путей, вызванных уропатогенными бактериями. [6]

Функция THP не до конца понятна. Исследования с использованием мышей с дефицитом THP показали, что THP может играть роль в регуляторной физиологии и фактически участвует в функции транспортера. [15] Роль в бактериальном связывании и секвестрации предполагается исследованиями, показывающими, что Escherichia coli , которые экспрессируют MS (маннозочувствительные) пили или фимбрии (также фимбрии , от латинского слова «бахрома»), могут быть захвачены белком Тамма-Хорсфалла через его боковые цепи, содержащие маннозу. [7] THP также может играть важную роль в защите от повреждения почек путем подавления воспаления. [16]

Клиническое значение

Уропонтин, нефрокальцин и уромодулин (этот белок) — три известных мочевых гликопротеина, которые влияют на образование кальцийсодержащих почечных камней или конкрементов. Белок Тамма-Хорсфалла является частью матрицы в почечных камнях, но его роль в образовании почечных камней остается спорной. Однако было обнаружено, что снижение уровня Тамма-Хорсфалла в моче является хорошим индикатором почечных камней. [7]

Дефекты этого гена связаны с аутосомно-доминантными заболеваниями почек медуллярной кистозной болезнью почек-2 (MCKD2) и аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек (ADTKD) (ранее семейной ювенильной гиперурикемической нефропатией (FJHN)). Эти заболевания характеризуются ювенильным началом гиперурикемии , подагрой и прогрессирующей почечной недостаточностью. [6]

Антитела к белку Тамма-Хорсфалла были обнаружены при различных формах нефрита (например, балканская нефропатия ), однако остается неясным, есть ли какая-либо патофизиологическая значимость этих результатов. [17]

Еще одним заболеванием, связанным с мутациями в этом гене, является уромодулин-ассоциированная болезнь почек (УКБП), редкая аутосомно-доминантная прогрессирующая почечная недостаточность.

При множественной миеломе в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек часто обнаруживаются белковые отложения, в основном состоящие из легкой цепи иммуноглобулина, известной как белок Бенс-Джонса , но часто также содержащие белок Тамма-Хорсфалла. [18] [19] Это известно как нефропатия с миеломными отложениями .

