stringtranslate.com

ТБХ15

Фактор транскрипции T-box TBX15 — это белок , который кодируется у людей геном Tbx15 , картированным на хромосоме 3 у мышей [5] и хромосоме 1 у людей. Tbx15 — это фактор транскрипции , который играет ключевую роль в эмбриональном развитии. Как и другие члены подсемейства T-box , Tbx15 экспрессируется в хорде и первичной полоске , где он помогает формированию и дифференциации мезодермы. Он постоянно снижается после сегментации параксиальной мезодермы . [6]

Экспрессия T-box в целом является требованием для того, чтобы эмбрион оставался жизнеспособным. Гетерозиготные мутации T-null у мышей приводят к коротким хвостам и некоторым дефектам крестцовых позвонков. [7] Гомозиготные нулевые эмбрионы демонстрируют экстремальные деформации с мезодермальным развитием: ось тела укорочена, хорда не формируется, а задние сомиты никогда не развиваются. [7] Эмбриональная смерть наступает примерно через 10 дней из-за неспособности сформировать аллантоис . [7]

Tbx15 играет относительно небольшую роль в этом семействе. Tbx15 играет роль в развитии скелета. Он в основном связан с развитием конечностей, позвоночника и головы. В частности, показано, что Tbx15 влияет на развитие лопатки. [8] Экспрессия Tbx15 также наблюдается в зачатках конечностей, в краниофациальной области и в коже. [9] Отсутствие экспрессии приводит к синдрому Кузена , расстройству, характеризующемуся дефектами краниофациального развития и пороками развития плечевого пояса.

Эффекты Tbx15 также демонстрируются в регуляции дифференцировки адипоцитов, позиционной регуляции дорсолатеральной мезенхимы и росте митохондрий. Tbx15 вместе с SMARCD3 запускает развитие гликолитических быстро сокращающихся мышц путем активации сигнального пути Akt/PKB . [10]

Влияние на эмбриональное развитие

Наиболее заметным эффектом Tbx15 является его роль в развитии скелета. У мышей с нулевым мутантом Tbx15 наблюдаются заметные проблемы с развитием скелета, поскольку прегипертрофические хондроциты и мезенхимальные клетки-предшественники не могут пролиферировать, как ожидалось. Хрящевые матрицы уменьшаются, с задержками окостенения на поздних стадиях развития плода. Это приводит к уменьшению размера кости, а также к изменению формы кости. В передней конечности центральная область лопаточной кости никогда не формируется, что приводит к образованию отверстия через саму лопатку. [8]

Tbx15, по-видимому, играет синергетическую роль с Gli3 и Alx4 в формировании скелетных особенностей плечевого пояса, с более выраженными пороками развития, наблюдаемыми в случаях, когда возникают множественные мутации. [11] Скорее всего, это отражает роль Tbx15 в позиционном руководстве прогениторных клеток. Tbx18 тесно связан с Tbx15, и он, как правило, ко-экспрессируется с Tbx15 в ядре почки конечности. Однако мыши с нулевым Tbx18 не проявляют дефектов конечностей, если Pax3 также не деактивирован. [12]

Мутации Tbx15 могут проявляться у мышей в виде нерегулярного цвета кожи или меха. Это связано с регуляторной ролью в правильной экспрессии Агути. При деактивации экспрессия Агути смещается дорсально. [13] Это отражает роль Tbx15 в определении дорсовентральной границы конечности во время раннего развития плода, а не какое-либо прямое влияние на эктодерму . Он помогает регулировать дифференциацию дорсолатеральной мезенхимы, которая, в свою очередь, используется для последующего определения положения и идентичности дорсальной дермы.

Метилирование Tbx15 в утробе матери играет роль в общем росте плода, а гипометилирование оказывает выраженное влияние на функционирование плаценты. За этим следует ограничение внутриутробного роста сосудов , и оно может коррелировать с повышенными показателями преэклампсии . [14] Tbx15 также снижает массу митохондрий и скорость базальной митохондриальной экспрессии, причем оба показателя значительно снижаются, если ген сверхэкспрессируется. [15]

Tbx15 играет роль в дифференциации адипоцитов , с 260-кратной более высокой экспрессией в подкожных преадипоцитах, чем в эпидидимальных (висцеральных) преадипоцитах. Повышенная экспрессия Tbz15 может привести к нарушению дифференциации и аномально низким уровням триглицеридов. [15] Важно, что Tbx15 селективно экспрессируется в бурой и «коричневой» жировой ткани. Нокдаун-организмы не показывают никаких изменений в белых адипоцитах, но демонстрируют сниженную экспрессию маркерных генов, непосредственно участвующих в экспрессии бурых адипоцитов. [16]

Tbx15 заслуживает внимания как потенциальный маркер рака, при этом его повышенная экспрессия коррелирует с уменьшением апоптоза в раковых клетках. [17]

Клиническое значение

Биаллельные инактивирующие варианты гена TBX15 могут вызывать рецессивно наследуемое состояние, называемое синдромом Кузена . Мутация приводит к раннему усечению белка, что приводит к появлению цепочки миссенс- аминокислот. Полученный белок все еще имеет неповрежденный T-бокс и все еще способен связываться с целевой последовательностью ДНК in vitro, но он быстро деградирует. [18] Это состояние связано с низким ростом, деформациями головы и лица, а также недоразвитием лопатки и таза. [18]

Синдром Кузена имеет эквивалентное расстройство у мышей, известное как висячее ухо; та же мутация гена Tbx15 наблюдается у обоих видов. [18] Висячее ухо также приводит к краниофациальным порокам развития, в основном к аномальному расположению и развитию уха. Висячее ухо также связано с аномальными характеристиками цвета кожи у мышей из-за роли Tbx15 в установлении дорсовентрального паттерна цвета кожи и шерсти. [13]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000092607 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027868 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Agulnik SI, Papaioannou VE, Silver LM (июль 1998 г.). «Клонирование, картирование и анализ экспрессии TBX15, нового члена семейства генов T-Box». Genomics . 51 (1): 68–75. doi : 10.1006/geno.1998.5278 . PMID  9693034.
  6. ^ Herrmann BG (ноябрь 1991 г.). «Экспрессионная модель гена Brachyury в цельных эмбрионах мутантов TWis/TWis». Development . 113 (3): 913–917. doi :10.1242/dev.113.3.913. PMID  1821859.
  7. ^ abc Herrmann BG, Labeit S, Poustka A, King TR, Lehrach H (февраль 1990). «Клонирование гена T, необходимого для формирования мезодермы у мыши». Nature . 343 (6259): 617–622. Bibcode :1990Natur.343..617H. doi :10.1038/343617a0. PMID  2154694. S2CID  4365020.
  8. ^ ab Singh MK, Petry M, Haenig B, Lescher B, Leitges M, Kispert A (февраль 2005 г.). «Транскрипционный фактор T-box Tbx15 необходим для развития скелета». Механизмы развития . 122 (2): 131–144. doi :10.1016/j.mod.2004.10.011. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-EA17-1 . PMID  15652702. S2CID  15706546.
  9. ^ Campbell GP, Farkas DR, Chapman DL (май 2022 г.). «Эктопическая экспрессия T в параксиальной мезодерме нарушает созревание сомитов у мыши». Developmental Biology . 485 : 37–49. doi : 10.1016/j.ydbio.2022.02.010 . PMID  35276131. ​​S2CID  247357257.
  10. ^ Omairi S, Matsakas A, Degens H, Kretz O, Hansson KA, Solbrå AV и др. (август 2016 г.). Cossu, Giulio (ред.). «Повышенная физическая активность и регенеративная способность в мышиной модели, которая нарушает ограничения размера окислительных мышечных волокон». eLife . 5 : e16940. doi : 10.7554/eLife.16940 . PMC 4975572 . PMID  27494364. 
  11. ^ Kuijper S, Beverdam A, Kroon C, Brouwer A, Candille S, Barsh G, Meijlink F (апрель 2005 г.). «Генетика формирования плечевого пояса: роль Tbx15 и генов, подобных aristaless». Development . 132 (7): 1601–1610. doi :10.1242/dev.01735. PMID  15728667. S2CID  14618396.
  12. ^ Farin HF, Lüdtke TH, Schmidt MK, Placzko S, Schuster-Gossler K, Petry M и др. (2013). "Tbx2 прекращает передачу сигналов shh/fgf в развивающейся почке конечности мыши путем прямого подавления gremlin1". PLOS Genetics . 9 (4): e1003467. doi : 10.1371/journal.pgen.1003467 . PMC 3636256 . PMID  23633963. 
  13. ^ ab Candille SI, Van Raamsdonk CD, Chen C, Kuijper S, Chen-Tsai Y, Russ A и др. (январь 2004 г.). «Дорсовентральный рисунок мышиной шерсти от Tbx15». ПЛОС Биология . 2 (1): Е3. doi : 10.1371/journal.pbio.0020003 . ПМК 314463 . ПМИД  14737183. 
  14. ^ Chelbi ST, Doridot L, Mondon F, Dussour C, Rebourcet R, Busato F и др. (февраль 2011 г.). «Сочетание гипометилирования промотора и сверхэкспрессии PDX1 приводит к снижению TBX15 в сосудистых плацентах с IUGR». Epigenetics . 6 (2): 247–255. doi : 10.4161/epi.6.2.13791 . PMID  20962579. S2CID  25243993.
  15. ^ ab Gesta S, Bezy O, Mori MA, Macotela Y, Lee KY, Kahn CR (февраль 2011 г.). «Мезодермальный ген развития Tbx15 нарушает дифференцировку адипоцитов и митохондриальное дыхание». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (7): 2771–2776. Bibcode : 2011PNAS..108.2771G. doi : 10.1073/pnas.1019704108 . PMC 3041070. PMID  21282637 . 
  16. ^ Gburcik V, Cawthorn WP, Nedergaard J, Timmons JA, Cannon B (октябрь 2012 г.). «Важная роль Tbx15 в дифференциации бурых и «бритых», но не белых адипоцитов» (PDF) . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 303 (8): E1053–E1060. doi :10.1152/ajpendo.00104.2012. PMID  22912368.
  17. ^ Arribas J, Giménez E, Marcos R, Velázquez A (октябрь 2015 г.). «Новый антиапоптотический эффект TBX15: сверхэкспрессия TBX15 снижает апоптоз в раковых клетках». Apoptosis . 20 (10): 1338–1346. doi :10.1007/s10495-015-1155-8. PMID  26216026. S2CID  14538236.
  18. ^ abc Lausch E, Hermanns P, Farin HF, Alanay Y, Unger S, Nikkel S и др. (ноябрь 2008 г.). «Мутации TBX15 вызывают краниофациальный дисморфизм, гипоплазию лопатки и таза и низкий рост при синдроме Кузена». American Journal of Human Genetics . 83 (5): 649–655. doi :10.1016/j.ajhg.2008.10.011. PMC 2668032 . PMID  19068278.