Окситетрациклин — антибиотик широкого спектра действия из группы тетрациклинов , второй открытый представитель этой группы.
Окситетрациклин действует, вмешиваясь в способность бактерий производить необходимые белки. Без этих белков бактерии не могут расти, размножаться и увеличиваться в количестве. Таким образом, окситетрациклин останавливает распространение инфекции, а оставшиеся бактерии убиваются иммунной системой или в конечном итоге погибают.
Окситетрациклин активен против широкого спектра бактерий. Однако некоторые штаммы бактерий выработали устойчивость к этому антибиотику, что снизило его эффективность при лечении некоторых типов инфекций.
Окситетрациклин используется для лечения инфекций, вызванных хламидиями , таких как орнитоз , трахома и уретрит , а также инфекций, вызванных микоплазменными организмами, таких как пневмония .
Окситетрациклин используется для лечения акне , из-за его активности против бактерий на коже, которые влияют на развитие акне ( Cutibacterium acnes ). Он используется для лечения обострений хронического бронхита , из-за его активности против Haemophilus influenzae . Окситетрациклин может использоваться для лечения других более редких инфекций, таких как вызванные группой микроорганизмов, называемых риккетсиями (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор ). Чтобы убедиться, что бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы к ней, обычно берется образец ткани; например, мазок из инфицированной области или образец мочи или крови. [ необходима цитата ]
Окситетрациклин был запатентован в 1949 году и поступил в коммерческое использование в 1950 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения как альтернатива тетрациклину . [2]
Окситетрациклин, как и другие тетрациклины , используется для лечения многих инфекций, как распространенных, так и редких. Его лучший профиль абсорбции делает его предпочтительным по сравнению с тетрациклином при умеренно тяжелой форме акне в дозировке 250–500 мг четыре раза в день обычно в течение шести-восьми недель за раз, но следует искать альтернативы, если в течение трех месяцев улучшения не наступает. [3]
Иногда его используют для лечения спирохетозных инфекций, клостридиальной раневой инфекции и сибирской язвы у пациентов, чувствительных к пенициллину . Окситетрациклин используется для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кожи, ушей, глаз и гонореи , хотя его использование для этих целей в последние годы сократилось из-за значительного увеличения устойчивости бактерий к этому классу препаратов. Препарат особенно полезен, когда пенициллины и/или макролиды не могут быть использованы из-за аллергии. Его можно использовать для лечения болезни легионеров в качестве замены макролида или хинолона .
Окситетрациклин особенно ценен при лечении неспецифического уретрита, болезни Лайма , бруцеллеза , холеры , тифа , туляремии и инфекций, вызванных Chlamydia, Mycoplasma и Rickettsia . Доксициклин в настоящее время предпочтительнее окситетрациклина для многих из этих показаний, поскольку он имеет улучшенные фармакологические свойства. [ необходимо разъяснение ]
Стандартная доза составляет 250–500 мг каждые шесть часов перорально. При особо тяжелых инфекциях эта доза может быть соответственно увеличена. Иногда окситетрациклин вводят внутримышечно или местно в виде кремов, глазных мазей или глазных капель.
Побочные эффекты в основном желудочно-кишечные и светочувствительные аллергические реакции, характерные для группы антибиотиков тетрациклина . Он может повреждать богатые кальцием органы, такие как зубы и кости, хотя это случается очень редко. Иногда он вызывает эрозию носовых полостей; из-за этого тетрациклины не следует использовать для лечения беременных или кормящих женщин и детей младше двенадцати лет, за исключением определенных состояний, когда это было одобрено специалистом, поскольку очевидных заменителей нет. [ необходима цитата ] Кандидоз (молочница) не является редкостью после лечения антибиотиками широкого спектра действия.
Впервые он был обнаружен недалеко от лабораторий Pfizer в образце почвы, содержащем актиномицет Streptomyces rimosus, Финли и др. В 1950 году группа в Pfizer во главе с Фрэнсисом А. Хохштейном, работая в свободном сотрудничестве с гарвардским химиком-органиком Робертом Б. Вудвордом , разработала химическую структуру окситетрациклина, что позволило Pfizer наладить массовое производство препарата под торговым названием Terramycin. [4] [5] Это открытие стало крупным достижением в исследовании тетрациклина и проложило путь к открытию производного окситетрациклина, доксициклина , который является одним из наиболее популярных антибиотиков сегодня. [5]
Окситетрациклин относится к структурно разнообразному классу ароматических поликетидных антибиотиков, также известных как бактериальные ароматические поликетиды, продуцируемые Streptomyces через поликетидсинтазы II типа (PKS). [6] Другие соединения, продуцируемые через PKS II типа, являются важными биоактивными соединениями, начиная от противораковых агентов, таких как доксорубицин, до антибиотиков, таких как тетрациклин . Биосинтез окситетрациклина можно разбить на три основные части: [5] первая — это образование амидированного поликетидного остова с минимальными поликетидсинтазами (PKS), вторая — циклизация поликетидного остова и, наконец, образование ангидротетрациклина — общего промежуточного продукта с тетрациклином — для получения окситетрациклина.
Биосинтез окситетрациклина начинается с использования ферментов PKS кетосинтазы (KS), фактора длины цепи (CLF), белка-переносчика ацила (ACP) и ацилтрансферазы (кодируемой как OxyA , OxyB , OxyC и OxyP в кластере генов окситетрациклина ) [7] для катализа удлинения исходной единицы малонамил-КоА восемью удлиняющими единицами малонил-КоА . Процесс удлинения полипептидного скелета происходит через серию реакций декарбоксилирования типа Кляйзена до тех пор, пока не образуется линейный тетрациклический скелет. [8] Таким образом, минимальные PKS образуют завершенный амидированный поликетидный остов без каких-либо дополнительных постсинтазных ферментов адаптации (рисунок 1).
После образования линейного тетрациклического скелета должны произойти четыре последовательные реакции циклизации региоселективным образом для получения ароматического природного продукта, известного как прететрамид, общего предшественника как окситетрациклина, так и других антибиотиков тетрациклинового ряда. [9] В кластере генов окситетрациклина эти ферменты кодируются как OxyK ( ароматаза ), OxyN ( циклаза ) и OxyI (циклаза). [10] Образование прететрамида позволяет получить один из важнейших промежуточных продуктов на пути к биосинтезу окситетрациклина; это образование ангидротетрациклина. [11] [ необходима полная цитата ] Ангидротетрациклин содержит первое функционализированное кольцо А в этом биосинтетическом пути.
После образования ангидротетрациклина монооксигеназа ATC ( OxyS ) окисляет положение C-6 энантиоселективным образом в присутствии кофактора NADPH и кислорода воздуха , образуя 5a,11a-дегидротетрациклин. [12] Затем происходит гидроксилирование в положении C-5 5a,11a-дегидротетрациклина с помощью оксигеназы, кодируемой как OxyE в кластере генов окситетрациклина. Это дает промежуточный продукт 5a,11a-дегидроокситетрациклин. Однако точный механизм этого шага остается неясным. Последний шаг этого биосинтеза происходит путем восстановления двойной связи в α , β-ненасыщенном кетоне 5a,11a-дегидроокситетрациклина. На этом последнем шаге кофактор NADPH используется TchA ( редуктазой ) в качестве восстанавливающего агента . При восстановлении форма енола является предпочтительной из-за конъюгации , таким образом производя ароматический поликетид окситетрациклин. На рисунке 2 показан биосинтез, описанный выше, а также механизм толкания стрелки НАДФН, используемого в качестве конечного кофактора в биосинтезе окситетрациклина.
Окситетрациклин используется для борьбы со вспышкой американского и европейского гнильца у медоносных пчел .
Окситетрациклин можно использовать для коррекции нарушений дыхания у скота . Его вводят в виде порошка или внутримышечной инъекции. Американские производители скота добавляют окситетрациклин в корм для скота, чтобы предотвратить заболевания и инфекции у крупного рогатого скота и птицы. Антибиотик частично всасывается в желудочно-кишечном тракте животного, а остальная часть откладывается в навозе. Исследователи из Службы сельскохозяйственных исследований изучали распад окситетрациклина в навозе в зависимости от различных условий окружающей среды. Они обнаружили, что распад замедляется с увеличением насыщения навоза, и пришли к выводу, что это является результатом снижения уровня кислорода. [13] Это исследование помогает производителям понять влияние окситетрациклина в корме для животных на окружающую среду, бактерии и устойчивость к противомикробным препаратам.
Окситетрациклин используется для маркировки рыбы, которую отпускают, а затем снова ловят. Окситетрациклин препятствует отложению костей, оставляя видимые следы на растущих костях.
Окситетрациклин был разработан как противоинфекционное средство широкого спектра действия для рыб под названием Террамицин 200 (TM200). [14] Он используется для борьбы с некоторыми заболеваниями, которые отрицательно влияют на лососевых , сомов и омаров .