История

Гликопротеин был впервые выделен в 1950 году Игорем Таммом и Фрэнком Хорсфоллом из мочи здоровых людей. [20] Позднее он был обнаружен в моче всех исследованных млекопитающих.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169344 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030963 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Жанпьер С., Уитмор С.А., Оструй Э., Коэн-Сэлмон М., Каллен Д.Ф., Джуньен С. (март 1993 г.). «Хромосомное присвоение гена уромодулина (UMOD) 16p13.11». Цитогенетика и клеточная генетика . 62 (4): 185–7. дои : 10.1159/000133470. ПМИД  8382593.
  6. ^ abcd "Ген Энтреза: уромодулин UMOD (уромукоид, гликопротеин Тамма–Хорсфалла)".
  7. ^ abcd Lau WH, Leong WS, Ismail Z, Gam LH (август 2008 г.). «Квалификация и применение ИФА для определения белка Тамма Хорсфалла (THP) в моче человека и его использование для скрининга почечнокаменной болезни». International Journal of Biological Sciences . 4 (4): 215–22. doi :10.7150/ijbs.4.215. PMC 2500153 . PMID  18695745. 
  8. ^ Nagaraj N, Mann M (февраль 2011 г.). «Количественный анализ внутри- и межиндивидуальной изменчивости нормального мочевого протеома». Journal of Proteome Research . 10 (2): 637–45. doi :10.1021/pr100835s. PMID  21126025.
  9. ^ Bokhove M, Nishimura K, Brunati M, Han L, de Sanctis D, Rampoldi L, Jovine L (2016). «Структурированный междоменный линкер направляет самополимеризацию человеческого уромодулина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 113 (6): 1552–1557. Bibcode :2016PNAS..113.1552B. doi : 10.1073/pnas.1519803113 . PMC 4760807 . PMID  26811476.  PDB : 4WRN
  10. ^ ab Stsiapanava A, Xu C, Nishio S, Han L, Yamakawa N, Carroni M, Tunyasuvunakool K, Jumper J, de Sanctis D, Wu B, Jovine L (2022). «Структура модуля-приманки человеческого гликопротеина 2 и уромодулина и его взаимодействие с бактериальным адгезином FimH». Nat. Struct. Mol. Biol . 29 (3): 190–193. doi : 10.1038 /s41594-022-00729-3 . PMC 8930769. PMID  35273390.  ПДБ : 7PFP, 7Q3N
  11. ^ Jovine L, Qi H, Williams Z, Litscher E, de Sanctis D, Wassarman PM (2002). «Домен ZP является консервативным модулем для полимеризации внеклеточных белков». Nat. Cell Biol . 4 (6): 457–461. doi :10.1038/ncb802. PMID  12021773. S2CID  11575790.
  12. ^ Ссиапанава А, Сюй С, Брунати М, Самора-Кабальеро С, Шеффер С, Бохове М, Хан Л, Хеберт Х, Каррони М, Ясумасу С, Рампольди Л, Ву Б, Джовин Л (2020). «Крио-ЭМ структура нативного человеческого уромодулина, полимера модуля zona pellucida». ЭМБО Дж . 39 (24): e106807. дои : 10.15252/embj.2020106807 . ПМЦ 7737619 . ПМИД  33196145.  bioRxiv  10.1101/2020.05.28.119206 PDB : 6TQK, 6TQL
  13. ^ Weiss GL, Stanisich JJ, Sauer MM, Lin CW, Eras J, Zyla DS, Trück J, Devuyst O, Aebi M, Pilhofer M, Glockshuber R (2020). «Архитектура и функция филаментов уромодулина человека при инфекциях мочевыводящих путей». Science . 369 (6506). New York, NY: 1005–1010. doi : 10.1126/science.aaz9866 . hdl : 20.500.11850/438598 . PMID  32616672. S2CID  220328267.
  14. ^ Stanisich JJ, Zyla DS, Afanasyev P, Xu J, Kipp A, Olinger E, Devuyst O, Pilhofer M, Boehringer D, Glockshuber R (2020). «Крио-ЭМ-структура ядра филаментов уромодулина человека раскрывает уникальный механизм сборки». eLife . 9 : e60265. doi : 10.7554/eLife.60265 . PMC 7486124 . PMID  32815518.  ПДБ : 6ZS5, 6ZYA
  15. ^ Бахманн С., Мутиг К., Бейтс Дж., Велкер П., Гейст Б., Гросс В. и др. (март 2005 г.). «Почечные эффекты дефицита белка Тамма-Хорсфалла (уромодулина) у мышей». Американский журнал физиологии. Физиология почек . 288 (3): F559-67. doi :10.1152/ajprenal.00143.2004. PMID  15522986. S2CID  33703271.
  16. ^ El-Achkar TM, Wu XR, Rauchman M, McCracken R, Kiefer S, Dagher PC (август 2008 г.). «Белок Тамма-Хорсфалла защищает почки от ишемического повреждения, уменьшая воспаление и изменяя экспрессию TLR4». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 295 (2): F534-44. doi :10.1152/ajprenal.00083.2008. PMC 5504389. PMID 18495803  . 
  17. ^ Визяк А., Трнацевич С., Ферлуга Д., Халилбашич А. (ноябрь 1991 г.). «Функция почек, экскреция белка и патология балканской эндемической нефропатии. IV. Иммуногистология». Kidney International . 34 : S68-74. PMID  1762338.
  18. ^ Аббас АК, Гербер Р., Митчелл РС, Кумар В., Фаусто Н. (2006). Карманный компаньон к Роббинсу и Котрану Патологическая основа болезни (7-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders, Elsevier. стр. 353. ISBN 0-7216-0265-7.
  19. ^ Aster JC (2007). «Гемопоэтическая и лимфоидная системы». В Kumar V, Abbas AK, Fauso N, Mitchell R (ред.). Robbins Basic Patholog (8-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders/Elsevier. стр. 455. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  20. ^ Тамм I, Хорсфолл FL (январь 1952 г.). «Мукопротеин, полученный из человеческой мочи, который реагирует с вирусами гриппа, эпидемического паротита и болезни Ньюкасла». Журнал экспериментальной медицины . 95 (1): 71–97. doi :10.1084/jem.95.1.71. PMC 2212053. PMID 14907962  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки